腓骨肌萎缩症的治疗研究进展

腓骨肌萎缩症的治疗研究进展【摘要】腓骨肌萎缩症（CMT）是一类临床和遗传异质性很强的疾病，主要累及周围神经系统，患者往往面临渐进性、终身性的严重残疾。不同亚型CMT分子机制的逐步揭示，为多元化、个体化的治疗手段奠定了基础。目前，基因沉默疗法、基因替代疗法以及小分子药物治疗等多种创新疗法，在临床前研究中展现出良好前景，部分已进入临床试验阶段。这些疗法中，多数针对特定CMT亚型的独特致病机制，少数则靶向多种CMT亚型的共有通路，为当下及未来靶向治疗的研发提供了重要方向。本综述聚焦于核心CMT亚型，深入剖析其治疗研究进展，同时对其他罕见亚型的治疗方向进行探讨，旨在为该病的研究与临床实践提供参考。【关键词】夏科马里图斯病；周围神经系统疾病；基因治疗；药物治疗腓骨肌萎缩症（又称夏科马里图斯病，CharcotMarieToothdisease，CMT）是一种影响肢体运动和感觉的遗传性周围神经病，其主要特征是长度依赖性的髓鞘损害和（或）轴突变性导致的进行性远端肌无力和感觉缺失等症状，患病率约为1/2500［1］。临床上根据电生理特点将其主要分为脱髓鞘型（正中神经运动传导速度<38m/s）、轴突型（正中神经运动传导速度≥38m/s）和中间型（正中神经运动传导速度25~45m/s）［2］。然而，CMT目前主要通过对症和支持治疗改善患者的生活质量，尚无特异性的临床治愈手段。随着对CMT发病机制的深入探索，一些基因治疗和小分子药物正在迅速发展，并且积极向临床转化。为了更全面地总结CMT的治疗方法，我们将列举不同亚型CMT的潜在治疗方法，旨在为患者的治疗提供更多可能性（表1）。文献检索方法：使用英文关键词（"CharcotMarieToothDisease"［Mesh］OR"CharcotMarieToothdisease"［title/abstract］OR"HereditaryMotorandSensoryNeuropathy"［title/abstract］）AND（（"Therapeutics"［Mesh］OR"Therapeutics"［title/abstract］）OR（"Treatment"［Mesh］OR"Treatment"［title/abstract］）OR（"DrugTherapy"［Mesh］OR"DrugTherapy"［title/abstract］）OR（"GeneTherapy"［Mesh］OR"GeneTherapy”［title/abstract］））检索PubMed、WebofSciences数据库和中国知网数据库，文献发表时间为2015—2025年。一、脱髓鞘型CMT的治疗方法（一）CMT1ACMT1A是最常见的CMT亚型，约占常染色体显性遗传CMT的50%~70%，由PMP22基因大片段重复突变所致，拷贝数增至3个并过度表达蛋白［3］，通过基因剂量效应破坏髓鞘结构，引发脱髓鞘及继发性轴突变性，相关机制在多种动物模型中得到验证［4］。目前针对CMT1A的治疗研究主要聚焦于降低PMP22蛋白表达水平，具体如下。1.基因治疗：核糖核酸干扰（ribonucleicacidinterference，RNAi）是CMT1A基因治疗的主要方法之一。一项非病毒疗法通过靶向PMP22mRNA的小干扰RNA（smallinterferenceribonucleicacid，siRNA）与角鲨烯纳米颗粒结合，可以使小鼠Pmp22蛋白表达水平正常化，恢复其运动能力和电生理指标并观察到髓鞘和轴突再生［5］。该疗法在非人灵长类动物实验中同样有效，但其疗效短暂需重复给药，且样本量较少，仍需更大队列研究［6］。另一项非病毒疗法通过包装在脂肪酸配体缀合寡核苷酸中的PMP22靶向siRNA治疗CMT1A，通过皮下注射该siRNA可显著降低小鼠模型的Pmp22蛋白水平，同时恢复神经传导速度和肌肉功能［7］，该药已进入新药临床试验申请阶段，有望成为首个推进至临床试验阶段的CMT1A基因治疗药物。CMT1A的病毒基因疗法基于载体化长效RNAi核苷酸，通过腺相关病毒（adenoassociatedvirus，AAV）载体持续递送短发夹核糖核酸（shorthairpinribonucleicacid，shRNA），抑制PMP22基因表达，使髓鞘蛋白表达增加，且长期治疗可改善髓鞘形成［8］。该疗法通过向CMT1A大鼠幼崽神经内注射（intraneuralinjections）表达靶向小鼠Pmp22的shRNA的AAV2/9载体来实现治疗，单次注射效果可长达12个月，为CMT1A的基因治疗提供了长效干预的试验依据，具有临床转化潜能［9］。