第5版WHO儿童肿瘤分册胸部肿瘤解读

第5版WHO儿童肿瘤分册胸部肿瘤解读【摘要】世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）出版的第5版儿童肿瘤分类首次独立于成人WHO肿瘤分类，其中的内容涵盖了不同系统的儿童肿瘤及其临床病理特征、分子遗传学改变、诊断标准、治疗及预后。儿童胸部肿瘤类型及发病机制与成人明显不同，现结合文献，对第5版WHO儿童肿瘤分册胸部肿瘤更新的内容进行解读，并着重解读胸膜肺母细胞瘤。【关键词】胸部肿瘤；胸膜肺母细胞瘤；组织病理学；分子遗传学第5版世界卫生组织（WorldHealthOrganiza⁃tion，WHO）儿童肿瘤分册（以下简称“儿童WHO”）已正式出版发行，全书分为15个章节，对儿童不同系统肿瘤进行详细阐述[1]。儿童胸部肿瘤具有独特的组织学类型、分子特征和发病机制。儿童WHO在第4版WHO胸部肿瘤分类（以下简称“第4版”）基础上进行了更新，第4版将胸部肿瘤分为4类，而儿童WHO只分为2类：一类为原发儿童肺肿瘤，包括胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonaryblastoma，PPB）、胎儿肺间质肿瘤（fetallunginterstitialtumor，FLIT）、先天性支气管周围肌成纤维细胞瘤（con⁃genitalperibronchialmyofibroblastictumor，CPMT）；另一类为原发儿童心脏肿瘤，即心脏横纹肌瘤。与成人肺肿瘤多起源于上皮细胞不同，儿童肺肿瘤大多起源于肺间充质细胞。儿童WHO补充介绍了PPB的发病机制，PPB的发病除与常见DICER1综合征相关外，与TP53突变也相关；同时儿童WHO提出PPB的组织学特点包括间变，其定义与肾母细胞瘤间变定义相同；删除了第4版中PPB肿瘤扩散与免疫组织化学染色的内容，更强调了分子病理学的应用。FLIT是儿童WHO新增的实体肿瘤，部分FLIT患儿存在ALK突变。儿童WHO还补充了CPMT的发病机制，其类似于NTRK重排的间叶肿瘤。儿童WHO中新增了PPB和CPMT的“诊断性分子病理学”及“必需诊断标准及理想诊断标准”部分，而FLIT和心脏横纹肌瘤的分子病理学并不明确，只新增了“必需诊断标准及理想诊断标准”部分。本文对上述4种肿瘤的临床特点、发病机制、组织病理学及治疗预后进行概述，并重点阐述PPB。一、PPB1.临床特点儿童WHO和第5版WHO胸部肿瘤分类（以下简称“第5版”）将PPB定义为恶性胚胎性肿瘤，起源于胸膜肺间充质，常累及胸膜和肺[2]。PPB的临床表现因年龄和肿瘤类型而异。PPB分为Ⅰ型（囊性）、Ⅱ型（囊实性）和Ⅲ型（实性）3种类型。Ⅰ型PPB患儿的中位发病年龄为9个月，通常并无临床症状，而是由胸部X线检查偶然发现囊肿。Ⅱ型或Ⅲ型PPB患儿的中位发病年龄分别为36个月和42个月，常表现为呼吸短促、体重减轻和发热[3]。2.病因学1988年首次提出PPB是一种肿瘤[4]。国际胸膜肺母细胞瘤登记处（InternationalPleuropul⁃monaryBlastomaRegistry，IPPBR）在2009年研究表明DICER1基因是PPB关键致病基因[5]。70%的PPB患儿存在杂合DICER1胚系突变，其中84%的儿童从父母遗传了该突变，其余PPB患儿来自新生的胚系突变、嵌合体或肿瘤限制性DICER1突变[6]。儿童WHO简要介绍了DICER1基因，它是一种细胞质核糖核酸内切酶[7]，属于核糖核酸酶（ribonucle⁃ase，RNase）Ⅲ蛋白家族，将前体微RNA（mi⁃croRNA，miRNA）加工为成熟miRNA，是转录后基因水平表达的关键调节剂，在胚胎的形成和癌症预防中起关键作用。DICER1综合征包括PPB、囊性肾瘤、胚胎性横纹肌肉瘤或Sertoli⁃Leydig细胞瘤等，该综合征成为首个与miRNA生物合成系统缺陷相关的家族性癌症易感综合征。因此，携带致病性DICER1变异的儿童和（或）家庭应接受影像学检查。