临床试验交叉设计推论

临床试验

Analysisof2x2CrossoverDesign

12x2

交叉设计推论参考：周世昌、刘建平(2014)《临床试验的设计与分析》（第3版）。Wiley出版社。周世昌和刘建平（2008）《生物利用度和生物等效性的设计与分析》，第3版，Chapman&Hall/CRC出版社，第3章Chow,SC和Liu,JP(1998)药物开发中动物研究的设计与分析，MarcelDekker。美国药品研究与制造商协会(PhRMA)(2007)《药物发现与开发：了解研发过程》22x2设计推论3.1引言数据结构序列阶段一阶段二

1（RT）参考测试数据：Yi11数据：Yi212(TR)测试参考数据：Yi12数据：Yi2232x2设计推论标准2x2分频器设计的通用模型Yijk=+Sik+Pj+F(j,k)+C(j-1,k)+eijk

其中i（科目）=1,…,nk,j（周期）=1,2,k（序列）=1,2。42x2设计推论FR，如果k=j

F(j,k)={k=1.2;j=1.2

FT，如果k≠jCR，如果k=1，j=2

C(j-1,k)={

CT，如果k=2，j=252x2设计推论固定效应序列阶段一阶段二

1(RT)

11=

μ+P1+FRμ21=

μ+P2+FT+CR

2(TR)

12=

μ+P1+FTμ22=

+P2+FR+CT

其中P1+P2=0，FR+FT=0，CR+CT=0。62x2设计推论假设Sikiid~N(0,S2)eijkiid~N(0,e2)

Sik和eijk相互独立72x2设计推论3.2延续效应科目总数：Uik=Yi1k+Yi2k2+CR，如果序列1E(Uik)={

2+CT，如果序列2

V(Uik)=2(

e2+2s2)=

u2

{U11…,Un11}和{U12…,Un22}是独立的具有相同方差

u2的样本

82x2设计推论定义C=CT-CR

Ho:C=0与Ha:C≠0

——U.k=(1/nk)Uik，k=1,2。C的MVUE为

——

Ĉ=U.2–U.1=(Y.12+Y.22)-(Y.11+Y.21)9Inferencesforthe2x2DesignV(Ĉ)=

u2[(1/n1)+(1/n2)]

V(Ĉ)=su2[(1/n1)+(1/n2)],

where

su2=(Uik-U.k)2/(n1+n2–2)Tc=c/√v(c)102x2设计推论如果​​

Tc>t(/2,n1+n2–2)置信区间ct(/2,n1+n2–2)v(c)残留效应与序列效应混淆在一起。

112x2设计推论2.3药物的直接作用时期差dik=(Yi2k–Yi1k)/2[(P2-P1)+(FT-FR)+CR]/2，如果序列=1E(dik)={

[(P2-P1)+(FR-FT)+CT]/2，如果序列=2V(dik)=d2=e2/2

122x2设计推论{d₁₁…,d_n11}和{d₁₂…,d_n22}是独立的具有相同方差

d2的样本

时期差的样本均值

——d.k=(1/nk)dik,k=1,2定义F=FT-FR

——E(d.1-d.2)=F–C/2。132x2设计推论除非C=0，否则不存在基于两个时期数据的F的无偏估计量。

f=d.1–d.2=(Y.21-Y.11)-(Y.22-Y.12)

=(Y.21+Y.12)-(Y.11+Y.12)

——

=Y.T-Y.Rf是序列-周期均值与F的最小二乘估计量的线性组合。

142x2设计推论V(f)=

d2[(1/n1)+(1/n2)]v(f)=sd2[(1/n1)+(1/n2)],

其中

sd2=(dik-d.k)2/(n1+n2–2)

Ho:F=0与Ha:F≠0检验统计量Td=f/√v(f)152x2设计推论假设C=0如果​​

TF>t(/2,n1+n2–2)置信区间ft(/2,n1+n2–2)v(f)162x2设计推论当C≠0时，f对F不是无偏的。然而，无偏估计量可以通过两个序列第一阶段样本均值的差值来获得：——

fC=Y.11-Y.12V(fC)=(e2+s2)[(1/n1)+(1/n2)]V(fC)–V(f)=(e2/2+s2)[(1/n1)+(1/n2)]