神经内注射即向单一神经行深达神经外膜的注射，是该治疗目前较有效的转导方式，但是载体在神经内扩散范围有限，无法均匀覆盖目标区域，从而导致基因表达不均，且操作难度较高，易引发神经细胞损伤。另一项病毒基因疗法是设计了一种包装到AAV9载体中的人工微小核糖核酸miR871，通过腰椎鞘内注射将其递送到CMT1A小鼠中。结果显示，AAV9miR871能够有效转导小鼠外周神经中的施万细胞，靶向小鼠Pmp22信使核糖核酸（messengerribonucleicacid，mRNA），显著降低小鼠Pmp22的mRNA和蛋白水平［10］。该药正在进行CMT1A小鼠和非人灵长类动物的剂量递增研究，旨在评估其不同剂量的疗效和安全性。虽然AAV载体以低致病性、长效表达等优势在基因治疗中被广泛使用，但是仍面临一些挑战：首先是免疫原性，AAV衣壳蛋白和基因组可能激活先天性和适应性免疫系统，降低载体的传导效率，甚至可能导致肝毒性、背根神经毒性等严重不良后果［11］；其次，AAV载体的包装容量有限（约4.7kb），对于较长的基因需要使用基因拆分等技术，工程繁琐且可能降低疗效［12］；最后，AAV对周围神经靶向性不足，临床上通常需要高剂量AAV，但会加重脱靶风险和免疫反应，形成疗效和安全矛盾的困境［13］。反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）治疗通过对CMT1A小鼠和大鼠模型每周进行皮下注射，无论疾病发作前后，均能够有效降低Pmp22mRNA水平，改善动物行为、电生理和病理改变，并改变施万细胞的转录谱以促进髓鞘化，表明ASO有潜力成为一种有效的CMT1A治疗方法，目前正处于临床前研究阶段［14］。成簇规律间隔短回文重复序列及相关蛋白9［clusteredregulatoryinterspacedshortpalindromicrepeats（CRISPR）/CRISPRassociatedprotein9，CRISPR/Cas9］技术可以通过靶向PMP22基因的调控元件以减少其转录水平［15］。研究显示，利用CRISPR/Cas9技术敲除大鼠施万细胞中Pmp22基因的上游区域，导致Pmp22的mRNA水平降低。同样，通过神经内递送用于靶向PMP22TATA框的CRISPR/Cas9，无论是否有症状出现，均可以有效减少Pmp22mRNA水平，改善模型小鼠的病理改变和电生理指标［16］。但是该技术仍存在一些挑战，如该技术的脱靶效应，可切割编辑非目标基因位点，导致结果准确性降低，引发安全问题；基因组稳定性风险，如双链断裂时可能导致大量基因丢失，增加癌变等风险［17］；原型间隔序列毗邻基序（protospaceradjacentmotif）限制和DNA修复通路竞争等因素导致编辑效率偏低具有波动性［18］；缺乏高效安全的递送系统，难以同时兼顾可高效制备、抗降解保护、充分的细胞摄取、将载物释放至正确的细胞内以及介导预期效应［19］，导致体外向体内临床转化困难。2.药物治疗：PXT3003是一种巴氯芬、纳曲酮和D山梨醇的有效药物组合，其中巴氯芬通过γ氨丁基酸B型受体调节PMP22转录，纳曲酮促进内源性阿片类物质释放以抑制腺苷酸环化酶，D山梨醇结合毒蕈碱受体以改善蛋白质折叠［20］。Pharnext公司公布了该药物Ⅲ期研究的结果：在主要疗效终点评分上，低剂量组未达到统计学显著性，而高剂量组表现出显著改善。但是由于高剂量制剂结晶问题导致样本量减少、统计效能下降，大多数探索性终点上未显示出统计学显著性，未来仍需完善双倍体积低剂量制剂替代高剂量给药进一步验证。此外该药物缺乏长期的安全性和有效性数据支持［21］。国内已完成该药物的Ⅲ期临床试验并得到了阳性结果。（二）CMT1BCMT1B是由髓鞘蛋白零（myelinproteinzero，MPZ）基因突变引起，MPZ突变蛋白在内质网中的滞留，可引发内质网应激和细胞凋亡，相关机制在多种动物模型中得到验证［22］。针对该型的治疗研究包括基因治疗和药物治疗，具体如下。1.基因治疗：基因敲降替代疗法（knockdownandreplace，KDAR），即通过RNAi敲降突变MPZ基因的表达，替代入有RNAi抗性的MPZ基因。体外试验结果已证实，该疗法能够减少内质网应激生物标志物，提升MPZ表达，然而体内试验仍有待完善［23］。另一项研究结果显示，以慢病毒作为载体，体外递送中脑星形胶质细胞源性神经营养因子至Mpz突变的神经鞘瘤细胞中，可减少内质网应激、改善细胞增殖和抑制细胞凋亡，但体内研究尚待验证［24］。