3.发病机制儿童WHO在第4版的基础上新增儿童PPB发病机制。家族病例中胚系DICER1突变（功能丧失）、8号染色体获得、2号染色体三体、1号染色体和X染色体之间的不平衡易位等基因突变及染色体改变与PPB有关[8]。研究表明，75%~80%的PPB患儿存在胚系突变[6]。胚系致病性DICER1变异大多是无义突变或移码突变，第1次打击不会出现异常生长，而DICER1等位基因的体细胞突变是第2次打击，会导致恶性转化[9]。它通常局限于编码DICER1的RNaseⅢb结构域的24、25号外显子的特定区域，影响其RNaseⅢb结构域中E1705、D1709、G1809、D1810或E1813这5个密码子中的1个。在这5个位置中的任一位置上的氨基酸取代都可以使RNaseⅢb催化结构域失效，并阻止前体miRNA的产生[10]。除了DICER1双等位基因功能缺失和热点突变之外，儿童WHO指出，PPB与TP53突变也相关。研究表明TP53编码的蛋白p53在Ⅰ型PPB向Ⅱ型和Ⅲ型发展过程中起到一定作用[11]。与Ⅱ型和Ⅲ型PPB相比，Ⅰ型PPB与p53的低表达显著相关，提示p53蛋白表达随着肿瘤进展而增加。Pugh等[10]对15例肿瘤患儿进行了TP53测序研究，15例中有13例TP53缺失；其等位基因突变频率仅略低于DICER1的RNaseⅢb结构域突变；TP53突变是PPB的早期现象。Thorner等[12]和Seki等[13]在DICER1相关肉瘤中发现了NRAS或BRAF突变，表明Ras依赖性信号转导通路的增加是PPB发展的另一个特征，这与其他儿童实体肿瘤的突变和表达谱一致。Cai等[14]报道了12例中国PPB患儿的突变情况，明确了一些肿瘤相关驱动基因突变，如EGFR、ALK和FOXA1突变。成纤维细胞生长因子9（fibroblastgrowthfactor9，FGF9）在肺发育过程中的间充质和上皮细胞中表达，主要调节肺间充质。Yin等[15]发现FGF9在Ⅰ型PPB小鼠的初始多囊阶段的肺上皮细胞中过表达；并且在缺乏Dicer1或过度表达Fgf9的小鼠上皮细胞中，Fgf9表达增加导致了肺间充质的增生和多囊结构；miRNA⁃140在肺上皮细胞中调节Fgf9表达，并调节肺发育的假腺阶段。研究确定了对肺发育至关重要的miRNA/FGF9信号通路和非细胞自主信号转导机制，这种机制会导致间充质细胞增生，而间充质细胞增生是Ⅰ型PPB的特征[15]。另有研究显示，Yy1是锌指类转录因子家族成员，Yy1与PPB的发病机制相关，其通过激活或抑制基因转录而广泛参与各种细胞生物学过程，包括细胞分化、DNA修复、自噬、细胞凋亡及增殖等，对正常发育和肿瘤发生过程具有重要作用[16]。在小鼠肺上皮组织中特异性缺失Yy1可导致小鼠出生时因呼吸衰竭而死亡[16]。Landry⁃Truchon等[17]发现PPB小鼠肺活检组织中检测到Yy1蛋白表达降低，表明Yy1可能通过干扰肺发育关键调控因子的表达而促进PPB发生。4.组织病理学相较于第4版，儿童WHO不再使用描述性术语命名肿瘤，如“起源于先天性囊性腺瘤样畸形的横纹肌肉瘤”“儿童肺母细胞瘤”“起源于间叶性囊性错构瘤的肺肉瘤”等。成人肺母细胞瘤由恶性上皮和间充质成分组成，而PPB由恶性间充质成分构成（伴或不伴陷入的非肿瘤性上皮），本质上是一种恶性间叶性肿瘤。IPPBR将PPB分为3种类型，并在此基础上通过肉眼和显微镜检查确定了Ⅰ型PPB的亚型，即退化的Ⅰ型，被称为“Ir型”[18]。儿童WHO详细描述了Ir型PPB的病理学特征。Ⅰ型PPB可进展为侵袭性Ⅱ型和Ⅲ型PPB，但也可退化为Ir型，Ir型PPB缺乏原始间充质成分，具有有限的生物学行为[17]。Ⅰ型PPB通常位于肺周围、不侵犯胸壁，而Ⅱ型和Ⅲ型PPB肿瘤可附着于胸壁或纵隔[19]。Ⅰ型PPB的经典形态存在多囊结构，内衬呼吸型上皮细胞或良性肺泡上皮细胞，其下为小的原始间叶性小细胞，如葡萄状横纹肌肉瘤的形成层样的细胞，其中可见局灶性横纹肌母细胞及不成熟的软骨细胞，有些患儿可见母细胞缺乏。