172x2设计推论3.4周期效应交叉差异dik，如果序列=1Oik={

-dik如果序列=2182x2设计推论[(P2-P1)+(FT-FR)+CR]/2，如果序列=1E(Oik)={

[(P1–P2)+(FT-FR)-CT]/2，如果序列=2V(Oik)=d2=e2/2

{O11…,On11}和{O12…,On22}是具有相同方差

d2的独立样本。时期效应的推断可以与结转效应和直接效应的推断方法相同。（作业）192x2设计推论3.5方差分析

——SStotal=(Yijk-Y…)2

=(Yijk-Yi.k+

Yi.k-Y...)2

=(Yijk-Yik)2+(Yik-Y...)2

=组内平方和+组间平方和

202x2设计推论SSbetween=SScarry+SSinter

—

—

——

SS进位=[2n1n2/(n1+n2)][(Y.12+Y.22)-(Y.11+Y.21)]2自由度=1SSinter=Y2ik/2-Y2..k/2nk,df=n1+n2-2E(MS进位)=[2n1n2/(n1+n2)](CT-CR)2+σe2+2σs2

E(MSinter)=

e2+2s2

212x2设计推论SS组内=SS药物+SS周期+SS组内

——

——

——

SS药物=[2n1n2/(n1+n2)]{1/2[(Y.21-Y.11)-(Y.22+Y.12)]}2自由度=1——

——

——SS周期=[2n1n2/(n1+n2)]{1/2[(Y.21-Y.11)-(Y.12+Y.22)]}2自由度=1SS内=Y2ijk-Y2ik/2-Y2.jk/nk-Y2..k/2nk，df=n1+n2-2222x2设计推论E(MS药物)=[2n1n2/(n1+n2)][(FT-FR)+(CT-CR)/2]2+σe2E(MS周期)=[2n1n2/(n1+n2)](P2–P1)2+e2E(MSintra)=

e2

232x2设计推论结转效应：Fc=MS结转/MS间期直接药物效应：Fd=MS药物/MS内参周期效应：FP=MS周期/MS内期个体间变异性Fv=MS间期/MS内期

242x2设计推论3.6示例（Chow和Liu，2008）顺序序列周期I周期II平均值

1(RT)Y.11=85.82Y.21=81.8083.812(TR)Y.12=78.74Y.22=79.3079.02

周期平均值82.2880.5581.42252x2设计推论固定效应推断总结估计的MVUE效应方差95%置信区间T检验p值结转-9.59245.63(-42.10,22.91)-0.6120.5468直接药物-2.2913.97(-10.03,5.46)-0.6130.5463周期-1.7313.97(-9.47,6.01)-0.4640.6474

262x2设计推论方差分析表SOVdfSSMSFp值主体间结转1276.00276.000.370.5468残差2216211.49736.894.410.0005

受试者内直接药物162.7962.790.380.5463第一阶段35.9735.970.220.6474残差223679.43167.25总计4720265.68272x2设计推论282x2设计推论29

临床试验等效性和

非劣效性评价30生物等效性研究的设计与分析

参考：Chow,SC和Liu,JP(2008)生物利用度和生物等效性研究设计，第3版，CRC/Chapman&Hall，第四章和第五章FDA（2003）口服药物产品生物利用度和生物等效性研究指南——一般考虑因素

FDA（2001）关于建立生物等效性的统计方法的指南31平均生物利用度方法4.1引言4.2区间假设检验4.3置信区间方法4.4对数变换4.4讨论32平均生物利用度方法4.1引言无连锁效应的2x2分频器设计的一般模型：Yijk=+Sik+Pj+F(j,k)+eijk

其中i（主题）=1,…,nk,j（周期），k（序列）=1,2。

定义μT=μ+FT和μR=μ+FR

Y.R=(Y.11+Y.22)且Y.T=(Y.21+Y.12)