2.药物治疗：目前开展了多种药物治疗研究：（1）集落刺激因子1受体（colonystimulatingfactor1receptor，CSF1R）是神经内膜成纤维细胞表达的巨噬细胞激活剂，介导CMT1B患者和小鼠巨噬细胞相关的神经损伤。采用PLX5622（CSF1R抑制剂）对CMT1B小鼠模型进行早期持续治疗，能显著缓解周围神经病变并维持运动功能，但晚期治疗效果不佳［25］。（2）可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂CYR119通过激活环磷酸鸟苷蛋白激酶G信号通路（cyclicguanosinemonophosphateproteinkinaseGsignalingpathway，cGMPPKG）信号通路来增强蛋白酶体功能，从而改善蛋白稳态和缓解神经病变。使用CYR119治疗可激活受累的周围神经中的蛋白酶体，减少多聚泛素化蛋白，增加髓鞘厚度，改善神经传导，提示其作为治疗药物的潜能［26］。（3）选择性磷酸酶抑制剂1（electivephosphataseinhibitor1，Sephin1）通过延长eIF2α磷酸化，降低高表达的髓鞘蛋白翻译，从而减轻内质网应激。实验表明Sephin1对CMT1A和CMT1B都具有一定的治疗作用，治疗后小鼠髓鞘厚度增加，内质网应激水平下降，显著改善了其抓力、转棒表现和神经传导速度［27］。（4）Ⅲ型神经调节蛋白1（neuregulin1typeⅢ，NRG1Ⅲ）是通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶1/2（mitogenactivatedproteinkinase/extracellularsignalregulatedkinase1/2，MAPK/Erk1/2）信号通路促进髓鞘化的一种药物，研究表明NRG1Ⅲ过表达对CMT1B小鼠神经生理和髓鞘形成具有改善作用［28］。（三）CMT1XCMT1X是一种较常见的X连锁显性遗传性的CMT，由GJB1基因突变所致，该基因编码了间隙连接蛋白32（connexin32，Cx32）。其功能异常会影响施万细胞和少突胶质细胞的功能，破坏细胞间的间隙连接通讯，导致髓鞘形成障碍和脱髓鞘改变［29］。目前，GJB1的突变种类已经超过400种，不同的突变类型可能会导致不同的功能障碍，移码突变、无义突变和非编码区突变往往导致Cx32蛋白功能完全丧失，错义突变和框内突变导致Cx32运输障碍，从而使其滞留在内质网和高尔基体［30］。目前治疗主要围绕基因治疗，且均处于临床前研究阶段。首先，有研究人员将携带人类GJB1基因的慢病毒载体注入成年的CMT1X小鼠模型中，成功实现了50%的施万细胞中Cx32的广泛、稳定和细胞特异性表达，同时小鼠的行为学和电生理指标均有改善［31］，但是其作用效果较为局限，且并不适用于各个突变体，需进一步研究以克服显性负性突变带来的限制［32］。其次，基于AAV9载体的基因治疗方法（AAV9Mpz.GJB1载体）通过MPZ启动子特异性表达GJB1基因到施万细胞中，可以实现载体在外周神经系统广泛分布，并在髓鞘化纤维的旁节点非致密髓鞘区域表达Cx32蛋白，表现出运动改善、坐骨神经传导速度提高、周围神经髓鞘化改善以及炎症减少［33］。此外，阻断分泌型蛋白多糖集落刺激因子1（secretedproteoglycancolonystimulatingfactor1，spCSF1）异构体可能是治疗CMT1X神经病变的有效策略，长期使用spCSF1受体抑制剂能够显著改善神经病变且无不良反应，强调了次级炎症在CMT1X小鼠模型中的重要性，并为调节先天免疫反应提供了潜在的治疗靶点［34］。（四）CMT4BCMT4B是一种罕见的常染色体隐性遗传CMT，主要与髓鞘结构异常和施万细胞功能障碍相关。CMT4B包括CMT4B1、CMT4B2和CMT4B33个亚型，分别与肌微管蛋白相关蛋白（myotubularinrelatedprotein，MTMRs）家族中的MTMR2、MTMR13和MTMR5基因突变有关，特征为伴有髓鞘外折叠的早发性脱髓鞘神经病［35］。一方面，烟酸缓释制剂可增强肿瘤坏死因子α转化酶（tumornecrosisfactoralphaconvertingenzyme，Tace）活性，下调驱动髓鞘形成的NRG1Ⅲ型信号传导。