规范：子宫内膜癌靶向MDT查房：子宫内膜癌的晚期一线治疗

1本次靶向MDT查房的临床背景与核心价值演讲人本次靶向MDT查房的临床背景与核心价值01不同分层人群晚期子宫内膜癌的一线靶向治疗方案选择02晚期子宫内膜癌一线治疗前的MDT分层评估体系03一线靶向治疗的MDT全程管理04目录规范：子宫内膜癌靶向MDT查房：子宫内膜癌的晚期一线治疗各位影像科、病理科、肿瘤内科、相关内科科室的同道，大家好，我是本次MDT查房的主持，来自妇科肿瘤专科。今天我们讨论的核心议题是晚期子宫内膜癌的一线靶向治疗，近5年来随着分子分型的普及和靶向、免疫药物的快速进展，晚期子宫内膜癌的一线治疗已经从传统的统一化疗模式转变为精准分层的个体化治疗。我在近3个月的临床工作中，就碰到了4例初治晚期子宫内膜癌患者，因为分子分型不同、患者基础状态不同，治疗决策存在一定争议，这也是我们组织本次靶向MDT查房的核心原因。接下来我将从诊疗背景、分层评估基础、方案选择、全程管理四个层面由浅入深展开讨论，梳理出符合当前循证医学证据的一线诊疗规范。01本次靶向MDT查房的临床背景与核心价值1晚期子宫内膜癌的诊疗现状与临床痛点我国家子宫内膜癌发病率逐年上升，每年新发患者超过8万，其中约15%~20%初诊时已经是晚期（III~IV期）。传统一线化疗的中位无进展生存期（PFS）仅为13~15个月，5年总生存率不足30%，长期疗效不佳。我2021年跟进过一例52岁初治IV期内膜样癌患者，当时单位还没有普及常规分子分型，直接给予常规卡铂联合紫杉醇化疗，耐药后才做检测发现是dMMR型，错过了一线免疫治疗的最佳时机，最终总生存仅18个月，这个病例也一直让我印象深刻，提醒我们一线精准靶向治疗对患者预后的决定性作用。2MDT模式在晚期子宫内膜癌一线靶向治疗中的核心价值晚期子宫内膜癌的一线诊疗涉及病理分子分型复核、影像学转移灶评估、基础合并症管理、靶向免疫不良反应处理多个环节，任何一个环节的偏差都会影响最终疗效：比如病理分型错误会导致治疗方向完全错误，影像科对隐匿转移灶的漏诊会导致分期错误，合并高血压的患者用抗血管生成药物需要心内科提前调整用药，因此多学科协作是实现精准一线靶向治疗的基础，这也是我们中心坚持开展靶向MDT常规查房的核心原因。经过对临床背景的梳理，我们明确了本次讨论的必要性，接下来我们先讨论晚期子宫内膜癌一线靶向治疗的核心基础，也就是治疗前的分层评估体系。02晚期子宫内膜癌一线治疗前的MDT分层评估体系1基于分子分型的靶向获益分层目前国内外指南已经将TCGA分子分型作为晚期子宫内膜癌分层治疗的核心依据，我们可以根据分子特征将人群分为四类，对应不同的靶向治疗获益：1基于分子分型的靶向获益分层1.1POLE突变型这类人群占所有内膜癌的~10%，突变导致肿瘤突变负荷（TMB）极高，免疫原性极强，目前有限的临床数据显示，一线免疫治疗的获益显著优于传统化疗，是一线免疫治疗的优势人群。1基于分子分型的靶向获益分层1.2错配修复缺陷（dMMR/MSI-H）型这类人群占晚期内膜癌的~15%~20%，同样具有高免疫原性，免疫检查点抑制剂单药或者联合化疗都能获得显著优于化疗的疗效，这一结论已经被多项III期临床研究证实。1基于分子分型的靶向获益分层1.3p53突变型（高拷贝型）这类人群占晚期内膜癌的~40%，多为非内膜样组织学类型，比如浆液性癌、癌肉瘤，同源重组缺陷（HRD）阳性率可达~30%，对PARP抑制剂、抗血管生成药物的敏感性更高，是靶向维持治疗的优势人群。