临床试验对照组、盲性作业、随机分派

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临床试验

对照组、盲性作业、随机分派

Control,Blinding,andRandomization2基本设计考虑因素消除偏差和减少变异性的方法使用控制致盲随机化3控制类型观察到的反应中包含三个组成部分活性成分的真实药理活性安慰剂提供的症状缓解自然可逆愈合过程如果不同时纳入安慰剂，则无法对最后两个成分进行无偏估计。4安慰剂和活性治疗对照的例子加拿大倍氯米松二丙酸酯沙美特罗Xinafoate研究组（NEJM，1997；337：1659-65）患者人群：241名6-14岁病情稳定的哮喘患儿试验治疗长效β2-肾上腺素能受体激动剂沙美特罗萘福酸（每日两次，每次50微克）积极治疗同期对照糖皮质激素

倍氯米松（每日两次，每次200微克）

/安慰剂并发对照5无治疗对照组的例子巴斯特等人。（《新英格兰医学杂志》1996年；334：296-301）患者人群：81例原发性肺动脉高压患者治疗依前列醇+常规疗法同时进行无治疗对照组+常规治疗6Examplesofdose-responsecontrolsWernicke,etal(1987,PschB,23:164-8)Patientpopulation:345patientssatisfiedDSMⅢcriteriaandHam-D>=20TesttreatmentsFluoxetine:20,40,and60mgPlaceboconcurrentcontrol7BiasBiasThesystematictendencytomaketheestimateofatreatmenteffectdeviatefromitstruevalue.Design,conduct,analysis,evaluationandinterpretationoftheresults.Operationalbias:deviationsinconduct统计偏差：所有其他方面的偏差8选择偏差布莱克威尔-霍奇斯图选择偏差随机分配（p=1/2）调查员猜测：测试药物（a）安慰剂（b）测试药物（a'）

n/2–

安慰剂(b')n/2–

β

n/2n/29选择偏差在随机分配下，E(na)=n/2在Ho下：E(Y|a)=E(Y|b)=

在调查员的客人E(Y|a')=μ-δ/2E(Y|b')=μ+δ/210SelectionBiasTheexpectedselectionbias2(+-n/2)=2E(F)2:Investigator'sbiasE(F):theexpectedbiasfactor11SelectionBias随机分配与患者特征和过去的分配无关E(F)=0。研究者偏见：如果研究者知道治疗分配情况，则在对患者进行治疗、管理和评估时会产生主观判断。12致盲盲法是防止试验管理、实施和评估中出现主观判断偏差的唯一方法。只有当治疗组之间除干预措施外，患者特征、管理、行为和评估的所有方面都相同时，才能无偏地推断治疗效果。13双人假人场合没有匹配的安慰剂不同频率例子

治疗方案A时间6:0012:0018:0024:00A-A-BPlaBPlaBPlaBPla治疗B时间6:0012:0018:0024:00一个Pla-一个Pla-BBB14BHAT研究的正确猜测

预期的

普萘洛尔安慰剂偏倚因素患者79.9%42.8%380(N=3230)调查员69.9%68.6%568(N=3398)诊所协调员67.1%70.6%669(N=3552)摩根（1985）

15偶然偏见当模型忽略一个或多个重要协变量（无论已知或未知）时，对治疗效果的估计会产生偏差。

（埃夫隆，1971，Biometrika；58：403-417）

16偶然偏见17偶然偏见18偶然偏见19偶然偏见20偶然偏见21随机化目标在给病人分配治疗方案时，人为地引入随机因素。为了避免因治疗分配的可预测性而导致受试者选择和分配出现偏差。为了最大限度地减少治疗组相关特征的差异，并使各组之间的预后因素分布相似。为定量评估与治疗效果相关的证据提供可靠的统计基础。22随机化方法不受限制的随机化失衡p=0.5。E(nE)=n/2V(nE)=n/4当n=100时，60/40或更大的不平衡发生率为5%。​23随机化方法置换块随机化患者的特征可能会随时间而改变。数据块长度为4到8，协议中未明确规定。将E分配给一个区块中的患者(bE+bc+1)，概率为P(E)=(BE–bE)/(BE+BC-bE-bc)，其中BE是块中的赋值总数，BC是块中已赋值的总数。24示例：