在Mtmr2基因敲除小鼠中使用该药治疗，可改善髓鞘形成减少髓鞘外折叠，成为CMT4B1的一种药物选择可能性［36］。另一方面，鼠肉瘤病毒癌基因同源物（ratsarcomavirusoncogenehomolog，Ras）相关的鸟苷三磷酸（guanosinetriphosphate，GTP）酶脑内Ras相关蛋白35（Rasrelatedinbrain35，Rab35）通过与肌微管蛋白形成复合物，下调脂质介导的雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistictargetofrapamycincomplex1，mTORC1）激活，控制髓鞘的生长。Rab35可招募含有MTMR13的脂质磷酸酶复合物，降低mTORC1的活性。雷帕霉素通过抑制机制性mTORC1信号能够改善因Rab35缺失引起的髓鞘过度增生现象，为治疗CMT4B2型神经病变提供了可能的新途径［37］。（五）CMT4CCMT4C是常染色体隐性脱髓鞘性CMT，由SH3TC2基因的功能缺失突变引起。使用AAV9载体介导SH3TC2的基因治疗，能改善小鼠的多项运动性能测试和神经传导速度，为CMT4C的基因治疗提供可能性［38］。另外，将scAAV1.tMCK.NT3，即携带截短型肌肉肌酸激酶（truncatedmusclecreatinekinase，tMCK）启动子（肌动蛋白启动子的肌肉特异性剪接变体）驱动神经营养因子3（neurotrophin3，NT3）表达的自互补腺相关病毒型载体，通过肌肉注射递送到Sh3tc2基因敲除小鼠体内，改善了运动功能和电生理学结果，包括转棒测试、抓力测试和神经传导速度［39］。该治疗在CMT1A小鼠中也有效［40］，并已注册Ⅰ/Ⅱa期试验，但多次因为载体生产或质量问题导致试验暂停或延迟。（六）CMT4JCMT4J是一种罕见的常染色体隐性遗传CMT，由编码磷酸肌醇PI（3，5）P2磷酸酶的FIG4基因的功能缺失突变引起的。携带FIG4突变的小鼠寿命通常只有几周。针对该型的治疗方法研究不多，目前有研究者通过在出生后第1天或第4天向小鼠注射AAV9FIG4载体，小鼠的寿命可显著延长到至少1年，神经生理学和组织病理学评估显示几乎没有神经病变，并且改善了小鼠的肌肉力量、运动协调性和整体活动能力，具有一定发展前景［41］。该治疗获得了FDA临床前研究的申请批准，即将进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。二、轴索型CMT的治疗方法（一）CMT2ACMT2A是由线粒体融合蛋白2（mitofusin2，MFN2）基因变异导致的，是轴索型CMT最常见的类型。MFN2是一种锚定在线粒体外膜中的GTP酶蛋白，其功能由位于羧基端附近的两个跨膜结构域介导，参与调节线粒体融合和分裂的平衡。MFN2突变体导致线粒体聚集，显著影响线粒体分布，并通过改变线粒体附着到微管马达装置的能力，影响线粒体运输［42］。针对该型的治疗研究也包括基因治疗和药物治疗。在基因治疗方面，通过脑室注射AAV9shRNArMFN2载体表达shRNA来沉默突变型MFN2和表达野生型MFN2，具有MFN2分子矫正的效果［43］。在药物治疗研究方面，线粒体融合小分子激动剂S89，可直接与MFN1螺旋束2结构域中的环区结合，刺激GTP水解和囊泡融合，激活MFN1（与MFN2同家族蛋白）分子功能，促进线粒体融合，能够改善CMT2A患者细胞模型中的线粒体碎片化和能量缺陷［44］；MFN2激动剂能够改善培养神经元中线粒体的膜电位、形态和运动性，同时，在MFN2突变小鼠中，MFN2激动剂可以恢复坐骨神经中的轴突线粒体运输［45］；6苯基己酰胺衍生物中的4羟基环己基类似物13具有良好的效力、选择性和口服生物利用度，能穿过血脑屏障，在神经轴突中与线粒体结合，显著增加线粒体运动的数量和速度［46］。（二）CMT2DCMT2D由甘氨酰tRNA合成酶（glycyltRNAsynthetase，GARS）基因突变引起的，属于常染色体显性遗传［47］。过表达野生型GARS并不能抑制由显性氨基酸替代引起的神经病变，验证了GARS蛋白对周围神经元的毒性作用［48］。研究人员开发了一种等位基因特异性敲低载体，靶向突变的GARS转录本，并将其包装到AAV9中进行体内递送。通过对出生时GarsΔETAQ/+小鼠模型进行脑室内注射治疗，基本能够预防神经病变的发生，且在症状出现后治疗仍有效果，但早期治疗疗效始终优于晚期治疗［49］。