临床试验之病人群体、研究设计

1临床试验

研究设计（一）

病人群体、研究设计（一）2在随机试验中，研究者（a）从人群中选择样本，（b）测量基线变量，（c）对参与者进行随机分组，（d）实施干预（如果可能，其中一项应该是盲法安慰剂），（e）随访队列，（f）测量结果变量（如果可能，采用盲法）并分析结果。3实验性与观察性力量：因果推断弱点：昂贵的耗时回答一个具体的临床问题使患者面临潜在伤害并非所有问题都适合通过临床试验设计来解决。4临床试验协议选择参与者测量基线变量随机化应用干预措施后续跟进和遵守方案衡量结果分析结果监测临床试验随机双盲试验的替代方案5临床试验设计原则随机分配双盲安慰剂对照操作指南终点基本的次要6大纲临床试验阶段临床试验设计中的问题患者选择，对照组随机化致盲设计类型7临床前细胞培养和动物研究第一阶段在少数志愿者中进行未经混合、非对照的研究以测试安全性。第二阶段规模相对较小的随机、对照、双盲试验旨在检验干预措施的耐受性以及不同强度或剂量对替代终点的影响。第三阶段开展规模较大的随机、对照、双盲试验，以检验该疗法对临床结果的影响第四阶段在疗法获得FDA批准后，会开展大型试验或观察性研究，以评估严重副作用的发生率并评价其其他治疗用途。新疗法测试的各个阶段8临床试验阶段第一阶段：新药首次应用于人体确定人体内的代谢和药理活性及副作用，以及II期临床试验的药代动力学和药效学效应。第二阶段：首次控制基于临床终点和剂量范围的有效性IIA：剂量评估IIB：有效性第三阶段：扩展有效性和安全性，是标签标注的充分依据IIIB：提交后，批准前9临床试验阶段第四阶段：获准上市后不良反应、发病率或死亡率、儿童人群、与竞品进行以市场为导向的比较研究第五阶段：新的适应症和/或新的制剂或剂型10研究设计中的问题患者的选择控件选择统计学考量随机化致盲11比较有效性原则治疗组与对照组之间比较的有效性人口可比性两组受试者的基线特征是否具有可比性？信息的可比性从这两个群体获得的信息是否具有可比性？效果的可比性（例如安慰剂、假手术）这些治疗方法的非治疗效果是否具有可比性？12患者的选择代表性样本明确目标患者群体选择尽可能均匀的患者特征和疾病严重程度资格标准包容性排除患者筛选过程单中心与多中心13哪个网站更好？个人调查员的资质和疾病研究经验研究者所在地开展该提案试验的可行性现场人员的奉献精神、教育程度、培训水平和经验设备的可用性地理位置14在研究中心内，哪些患者？初步估计有多少患者将符合入选标准基于诊断标准的筛查患者病情变化并发疾病/药物心理因素对毒性的恐惧知情同意15控件选择控制良好的比较各治疗组的患者特征具有同质性。并发控制安慰剂同期对照：安慰剂效应剂量比较同期对照：II期积极治疗同期对照：符合伦理无治疗同期对照组：疗效有限，且持续时间极短，安慰剂效应可忽略不计。历史控制高死亡率且可预测，或不言自明的影响来源：Spiller（1991）。161.目前尚无标准治疗方案。2.标准治疗无效或未经证实有效。3.标准治疗适用于特定的临床试验。4.据报道，安慰剂在治疗该疾病或病症方面相对有效。医学上并不重要。6.安慰剂作为附加治疗，用于治疗现有治疗方案不足以治愈患者的情况。7.允许同时用药是这些临床试验中衡量疗效的一个指标。8.该疾病过程的特点是频繁的自发性加重和缓解（例如，消化性溃疡）。9.协议中设计了“逃生条款”或例外条款。表3.3.3纳入安慰剂同期对照的伦理条件（摘自Chou&Liu，1998）17参与者的选择确定目标人群的准入标准纳入标准排除标准优化主要结局发生率预期活性治疗效果研究结果的普遍适用性招聘便捷治疗依从性和随访情况高风险人群力量弱点18统计学考量主要和次要响应变量疗效和安全性评估标准样本量估计中期分析和数据监测统计和临床推断19端点：响应变量：已验证疗效评估：意向性治疗分析、亚组分析（？）待测量的参数、测量时间和频率、实验室正常值、检测异常的定义安全性分析：至少接受一次治疗不良反应发生率20样本量估计采用哪种设计？需要检验哪些假设？要进行什么统计分析？21中期分析和数据监测中的问题保护总体I类错误率，非正式的验证性临床试验旨在确定疗效保障研究的盲法利用中期分析进行行政或规划，以生成后续研究的假设或评估安全性22谁将有权访问随机化代码？如何才能打破这种蒙蔽？谁可以获取中期结果？正在接受治疗的患者是否会被纳入分析？23统计和临床推断统计推断只是归纳过程的一部分内部效度外部效度：从样本到总体年龄范围，育龄妇女生物等效性试验：有效性有限不同国家不同研究中心的不同研究人员元