利用置换块随机化方法生成随机码治疗次数：2——A组和B组积木长度：可能的安排：

1.父亲，2.父亲，3.父亲，

4.父亲，5.父亲，6.父亲生成1-6的随机排列：361425

父亲父亲父亲

父亲父亲父亲25随机化分层按重要预后因素划分：中心、性别、年龄、基线特征。分层内分别进行随机化。过多的分层因素可能既不可行又不切实际，并且会适得其反，达不到平衡效应的目的。最多只能有两个因素26随机化多中心试验按中心分层随机化集中式随机化交互式语音随机化系统（IVRS）允许核实纳入和排除标准避免违反协议的行为。乏味质量保证和质量控制确保任务正确完成用于及时验证的信封系统27随机化自适应随机化治疗自适应随机化下一次分配的几率取决于当前已分配的患者人数。响应自适应随机化能否获得下一个任务取决于当前患者的反应。协变量自适应随机化（最小化）下一次分配取决于当前患者的协变量。28随机化（最小化）协变量安慰剂试验药物N106107年龄<645756≥654951峰值流速（毫升/秒）<94544≥106163AUC-7症状评分<=725268-195251≥20293029随机化（最小化）选择一种衡量协变量不平衡程度的指标对于每位患者，计算每种治疗方案的测量值。将患者分配到治疗费用较低的治疗组。最小化过程也可以是随机的，其概率取决于不平衡程度。例如，Pocock(1984)建议的3/4或2/3。30随机化（最小化）入选标准：年龄>64岁；流速<9mL/s且AUC-7>=20。下一位患者68岁，峰值流速为7.4mL/s，AUA-7评分为21分。安慰剂组：50、46和30（总计=126）测试药物：52、45、31（总计=128）安慰剂效应的总和较小将该患者分配到安慰剂组。31正确的随机分配患者编号随机代码日期

00113010220070021401032007003150104200700416010620070061701102007007180115200700819012020070092002012007010210202200701322021520070142302172007016240220200732错误的随机分配患者编号随机代码日期

00120010220070021601032007003240104200700414010620070061901102007007170115200700815012020070092302012007010130202200701322021520070141802172007016210220200733随机化随机分配到各治疗组的受试者比例不必是1:1。受试者被分配到不同治疗组的机会不必相等。34分配不均给定总样本量n，以及分配到试验药物组的概率为p，分配到对照组的概率为q=(1-p)治疗效果的方差为σ2/npq均等分配相对于不均等分配的相对效率是4pq35分配不均

分配相对效率1:116:40.962:10.897:30.848:20.6436阅读周和刘（2013）第四章（随机化和盲法）由撰写37设计II

早期癌症试验由撰写38早期癌症试验介绍0期试验第一阶段试验传统3+3加速滴定设计持续再评估法二期临床试验西蒙两阶段设计随机化II期设计分子靶向药物的适应性由撰写39癌症0期试验