Ⅱ型PPB与Ⅰ型肿瘤的不同之处在于原始肿瘤细胞不再局限于上皮组织下分布，常形成实性肉瘤结节。显微镜下，Ⅱ型PPB组织切片出现结节实性区（图1A），未分化的卵圆形及星芒状细胞成片生长，可见局灶胚胎性横纹肌肉瘤分化的区域。Ⅲ型可见成片的母细胞和肉瘤样区域（软骨肉瘤样、纤维肉瘤样、横纹肌肉瘤样、间变成分）相混合。与肾母细胞瘤间变定义相同，在75%的Ⅱ型肿瘤和90%的Ⅲ型肿瘤中可发生间变。第4版阐述了关于PPB肿瘤扩散的内容，但儿童WHO和第5版均删除这部分内容。研究显示，横纹肌母细胞和少数“生发层”的小细胞波形蛋白、Desmin、肌调节蛋白、成肌蛋白呈阳性（图1B、图1C），成熟和未成熟软骨细胞S100阳性，Ki67高表达（图1D），神经元特异性烯醇化酶弱阳性[20⁃21]。在鉴别诊断方面，Ⅰ型PPB需与先天性肺气道畸形相鉴别。先天性肺气道畸形是良性囊肿，没有“生发层”或不成熟的软骨细胞。FLIT与Ⅰ型PPB相似，两种肿瘤均显示间充质细胞增生，并出现在婴儿早期，其特征为肺泡间隔增宽，内含温和的间充质细胞。以实性为主的Ⅱ型和Ⅲ型PPB通常应与滑膜肉瘤、神经母细胞瘤及转移性肾母细胞瘤等鉴别[22]。5.诊断分子病理学儿童WHO补充了诊断分子病理学在PPB中的应用。致病性DICER1功能丧失和RNaseⅢb结构域错义突变可用于诊断PPB。在年龄较大的囊性肉瘤患儿中，实时定量PCR检测或荧光原位杂交检测滑膜肉瘤基因融合也有助于排除PPB。儿童WHO提出了PPB的必要诊断标准及理想诊断标准，肿瘤囊实性的理想诊断标准均是在生殖系统或肿瘤组织中鉴定DICER1致病变异的存在。6.治疗与预后Ⅰ型和Ir型PPB的主要治疗方法是手术切除，Ⅰ型PPB通常不给予辅助化疗。但当肿瘤切除不完全时，一般会进行药物治疗。手术切除和辅助化疗是Ⅱ型和Ⅲ型PPB的首选治疗方法[22]。有研究提出，如果肿瘤细胞的生存比正常细胞更依赖表达miRNA⁃3p的细胞数量，那么靶向反义分子成熟miRNA⁃3p可能是一种有效的治疗方法[10]。儿童WHO明确提出，病理类型是目前唯一的独立预后因素。另有研究显示，完全切除肿瘤是主要的预后因素[23]。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型PPB是3种相互关联的病理类型，代表着疾病发展的情况。其临床表现和病理过程与患儿年龄相关，随年龄增长，PPB通常从相对温和的多囊病变发展为高度恶性的多模式肉瘤。Ⅱ型和Ⅲ型PPB与转移增加有关，主要转移部位是大脑，比Ⅰ型PPB更具侵袭性[24⁃25]。Ⅰ型PBB患儿的生存率为91%，Ⅱ型和Ⅲ型PPB患儿的生存率分别下降到74%和53%[26]。二、FLITFLIT是一种由肺间质未成熟间充质细胞构成的良性肿瘤，表现为新生儿肺实性或海绵状肿块[27⁃28]。第4版及第5版中均未单独将FLIT分类，它是一种新发现的良性实体肿瘤，在儿童WHO中归为肺肿瘤，由Dishop等[29]在2010年首次描述。目前文献报道了22例患儿，3例为产前诊断，68%（15/22）表现为呼吸窘迫或胎儿肺水肿症状[30]。FLIT的发病机制尚不清楚。儿童WHO明确，该肿瘤的发生存在ALK突变，即A2M∷ALK基因融合[31⁃33]。大体检查发现，FLIT为边界清楚的海绵状团块。组织病理学显示肿瘤切片镜下呈现不规则气腔样结构、间隔厚薄不均，内含温和、大小相对一致的间质细胞，缺乏核分裂（图2A）。肿瘤细胞表达波形蛋白和CD99，内衬呼吸道上皮细胞甲状腺转录因子1阳性（图2B），而Desmin、成肌蛋白、肌调节蛋白（图2C）、CD34和平滑肌肌动蛋白呈阴性。有研究发现β⁃联蛋白在FLIT中表达，但实时定量PCR未发现其基因突变，表明β⁃联蛋白在细胞核内的局部过度积累可能激活了Wnt信号通路，导致外周气道上皮⁃间充质相互作用的异常和分支异常，从而发展为FLIT[34]。FLIT需与先天性肺气道畸形相鉴别，先天性肺气道畸形主要在妊娠中期（肺发育的管状期）形成并占据整个肺叶，而FLIT通常为边界清楚的肿块。