——

——E(Y·T)=μT且E(Y·R)=μR33平均生物利用度方法关于成人基础教育评估的问题ABE措施的选择

不同之处

μT-μR与比值μT/μR原始数据与对数转换后的数据确定ABE限值差值为20/20或比例为80/1254.假设

差异与等效性34平均生物利用度方法原始数据：θL<μT-μR<θU​20/20法则：θL=-0.2μR且θU=0.2μR，其中μR未知。δL<μT/μR<δU⇒(δL–1)μR<μT-μR<(δU–1)μR,μR未知。对数转换后的数据：δL<μT/μR<δU⇒ln(δL)<ln(μT)–ln(μR)<log(δU)极限不是未知量μR的函数

35平均生物利用度方法4.2区间假设检验不同之处：

Ho:

T-R

L或T-R

U与Ha相比：θL<μT-μR<θU比率：Ho:μT/μR≤δL或μT/μR≥δU​与Ha相比：δL<μT/μR<δU36平均生物利用度方法两个单侧假设HoL：μT-μR≤θL与HaL：μT-μR>θL​​和HoU:

T-R

Uvs.HaU:

T-R<UHo的参数空间是并集HoL和HoU的参数空间。

参数空间Ha是交集HaL和HaU的参数空间。

37平均生物利用度方法4.2.2舒尔曼双单侧检验（TOST）程序如果……则得出ABE结论TL=(f-

L)/v(f)>t(,n1+n2–2)和TU=(f-

U)/v(f)<-t(,n1+n2–2).TOST程序将I类错误率控制在标称α水平。非参数TOST也可用。38平均生物利用度方法例4.2.1：——Y.R=82.559，Y.T=80.272t(0.05,22)=1.717，sd=9.145

U=-L=0.2(82.559)=16.51

TL=[(80.272-82.559)+16.51]/9.145sqrt(1/6)=3.810

TU=[(80.272-82.559)-16.51]/9.145sqrt(1/6)=-5.036问题：

U=-L实际上是一个估计值。39平均生物利用度方法4.3置信区间方法数据：原始未转换数据差值μT-μR或比值μT/μR的(1-2)100%置信区间在监管机构建议的接受限度内，则接受该测试配方；否则拒绝该配方。置信区间方法在操作上等价于基于差值μT-μR的TOST程序。

α=5%90%置信区间

μT-μR：±20%μT/μR：（80%，120%）。40平均生物利用度方法4.3.1经典置信区间：

——

L1=(Y.T-Y.R)-t(,n1+n2–2)sd2[(1/n1)+(1/n2)],——U1=(Y.T-Y.R)+t(,n1+n2–2)sd2[(1/n1)+(1/n2)].和

——

L2=(L1/Y.R+1)×100%，U2=(U1/Y.R+1)×100%如果……则得出ABE结论（1）(L1,U1)∈(θL,θU),θL=-0.2μR且θU=0.2μR或(2)(L2,U2)(80%,120%)

41平均生物利用度方法例4.3.1

——Y.R=82.559，Y.T=80.272t(0.05,22)=1.717，sd=9.145

U=-L=0.2(82.559)=16.51(L1,U1)=(-8.698,4.123)(-16.51,16.51)

(L1,U1)=(89.46%,104.99%)(80%,120%)问题：

U=-L实际上是一个估计值。42平均生物利用度方法4.3.2基于费勒定理的CI基于原始数据的比值μT/μR考虑μR估计量的变异性

=μT/μR=(μ+FT)/(μ+FR)定义

（Yi21-

Yi11），如果序列1U*ik={

（Yi12-

Yi22），如果序列243平均生物利用度方法{U*11,…,U*n11}是独立同分布的正态分布，均值为(P2-P1)，方差为

2，{U*12,…,U*n22}是独立同分布的正态分布，均值为-(P2-P1)，方差为

2，其中

2=(

T2+S2)-2

S2+2(

R2+S2)。

——

T

=(U*.1+U*.2)/sqrt(wS2U)t(n1+n2–2).