此外，通过向GarsP278KY/+和GarsΔETAQ/+小鼠肌肉注射递送scAAV1.tMCK.NT3，能够显著改善小鼠的肌肉病理变化。该疗法对GarsP278KY/+小鼠运动功能和电生理均有显著改善，但是对GarsΔETAQ/+小鼠的改善作用较为轻微，说明同种疗法在不同表型中效果具有差异性［50］。脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）被认为可以逆转CMT2D病理改变，研究发现通过肌内注射重组BDNF或使用AAV8tMCKBDNF基因疗法可将GarsC201R/+小鼠中的BDNF恢复到正常水平，从而导致体内轴突运输至正常水平［51］。（三）CMT2ECMT2E是由编码神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NFL）亚基的神经丝轻链（NEFL）基因突变引起的常染色体显性遗传所致，该突变同样可以引起CMT1F。NFL在轴突细胞骨架的组装和维持中起着关键作用。皮肤神经纤维中NEFLGlu396Lys突变导致神经丝蛋白在细胞体内积累［52］。热休克蛋白（heatshockproteins，HSPs）在神经丝网络形成和抵御错误折叠突变蛋白中起到关键作用，CMT2E原代运动神经元培养模型中发现HSPA1和HSPB1过表达可防止神经丝异常以及线粒体和轴突改变，但其功效在不同的NEFL突变表现不同［53］，而HSPs在CMT1F中的治疗作用尚未阐明。ASO疗法成功逆转了CMT2E亚型中观察到的分子表型改变，治疗后上清液外周蛋白等轴突变性的临床相关生物标志物显著降低，标志着该疗法具有临床转化潜力［54］。另一项研究采用诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcell）来源的脊髓运动神经元构建三维球体培养模型，高容量的药物筛选平台显示丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂是CMT2E的潜在药物［55］，但体内实验有待进一步证实，也可以利用该药物筛选平台获取其他CMT2E的潜在药物治疗靶点以期达到更优的治疗效果。（四）CMT2FCMT2F是由HSPB1蛋白变异引起，该蛋白属于热休克蛋白家族，参与蛋白质折叠、细胞内氧化还原状态调节、细胞骨架结构维持、细胞分化和凋亡等过程，尤其在神经元中对维持轴突运输和髓鞘稳定性至关重要［56］。组蛋白去乙酰化酶6（histonedeacetylase6，HDAC6）抑制剂可显著提高α微管蛋白的乙酰化水平，在CMT2F细胞中能改善线粒体在轴突中的运输缺陷。表明HDAC6抑制剂可能成为治疗CMT2F的潜在药物［57］。基于轴突运输障碍是CMT2的常见表型，HDAC6抑制剂同样对轴索型CMT的其他亚型，如对CMT2A、CMT2B、CMT2D、CMT2E也有改善作用［58］。该治疗还可以通过施万细胞促进髓鞘形成，在CMT1A的小鼠模型中有改善感觉和运动功能的作用［59］。因此，该药物对以上CMT亚型均有一定治疗效果，正在进行Ⅰ期临床试验。（五）CMT2SCMT2S是由免疫球蛋白μ链结合蛋白2（immunoglobulinμbindingprotein2，IGHMBP2）基因突变导致的，IGHMBP2参与转录、翻译和RNA代谢，基因突变导致轴突功能障碍和应激颗粒，最终引发周围神经轴索性退行性变［60］。CMT2S的治疗主要围绕在基因治疗。AAV9IGHMBP2，即利用AAV9作为载体将正常的IGHMBP2基因递送至病变细胞中，来补偿IGHMBP2基因突变导致的蛋白功能缺失，从而达到治疗目的。实验结果证明，用AAV9IGHMBP2治疗显著改善了诱导神经元的树突和转化效率，显著提高小鼠的存活率、体重和运动功能，颅内注射效果优于肌肉注射［61］。目前已经启动Ⅰ/Ⅱa期临床试验，旨在评估AAV9IGHMBP2对CMT2S的治疗效果。（六）CMT山梨醇脱氢酶（sorbitoldehydrogenase，SORD）CMTSORD是由编码SORD的SORD基因双等位基因突变引起的酶功能丧失，累及多元醇代谢通路，导致患者血清和成纤维细胞中山梨醇显著积聚所致［62］。govorestat（AT007）是一种中枢神经渗透性醛糖还原酶抑制剂，通过抑制葡萄糖向山梨醇转化，可减少山梨醇在体内的堆积和对神经细胞的毒性［63］。