文献随访的FLIT病例有限，目前尚无局部复发或转移的报道[30]。但有文献报道微乳头状、包膜侵犯可能与预后不良相关[35]。三、CPMT儿童WHO将CPMT定义为一种由成纤维细胞和（或）肌成纤维细胞组成的间叶性良性肿瘤，发生于围产期或婴儿期，由有丝分裂活跃但组织学上温和的肌成纤维细胞组成，排列成束，类似于先天性中胚层肾瘤或婴儿纤维肉瘤。相比于第4版，儿童WHO提出其肿瘤长径通常＞50mm，单侧受累。同时儿童WHO补充了CPMT的发病机制，认为其类似于NTRK重排的间叶肿瘤，提示存在NTRK或其他激酶基因融合的可能性。Zhou等[36]发现1例CPMT患儿未检测到ETV6∷NTRK3融合或ALK重排，但下一代测序分析检测到JAK2在c.780⁃879del缺失突变，导致第7外显子发生移码突变；同时发现SMO基因在第5外显子的受体剪接位点存在点突变（c.1140+1G>A），这些可能与CPMT的形成有关。大体检查发现，CPMT肿瘤无明显包膜，呈淡褐色，质硬，包绕大气管，并可能与胸膜相连。显微镜下梭形肿瘤细胞呈束状或“鱼骨”样排列并沿支气管周围分布，核分裂活跃，但组织学上温和，年龄稍大的婴儿患者有时存在不规则的软骨岛。免疫组织化学染色显示梭形细胞的平滑肌肌动蛋白、波形蛋白、S100呈阳性，Desmin和成肌蛋白呈阴性。手术是治疗CPMT的有效方法。儿童WHO提出，由于CPMT患儿登记数量有限，很难排除转移的可能性。四、心脏横纹肌瘤心脏横纹肌瘤是一种由心肌细胞组成的良性肿瘤，常发生在心室。临床表现取决于肿瘤的部位、数量和大小。一项关于儿童心脏肿瘤外科手术的多中心研究表明，横纹肌瘤最常见（36%，32/89）[37]。研究显示70%~90%的心脏横纹肌瘤与结节性硬化症（tuberoussclerosis，TSC）有关[38⁃39]。TSC是一种常染色体显性遗传综合征，可累及包括心脏在内的多个器官，但表型高度可变。TSC与TSC1、TSC2突变相关。TSC1位于9q34，编码错构瘤蛋白；TSC2位于16p13.3，编码结节蛋白[40]。Zhen等[41]对11例心脏横纹肌瘤胎儿进行系统研究，所有病例均检出TSC1和（或）TSC2基因致病变异，其中2例为遗传变异，9例为新生变异。TSC1或TSC2基因突变后导致其编码蛋白复合体结构与功能异常，继而对调节细胞代谢、生长、增殖的mTOR通路的抑制作用减弱。因此，TSC1∷TSC2复合体的失调是肿瘤发生的分子驱动器。大体检查发现，心脏横纹肌瘤是边界清楚、无包膜的肿块。肿瘤组织切片镜下呈片状分布，由圆形或多边形大细胞组成，细胞质透亮，富含糖原（图3），有些细胞质内可见嗜伊红间隔，从包膜延伸至细胞核，形成“蜘蛛细胞”。肿瘤细胞内可见横纹和杆状结晶。肿瘤细胞无异型性，也无核分裂。免疫组织化学显示，Desmin、MyoD1和成肌蛋白呈弥漫阳性。心脏横纹肌瘤是一种特殊的疾病，随年龄的增长，有自发消退的倾向。有文献报道应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（如依维莫司）治疗心脏横纹肌瘤，肿瘤逐渐消退[42]。因此，保守治疗通常有效，若患儿临床症状明显且药物治疗无效，需采取手术治疗。参考文献[1]WHOClassificationofTumoursEditorialBoard.WHOclassificationoftumours.Paediatrictumours[M].5thed.Lyon:IARCPress,2022.[2]ChenSS,YanHX,DuJP,etal.Prognosticsignificanceofpre-resectionalbumin/fibrinogenratioinpatientswithnon-smallcelllungcancer:apropensityscorematchinganalysis[J].ClinChimActa,2018,482:203-208.DOI:10.1016/j.cca.2018.04.012.