——

——

U*.1+U*.2=Y.T-δY.R，w=[(1/n1)+(1/n2)]/4

S2U=S2TT-2

S2TR+

2S2RR。

44平均生物利用度方法——

——

S2RR=[1/(n1+n2-2)][

(Yi11-Y.11)2+

(Yi22-Y.22)2]——

——

S2TT=[1/(n1+n2-2)][

(Yi21-Y.21)2+

(Yi12-Y.12)2]——

——

SSTR=[1/(n1+n2-2)][

(Yi11-Y.11)(Yi21-Y.21)+——

——

(Yi12-Y.12)(Yi22-Y.22)]45平均生物利用度方法——

T=(Y.T-

Y.R.)/sqrt[w(S2TT-2

STR+

2S2RR)]δ的(1-2)100%置信区间是以下集合：{δ|T2<t2(α,n1+n2–2)}。解下列二次方程——(Y.T-

Y.R.)2-t2(,n1+n2–2)[w(S2TT-2

STR+

2S2RR)]极限的条件是正实数：——Y.R/sqrt(wS2RR)

>t(,n1+n2–2)和——Y.T/sqrt(wS2TT)>t(,n1+n2–2).

46平均生物利用度方法例4.3.2：——Y.R/sqrt(wS2RR)

=19.27>t(0.05,22)=1.717——Y.T/sqrt(wS2TT)​​

=18.73>t(0.05,22)=1.717的90%置信区间为(89.78%,105.19%)

47

4.4对数变换Cmax）的分布

存在偏差。FDA2003年指南建议，生物利用度的统计评估应基于对数转换进行。AUC和Cmax。48对数变换

乘法（对数变换）模型Xijk='S'ikP'jF'(j,k)C'(j-1,k)e'ijk或者Yijk=ln(Xijk)=+Sik+Pj+F(j,k)+C(j-1,k)+eijk或者Xijk=exp(+Sik+Pj+F(j,k)+C(j−1,k)+eijk)49对数变换

（Xi1k，Xi2k）服从二元对数正态分布。对数转换模型中的周期序列均值和中位数

顺序时期I时期II

1平均值exp[(+P1+FR)+(

R2+S2)/2]exp[(+P2+FT)+(

T2+S2)/2]中位数exp(μ+P1+FR)

exp(μ+P2+FT)2平均值exp[(+P1+FT)+(

T2+S2)/2]exp[(+P2+FR)+(

R2+S2)/2]中位数exp(+P1+FT)

exp(μ+P2+FR)

50对数变换

BE指标1中位数比率

δ=μ'T/μ'R=(μ'+F'T)/(μ'+F'R)=exp[(μ+FT)/(μ+FR)]=exp[(FT-FR)]=exp(F)

2.均值比率

δM=exp[F+(σT2-σR2)/2]。

51对数变换Ho:μ'T/μ'R≤δL或μ'T/μ'R≥δU与Ha相比：δL<μ'T/μ'R<δUHo:ln('T)–ln('R)ln(L)或ln(μ'T)-ln(μ'R)≥ln(δU)与Ha相比：ln(

L)<ln('T)-ln('R)<ln(U)Ho:

T-R

L或T-R

L与Ha相比：θL<μT-μR<θU

θL和θU是已知的非随机常数，即，

80/125的±0.2231。52

对数变换置信区间方法和舒尔曼的TOST可以直接应用于对数转换后的数据，以评估ABE。对数尺度上的周期差等于原始尺度上的周期比。dik=(Yi2k–Yi1k)/2=ln(Xi2k/Xi1k)/2=

ln(rik)/2。53对数变换

f=d.1–d.2=Y.T-

Y.R​在正态性假设下，对数转换后数据的最大似然估计值如下：

f'=exp(f)=exp(d.1–d.2)

=exp(Y.T-

Y.R）​54对数变换

令Rk为从序列k获得的周期比率的几何平均值，k=1,2。f'=(R1/R2)1/2δexp(mσd2/2)的单变量对数正态分布。f'对δ有偏向δ的(1-2α)100%置信区间为：[exp(L1),exp(U1)]55对数变换根据80/125规则，如果满足以下条件，则ABE成立：exp