该药物正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，初步临床试验结果提示AT007能显著降低患者体内山梨醇水平，改善多种功能评估指标，24个月随访MRI显示疾病进程减慢，且药物安全性高，有望成为首个获批的针对CMTSORD的靶向治疗药物。三、CMT跨亚型的通用治疗方法CMT1型通常表征为脱髓鞘，而线粒体动力学紊乱则可能影响轴突运输所需能量供应以及造成轴突轨道破坏，引起轴突运输缺陷。CMT2型通常与线粒体融合和分裂相关基因突变有关，形成线粒体动力学紊乱与功能障碍特征，导致相关应激通路的过度激活［64］。因此调节线粒体动态平衡有望成为CMT1型和CMT2型的潜在通用治疗方法。HDAC6抑制剂能够通过改善线粒体功能和轴突运输来逆转不同脱髓鞘和轴索型CMT小鼠模型中的运动和感觉缺陷，可以应用于CMT1型和CMT2型。此外，跨亚型的CMT通用治疗方法主要围绕于对症治疗，康复治疗、矫形器使用以及缓解症状的药物治疗等可作为供选择的方案［65］。NMD670是一种骨骼肌特异性氯离子通道的小分子抑制剂，可以调节骨骼肌兴奋性，改善CMT患者的肌肉萎缩症状，作为CMT1型和CMT2型的通用对症治疗，正在进行Ⅱa期临床试验［66］。CMT目前尚无根治手段，对症治疗的核心措施包括早期启动康复物理治疗，通过拉伸训练、有氧训练、平衡训练维持肌力、关节活动度并延缓畸形进展，配合作业疗法改善手部精细功能并提高生活自理能力；药物治疗以疼痛管理、痉挛缓解及营养神经为主；矫形器具需个性化使用，定制踝足矫形器可改善足下垂、弓形足等畸形并缓解足弓疼痛，脊柱侧凸患者需佩戴躯干支具，上肢受累严重患者可使用手部矫形器，晚期患者可借助拐杖、助行器等辅助行走；对于保守治疗无效的严重足部畸形、脊柱侧弯等畸形，需及时行跟腱延长术、根骨截骨术等手术干预，且术后需配合长期康复训练［67］；同时，CMT患者因慢性进展性病程导致的焦虑抑郁等心理问题需进一步重视及早期干预。四、结论与展望CMT的致病机制复杂多样，各亚型间差异显著，针对不同亚型致病基因的特异性治疗取得了一定的效果（图1）。基因治疗在CMT中具有较大的应用前景，通过RNA干扰靶向致病基因的非病毒治疗和利用AAV载体影响致病基因表达的病毒治疗方法，都在不同的CMT亚型治疗中发挥重要的作用。然而，由于这些新兴治疗存在如免疫原性、安全性差和递送困难等问题，临床转化具有一定挑战。此外，跨CMT亚型的通用治疗大部分用于改善症状，少数药物基于CMT的疾病通路，且目前仍未有上市的新兴治疗方法，因此开发作用于共性通路的治疗方法至关重要。基于我们对CMT致病机制的深入理解，开发相应靶点的特异性药物具有临床意义，未来可以利用多组学技术结合人工智能分析筛选有效的潜在药物，为CMT治疗提供全新视角。参考文献[1]SmanAD,HackettD,FiataroneSinghM,etal.SystematicreviewofexerciseforCharcot-Marie-Toothdisease[J].JPeripherNervSyst,2015,20(4):347-362.DOI:10.1111/jns.12116.[2]SiveraMascaróR,GarcíaSobrinoT,HorgaHernándezA,etal.ClinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofCharcot-Marie-Toothdisease[J].Neurologia,2025,40(3):290-305.DOI:10.1016/j.nrleng.2024.02.008.[3]PriorR,SilvaA,VangansewinkelT,etal.PMP22duplicationdysregulateslipidhomeostasisandplasmamembraneorganizationindevelopinghumanschwanncells[J].Brain,2024,147(9):3113-3130.DOI:10.1093/brain/awae158.[4]StavrouM,KleopaKA.CMT1Acurrentgenetherapyapproachesandpromisingbiomarkers[J].NeuralRegenerRes,2023,18(7):1434-1440.DOI:10.4103/1673-5374.361538.