1基于分子分型的靶向获益分层1.4无特殊分子改变型（低拷贝p53野生型）这类人群占晚期内膜癌的~30%，多为中高分化内膜样癌，大部分为pMMR/MSS型，既往一线化疗效果不佳，近年来靶向联合免疫的进展已经改变了这类人群的治疗格局。2治疗前的MDT基线评估要点分子分型明确后，我们还需要多学科团队共同完成基线评估，为后续方案选择提供可靠依据：2治疗前的MDT基线评估要点2.1病理学复核我们中心要求所有初治晚期子宫内膜癌必须经过病理科MDT复核，包括组织学类型和分子分型。我去年就碰到过一例基层医院送来的病例，最初诊断为中分化内膜样癌，我们病理科复核后发现是p53突变型浆液性癌，HRD阳性，我们随即调整方案，给予化疗联合PARP抑制剂维持治疗，目前PFS已经超过24个月，如果按照最初的诊断选择普通化疗方案，肯定会影响患者预后。2治疗前的MDT基线评估要点2.2影像学分期评估晚期子宫内膜癌容易出现腹膜、淋巴结隐匿转移，PET-CT联合盆腔高分辨MRI的评估已经成为常规，我们影像科团队会对所有可疑转移灶进行标注，明确肿瘤负荷，对于可切除的孤立转移灶，妇科外科团队还可以评估有没有满意减瘤手术的机会，这也是MDT优化一线治疗的重要环节。2治疗前的MDT基线评估要点2.3患者全身状态与合并症评估我们会联合麻醉科、相关内科科室评估患者对联合治疗的耐受情况，比如65岁以上合并高血压的患者，我们会提前请心内科调整血压控制方案，确保后续抗血管生成药物用药安全，这也是降低治疗相关风险的关键前置步骤。在完成精准分层评估后，我们就进入本次讨论的核心环节，也就是不同分层人群的一线靶向治疗方案选择。03不同分层人群晚期子宫内膜癌的一线靶向治疗方案选择1POLE突变型与dMMR/MSI-H型晚期子宫内膜癌对于这两类高免疫原性人群，当前CSCO指南和NCCN指南都推荐免疫治疗作为一线核心方案，我们可以根据患者肿瘤负荷和身体状态调整：对于肿瘤负荷较小、年龄较大、不能耐受化疗毒性的患者，我们可以选择免疫检查点抑制剂单药治疗。我上个月刚出院的一位72岁患者，初诊IIIc期dMMR内膜癌，合并重度慢性阻塞性肺疾病，肺功能无法耐受联合化疗，我们MDT讨论后给了帕博利珠单抗单药治疗，2疗程后CA125从1200U/ml降到正常范围，盆腔肿块缩小超过70%，目前耐受性良好，仅出现轻度皮疹，不影响日常活动。对于肿瘤负荷大、一般状态良好的患者，我们推荐化疗联合免疫治疗，基于NRG-GY018研究的结果，联合治疗可以降低46%的进展风险，治疗有效后采用免疫单药维持，目前我们中心遵循这个方案，已经治疗的6例患者，1年PFS率达到83%，显著高于历史化疗数据。1POLE突变型与dMMR/MSI-H型晚期子宫内膜癌2pMMR/MSS型晚期子宫内膜癌这类人群占所有晚期子宫内膜癌的60%~70%，既往是治疗的难点，近年来随着靶向联合免疫研究的进展，一线治疗已经有了突破性进展：1POLE突变型与dMMR/MSI-H型晚期子宫内膜癌2.1HRD阳性人群无论p53状态如何，HRD阳性的pMMR患者，我们推荐一线铂类化疗后给予PARP抑制剂维持治疗，基于多项III期研究数据，PARP抑制剂维持可以延长中位PFS超过10个月，对于p53突变型浆液性癌，获益更加显著。