[3]MessingerYH,StewartDR,PriestJR,etal.Pleuropulmonaryblastoma:areporton350centralpathology-confirmedpleuropulmonaryblastomacasesbytheInternationalPleuropulmonaryBlastomaRegistry[J].Cancer,2015,121(2):276-285.DOI:10.1002/cncr.29032.[4]ManivelJC,PriestJR,WattersonJ,etal.Pleuropulmonaryblastoma.Theso-calledpulmonaryblastomaofchildhood[J].Cancer,1988,62(8):1516-1526.DOI:10.1002/1097-0142(19881015)62:8<1516::aid-cncr2820620812>3.0.co;2-3.[5]HillDA,IvanovichJ,PriestJR,etal.DICER1mutationsinfamilialpleuropulmonaryblastoma[J].Science,2009,325(5943):965.DOI:10.1126/science.1174334.[6]DehnerLP,SchultzKA,HillDA.Pleuropulmonaryblastoma:morethanalungneoplasmofchildhood[J].MoMED,2019,116(3):206-210.[7]RyanBM,RoblesAI,HarrisCC.GeneticvariationinmicroRNAnetworks:theimplicationsforcancerresearch[J].NatRevCancer,2010,10(6):389-402.DOI:10.1038/nrc2867.[8]HuretJL,AhmadM,ArsabanM,etal.Atlasofgeneticsandcytogeneticsinoncologyandhaematologyin2013[J].NucleicAcidsRes,2012,41(D1):D920-D924.DOI:10.1093/nar/gks1082.[9]FoulkesWD,PriestJR,DuchaineTF.DICER1:mutations,microRNAsandmechanisms[J].NatRevCancer,2014,14(10):662-672.DOI:10.1038/nrc3802.[10]PughTJ,YuW,YangJ,etal.ExomesequencingofpleuropulmonaryblastomarevealsfrequentbialleliclossofTP53andtwohitsinDICER1resultinginretentionof5p-derivedmiRNAhairpinloopsequences[J].Oncogene,2014,33(45):5295-5302.DOI:10.1038/onc.2014.150.[11]GonzálezIA,MallingerP,WatsonD,etal.Expressionofp53issignificantlyassociatedwithrecurrence-freesurvivalandoverallsurvivalinpleuropulmonaryblastoma(PPB):areportfromtheInternationalPleuropulmonaryBlastoma/DICER1Registry[J].ModPathol,2021,34(6):1104-1115.DOI:10.1038/s41379-021-00735-8.