[5]BoutaryS,CaillaudM,ElMadaniM,etal.SqualenoylsiRNAPMP22nanoparticlesareeffectiveintreatingmousemodelsofCharcot-Marie-Toothdiseasetype1a[J].CommunBiol,2021,4(1):317.DOI:10.1038/s42003-021-01839-2.[6]BoutaryS,KhalafG,LandesmanY,etal.TherapeuticpotentialofsiRNAPMP22-SQnanoparticlesforCharcot-Marie-Tooth1Aneuropathyinrodentsandnon-humanprimates[J].IntJPharm,2025,671:125234.DOI:10.1016/j.ijpharm.2025.125234.[7]StavrouM,KagiavaA,SargiannidouI,etal.DevelopingagenetherapyforCharcot-Marie-Toothdisease:progressandchallenges[J].RegenerMed,2025,20(4):147-155.DOI:10.1080/17460751.2025.2491257.[8]DooHM,HongYB,HanJ,etal.ShorthairpinRNAtreatmentimprovesgaitinamousemodelofCharcot-Marie-Toothdiseasetype1A[J].MolMedRep,2020,22(6):4947-4955.DOI:10.3892/mmr.2020.11579.[9]GautierB,HajjarH,SoaresS,etal.AAV2/9-mediatedsilencingofPMP22preventsthedevelopmentofpathologicalfeaturesinaratmodelofCharcot-Marie-Toothdisease1 A[J].NatCommun,2021,12(1):2356.DOI:10.1038/s41467-021-22593-3.[10]StavrouM,KagiavaA,ChoudurySG,etal.AtranslatableRNAi-drivengenetherapysilencesPMP22/Pmp22genesandimprovesneuropathyinCMT1Amice[J].JClinInvest,2022,132(13):e159814.DOI:10.1172/JCI159814.[11]ErtlHCJ.ImmunogenicityandtoxicityofAAVgenetherapy[J].FrontImmunol,2022,13:975803.DOI:10.3389/fimmu.2022.975803.[12]MarroneL,MarchiPM,AzzouzM.CircumventingthepackaginglimitofAAV-mediatedgenereplacementtherapyforneurologicaldisorders[J].ExpertOpinBiolTher,2022,22(9):1163-1176.DOI:10.1080/14712598.2022.2012148.[13]KorneyenkovMA,ZamyatninAA.Nextstepingenedelivery:modernapproachesandfurtherperspectivesofAAVtropismmodification[J].Pharmaceutics,2021,13(5):750.DOI:10.3390/pharmaceutics13050750.[14]ZhaoHT,DamleS,Ikeda-LeeK,etal.PMP22antisenseoligonucleotidesreverseCharcot-Marie-Toothdiseasetype1Afeaturesinrodentmodels[J].JClinInvest,2018,128(1):359-368.DOI:10.1172/JCI96499.[15]PisciottaC,PareysonD.Genetherapyandothernoveltreatmentapproachesforcharcot-marie-toothdisease[J].NeuromusculDisord,2023,33(8):627-635.DOI:10.1016/j.nmd.2023.07.001.