1POLE突变型与dMMR/MSI-H型晚期子宫内膜癌2.2HRD阴性人群2024年ASCO大会公布的LEAP-001研究结果证实，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比传统化疗，可以显著延长pMMR晚期子宫内膜癌的总生存期和无进展生存期，降低34%的死亡风险，因此对于一般状态良好的pMMRHRD阴性患者，靶免联合已经成为新的一线标准治疗。我们中心从去年开始就对这类患者采用这个方案，目前随访的12例患者，疾病控制率达到75%，不良反应多为1~2级，通过剂量调整可以良好控制。3特殊人群的一线方案调整在临床工作中我们经常碰到特殊人群，需要MDT讨论个体化调整方案：3特殊人群的一线方案调整3.1老年体弱不能耐受化疗的患者对于dMMR患者采用免疫单药，对于pMMR患者采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗免化疗方案，我中心有一例81岁IV期pMMR患者，基础疾病多不能耐受化疗，给了这个免化疗方案，目前已经随访12个月，疾病稳定，生活质量良好，能够自主完成日常活动。3特殊人群的一线方案调整3.2合并活动性自身免疫病的患者我们避免使用免疫检查点抑制剂，对于HRD阳性患者采用化疗联合PARP抑制剂维持，HRD阴性患者采用化疗联合抗血管生成靶向治疗，同样可以获得不错的疾病控制。3特殊人群的一线方案调整3.3初始可减瘤的晚期患者我们MDT外科团队评估后，先进行满意肿瘤细胞减灭术，达到R0/R1减瘤后再进行一线辅助靶向联合治疗，多项回顾性研究显示，满意减瘤联合精准靶向治疗可以显著延长患者总生存，这也是MDT给患者带来的额外获益。一线方案实施后，全程管理是保证疗效和安全性的关键，这同样离不开MDT团队的协作，接下来我们讨论一线治疗的全程管理要点。04一线靶向治疗的MDT全程管理1疗效的规范MDT评估我们要求每2~3疗程治疗后进行一次MDT疗效评估，除了CA125等肿瘤标志物，必须由影像科共同读片，特别要注意免疫治疗相关的假性进展。我2022年碰到过一例dMMR患者，治疗2周期后CT看起来肿块增大，当时外科团队一度考虑疾病进展准备手术，我们MDT讨论后，结合患者CA125下降了超过80%，一般状态明显改善，判断为假性进展，建议继续原方案治疗，2周期后复查肿块明显缩小，现在已经PFS2年多，维持持续缓解，所以MDT联合评估对避免误治非常重要。2不良反应的多学科协同管理不同靶向药物的不良反应谱不同，我们中心建立了MDT不良反应快速转诊通道：抗血管生成药物相关的高血压、蛋白尿，我们会请心内科、肾内科提前干预，3级以上不良反应调整药物剂量后大部分可以恢复，不需要永久停药；免疫治疗相关的肠炎、肺炎，我们会请消化科、呼吸科共同处理，轻度不良反应用局部激素就可以控制，重度才需要停药；PARP抑制剂相关的血液毒性，我们会请血液科干预，促造血治疗后大部分患者可以维持治疗，不需要终止治疗。3维持治疗阶段的规范随访一线治疗达到疾病控制后，维持治疗期间我们每3个月进行一次评估，除了影像学和肿瘤标志物，我们还会对高危患者进行动态分子标志物检测，及时发现耐药迹象，提前调整治疗方案，保证患者持续获益。经过以上四个层面的讨论，我们今天MDT查房关于晚期子宫内膜癌一线靶向治疗的核心内容已经梳理完毕，现在我对本次查房的核心思想做总结：本次靶向MDT查房围绕子宫内膜癌晚期一线治疗这一核心议题展开，我们可以清晰看到，晚期子宫内