[12]ThornerPS,ChongAS,NadafJ,etal.PRAMEproteinexpressioninDICER1-relatedtumours[J].TheJournalPathologyCR,2022,8(3):294-304.DOI:10.1002/cjp2.264.[13]SekiM,YoshidaK,ShiraishiY,etal.BiallelicDICER1mutationsinsporadicpleuropulmonaryblastoma[J].CancerRes,2014,74(10):2742-2749.DOI:10.1158/0008-5472.can-13-2470.[14]CaiSY,WangXS,ZhaoW,etal.DICER1mutationsintwelveChinesepatientswithpleuropulmonaryblastoma[J].SciChinaLifeSci,2017,60(7):714-720.DOI:10.1007/s11427-017-9081-x.[15]YinYJ,CastroAM,HoekstraM,etal.Fibroblastgrowthfactor9regulationbymicroRNAscontrolslungdevelopmentandlinksDICER1losstothepathogenesisofpleuropulmonaryblastoma[J].PLoSGenet,2015,11(5):e1005242.DOI:10.1371/journal.pgen.1005242.[16]GordonS,AkopyanG,GarbanH,etal.TranscriptionfactorYY1:structure,function,andtherapeuticimplicationsincancerbiology[J].Oncogene,2006,25(8):1125-1142.DOI:10.1038/sj.onc.1209080.[17]Landry-TruchonK,HoudeN,LhuillierM,etal.DeletionofYy1inmouselungepitheliumunveilsmolecularmechanismsgoverningpleuropulmonaryblastomapathogenesis[J].DisModelMech,2020,13(12):dmm045989.DOI:10.1242/dmm.045989.[18]MadaanPK,SidhuHS,GirdharS,etal.Pleuropulmonaryblastoma:areportofthreecasesandreviewofliterature[J].RadiolCaseRep,2021,16(10):2862-2868.DOI:10.1016/j.radcr.2021.06.046.[19]AbuAyyashRI,AqelW,BannouraS,etal.PleuropulmonaryblastomatypeⅠpresentingasatensionpneumothorax:acasereportandreviewoftheliterature[J].AnnMedSurg,2023,85(5):2024-2028.DOI:10.1097/ms9.0000000000000514.[20]WeldonCB,ShambergerRC.Pediatricpulmonarytumors:primaryandmetastatic[J].SeminPediatrSurg,2008,17(1):17-29.DOI:10.1053/j.sempedsurg.2007.10.004.[21]AliKhanA,El-BoraiAK,AlnoaijiM.Pleuropulmonaryblastoma:acasereportandr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