[16]LeeJS,LeeJY,SongDW,etal.TargetedPMP22TATA-boxeditingbyCRISPR/Cas9reducesdemyelinatingneuropathyofCharcot-Marie-Toothdiseasetype1Ainmice[J].NucleicAcidsRes,2020,48(1):130-140.DOI:10.1093/nar/gkz1070.[17]CullotG,AirdEJ,SchlapanskyMF,etal.GenomeeditingwiththeHDR-enhancingDNA-PKcsinhibitorAZD7648causeslarge-scalegenomicalterations[J].NatBiotechnol,2025,43(11):1778-1782.DOI:10.1038/s41587-024-02488-6.[18]ShiH,Al-SayyadN,WaskoKM,etal.Rapidtwo-steptargetcaptureensuresefficientCRISPR-Cas9-guidedgenomeediting[J].BiorxivPreprServBiol,2024,2024:10.1.616117.DOI:10.1101/2024.10.01.616117.[19]HorodeckaK,DüchlerM.CRISPR/Cas9:principle,applications,anddeliverythroughextracellularvesicles[J].IntJMolSci,2021,22(11):6072.DOI:10.3390/ijms22116072.[20]PrukopT,WernickS,BoussicaultL,etal.SynergisticPXT3003therapyuncouplesneuromuscularfunctionfromdysmyelinationinMaleCharcot-Marie-Toothdiseasetype1A(CMT1A)rats[J].JNeurosciRes,2020,98(10):1933-1952.DOI:10.1002/jnr.24679.[21]AttarianS,YoungP,BrannaganTH,etal.Adouble-blind,placebo-controlled,randomizedtrialofPXT3003forthetreatmentofCharcot-Marie-Toothtype1A[J].OrphanetJRareDis,2021,16(1):433.DOI:10.1186/s13023-021-02040-8.[22]MorenaJ,GuptaA,HoyleJC.Charcot-Marie-Tooth:frommoleculestotherapy[J].IntJMolSci,2019,20(14):3419.DOI:10.3390/ijms20143419.[23]MccullochMK,MehryabF,RashnonejadA.NavigatingthelandscapeofCMT1B:understandinggeneticpathways,diseasemodels,andpotentialtherapeuticapproaches[J].IntJMolSci,2024,25(17):9227.DOI:10.3390/ijms25179227.[24]SunB,WangH,LiY,etal.Theprotectiveroleofmesencephalicastrocyte-derivedneurotrophicfactorinendoplasmicreticulumstressinRT4-D6P2TschwannomasellswiththeS63delMPZmutation[J].FrontBiosci(landmarkEd),2022,27(1):1.DOI:10.31083/j.fbl2701001.[25]OstertagC,KleinD,MartiniR.Presymptomaticmacrophagetargetinghasalong-lastingtherapeuticeffectontreatmentterminationinamou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