分析（？）24单中心与多中心更多中心开展治疗中心互动一个用于进行适当和一致测量的中心实验室25治疗持续时间典型阶段：安慰剂导入期治疗期后续或维护阶段26合规性缺失患者依从性：20-80%药物事件监测系统依从性差（剂量）与依从性差（时间）缺失值和缺失值假设缺少机制27随机化和盲法避免主观评价20世纪60年代胃冷冻避免偏见从目标患者群体中随机抽取具有代表性的样本随机分配患者以研究药物盲法：开放标签、单盲、双盲和三盲28随机化，随机化理由检验这些组在测量结果方面差异的统计学意义的依据偶然因素导致的分布不均效应做好随机分配工作随机数表建立独立的随机化机制考虑特殊的随机化技术区组随机化分层区组随机化29随机化模型人口模型调用人口模型仿佛执行了一项正式的抽样程序随机化模型置换检验：非参数检验，Wilcoxon秩和检验分层层间和层内变异性匹配，交叉30随机化方法（1）简单、完全随机化完全二项式设计平衡？随机分配样本量均等分配，受限从N个样本中随机抽取N/2个样本（不放回）。流程计划偶然偏见31随机化方法（2）置换块随机化规模和协变量的不平衡时间异质性人口块大小为4，共有六种可能的排列方式SAS过程PLAN分层随机化自适应随机化根据之前的患者分配情况治疗、协变量、临床反应32表4.3.1不可接受的患者治疗分配方法1.根据入组顺序将患者分配到治疗组（每隔一位患者分配到一个组）。2.根据患者的初始情况分配治疗方案。3.根据患者生日安排治疗4.根据入组日期对患者进行分配33响应自适应随机化随机胜者为王（RPW）规则适宜条件：只有一个感兴趣的结果或假设。结果可在短时间内确定这项研究具有重要的公共卫生意义，但这些疾病并不危及生命。该研究样本量充足，且样本构成不太可能随时间发生变化。参与研究的人员具备在后勤方面实施随机化程序所需的资源。局限性：结果复杂，需要多次就诊34随机化实施标准操作规程(SOP)实施过程中适用的随机化方法及相关后勤问题质量保证（QA）程序实验室评估中央行政电话分配系统35对照随机试验的推广内部与外部疗效或安全性群体与个体平均疗效与疗效变异性个体疗效：N-of-1随机试验茶碱疗效，N对患者与治疗方案的相互作用局限性：时间短、终点明确或不可逆GuyattG等。确定最佳治疗方案——个体患者的随机试验。新英格兰医学杂志1986;314:889-9236致盲参与试验的各组人员均被隐瞒了治疗方案。患者、研究中心或研究者（两组人员）、申办方掩蔽4种类型37致盲类型开放标签伦理方面：肿瘤学领域的I期剂量递增研究、上市前和上市后监测单盲患者不了解自己的分配情况双盲所有医护人员三盲最高等级的有效性在整个过程中保持失明状态匹配的安慰剂，相同的容器多重安慰剂，双假体让两人猜38临床试验的设计类型平行设计平行组设计配对平行设计跨界设计滴定设计丰富的设计39平行设计简单易行，普遍接受，适用于急性病症匹配磨合期建立可比性40图5.2.1平行组设计拉联合国在

随机化患者控制A测试对照组B41跨界设计pxq：q个不同时间段内的p个治疗序列好处：患者自身治疗方案的比较消除患者间差异最佳无偏估计洗脱期：残留效应42交叉式设计（与并联式设计相对）交叉设计的优势减少混杂因素，所需患者数量更少。交叉设计的缺点潜在的残留效应（取决于药物的药代动力学）潜在疾病过程必须稳定（即并非适用于所有疾病）。治疗IA组（洗脱期）B第二组B（洗脱期）A（可能分为三组或更多组）43交叉设计的适用场景客观的衡量标准和可解释的数据慢性且相对稳定的疾病半衰期短的预防性药物短期治疗基线期和洗脱期是可行的。足够的患者数量以考虑残留效应和预期脱落情况44随机化序列1序列2患者时期

我二冲刷测试控制测试控制图5.3.1标准两序列两周期交叉设计。45高阶交叉设计处理残留效应和受试者内部变异性延长周期设计复制设计：双倍标准2x2威廉姆斯设计两次以上治疗方差平衡设计平衡不完全块体设计46随机化序列1序列2患者时期我二冲刷测试控制测试控制三冲刷测试控制图5.3.2双序列双交叉设计。47表5.3.1高阶交叉电路设计一、巴兰的设计AABBABBA二、双序列双重设计ABBBAA三、双重（重复）设计AABBBBAAIV.四序列设计AABBBBAAABBABAAB48表5.3.2威廉姆斯设计I.Williams设计的三种处理方法澳大利亚信贷局血液酒精浓度集体谈判协议骨关节炎出租车ABC二、威廉姆斯设计的四种处理方法ADBCBACD大麻二酚DCAB49表5.3.3平衡不完全区组设计一、四次治疗，每次治疗两个阶段AB公元前光盘交流电BD数据库加州广告华盛顿特区CBBA二、四次治疗，每次治疗三个阶段支化CDA轻拍ABC50跨界设计示例

学习

目的

样本量期间（第1阶段+洗脱+第二阶段）

基本的端点Chan等人（1993年）对脂质的影响124周+0周+4周代谢和血流动力学指数凪和尤德金（1993年）对……的影响脂质和风险因素心血管系统疾病27胰岛素抵抗血糖控制心血管风险埃尔克勒斯（1991年）脂质的影响353个月+6周+3个月血清脂质脂蛋白血糖糖基化血红蛋白12周+2周+12周51滴定设计I期安全性和耐受性研究最大耐受剂量(MTD)预先设定的比例：1/3上下式设计52丰富设计识别特定人群中的患者可能是有益的两个阶段富集阶段：采用开放标签、滴定设计将患者分为不同组别随机化和双盲阶段例如：最佳剂量进一步筛选出一小部分特定人群53临床试验设计方面的其他主题多中心试验治疗中心间的相互作用主动对照试验主要目标联合试验固定组合处方药多水平