（探索性IND）在第一阶段试验之前进行为了确认作用机制、生物利用度、药效学、代谢和微剂量评估的终点指标，应基于人体研究，而非从动物研究中推断得出。与其说是发展，不如说是发现。患者人数：10-15人剂量：亚治疗剂量由撰写40癌症I期研究细胞毒性药物癌症I期临床试验的目标确定患者可耐受的试验药物的最大剂量和给药方案。按剂量依赖性方式提供与药物给药相关的不良事件采用多种剂量递增策略，目标是将毒性发生率控制在33%(?)或以下剂量限制性毒性（DLT）：根据美国国家癌症研究所通用毒性标准（CTC）等某些标准，达到3级或以上时，安全性无法接受或无法控制。DLT通常在化疗的第一个周期进行评估——急性毒性（而非慢性或累积效应）。由撰写41MTD第一阶段设计的问题完成试验最少患者数量，以及最短时间识别不同剂量限制性临床毒性低剂量无效，高剂量致命患有不同肿瘤类型的异质性患者制定终止规则，以便灵活地扩展到更高或更低的剂量水平。研究人员和监管机构决定首例患者的剂量水平。由撰写42癌症I期研究确定最大耐受剂量的设计用于Ⅰ期癌症化疗（细胞毒性）预选固定剂量水平最大耐受剂量（MTD）定量定义耐受性分布的某些百分位数与某些明确的剂量限制性临床毒性有关，Storer(1989)、Korn等(1994)由撰写43当前标准设计实践的缺点没有缓和局势的余地无需对数据进行进一步分析。统计模型无法对MTD进行客观估计无抽样误差，无置信区间。由撰写44加速滴定设计RichardSimon(1997)理由解决传统设计的缺陷尝试获取有关患者间差异和累积毒性的信息，并进行3个疗程的观察，以便对患者进行剂量调整。区分中度毒性和剂量限制性毒性由撰写45加速滴定设计RichardSimon(1997)方案第一阶段每个级别1名患者，直至出现1例剂量限制性毒性或2例中度毒性。第二阶段传统设计，即在触发转换的当前剂量基础上增加2名患者。由撰写46加速滴定设计RichardSimon(1997)MTD估计这是最多有1/6的患者出现剂量限制性毒性(DLT)的最高剂量。与传统设计相比快速完成低剂量治疗，从而从绝对意义上减少治疗不足的患者人数，并加快疗程结束。获取类似的MTD估计值。提供更多信息。完成后，可以拟合一个模型来估计患者间和患者内的变异性。需要对患者进行仔细管理，以便在多个疗程中跟踪毒性反应。由撰写47贝叶斯序贯设计持续再评估法（CRM）O'Quigley、Pepe、Fisher(1990)、O'Quigley(1992)、Moller(1995)步骤1确定剂量-毒性关系选择固定剂量水平确定斜率的先验概率选择固定的样本量步骤2确定第一位患者的剂量，即产生剂量限制性临床毒性先验概率最接近p的剂量水平。由撰写48贝叶斯序贯设计步骤3在每位患者的毒性结果出来后，更新斜率的后验分布。下一位患者的剂量水平是使剂量限制性临床毒性的后验概率最接近p的剂量水平。第四步重复步骤3，直到获得最后一个患者的结果。第五步估计的最大耐受剂量(MTD)是使某些预先选定的标准（例如与剂量限制性临床毒性概率相关的某些二次误差损失函数）最小化的剂量。由撰写49持续再评估法的优势尽量适应各种情况高危死亡患者新药高剂量致命毒性低剂量无效。没有关于剂量范围的信息明确的目标是估算剂量-毒性关系的百分位数。随着样本量的增加，它应该会收敛到百分位数。由撰写50持续再评估方法的问题假设患者群体具有同质性，且参数的先验分布为同质分布它以1人为一组对患者进行治疗。完成审判所需时间太长。它较为宽松，因此可以以非常高的剂量治疗患者。选择评价指标的难度由撰写51CRM的修改古德曼、扎胡拉克和皮安塔多西(1995)每组超过1名患者，剂量增加幅度限制为1个级别，从最低级别开始。莫勒（1995）结合初步的上下级设计，将升级限制在1级。Piantadosi&Liu(1996)纳入药代动力学参数其他一些用于比较CRM与非参数方法的模拟研究：O'Quigley&Chevret(1991)、Chevret(1993)、Ahn(1996)2011年出版了一期《CRM医学统计》特刊。由撰写52癌症二期临床试验端点：反应/肿瘤缩小测量最常用于II期癌症试验放射影像测量的变化分为四类：完全缓解、部分缓解、稳定和进展。无进展生存期病情进展或死亡的时间，以较早发生者为准。由撰写53癌