关注免疫弹性在儿童感染中的作用

关注免疫弹性在儿童感染中的作用【摘要】感染是儿童时期常见的疾病致病原因，严重影响儿童健康。免疫弹性是研究人体与病原微生物博弈过程中的新视角维度。本文将从机体固有免疫和适应性免疫在脆弱性与适应性动态平衡中抵御感染、限制炎症损伤、维护肺部发育潜力等方面来解析处于发育期儿童免疫弹性形成的研究进展与展望，为临床构建“量身定制、高效精准”的免疫抗感染策略提供理论基础与时空作用靶向。感染是人类应对自然获取生存的重要挑战之一，也是塑造人类基因组的最具影响力的环境因素之一，这场博弈链条中的所有环节都值得深入研究。个体在年龄相关的健康状况以及对感染性疾病的易感性特别是重症易感性方面存在巨大的差异。在历时3年的新型冠状病毒大流行中，发现幼儿对重症新型冠状病毒感染的比例比成人相对更低［1］，这使得机体免疫系统的发育和适度应对成为感染发生和发展机制研究的新热点。一、免疫弹性的概念与研究历史2021年，Lee等［2］首次研究了免疫弹性与新型冠状病毒感染生存优势的关系，提出免疫弹性可以在抗原刺激期间通过控制炎症来维持免疫功能。2023年该团队提出了免疫弹性的概念和理论框架［3］。将免疫弹性定义为“个体在遭受炎症压力（如感染）时，能够保持和（或）快速恢复免疫功能的综合能力”，这并非源自一成不变的先天养成，而是一种先天素质与后天努力共同作用下形成的动态平衡能力。免疫弹性的核心构成是高免疫能力与低炎症水平的平衡，是一种“既能强力对抗感染，又能有效避免自伤”的理想免疫平衡状态。免疫健康分级（外周血CD8⁺和CD4⁺T细胞数量及比值）和血基因表达特征（生存相关基因及死亡相关基因表达比例）两者可作为免疫弹性的量化指标［2］。此外，量化模型免疫健康指标、辅助性T细胞1/辅助性T细胞2（Tbet/GATA3）、T细胞多功能强度等更多量化指标的探索也逐步见诸报道［46］。理论上免疫弹性的概念在预测感染严重程度及预后、抗病原炎症修复的三方平衡、疾病容忍与损伤控制3个维度上可以适用于所有感染的病理生理机制研究，但主要研究进展多聚焦于呼吸系统感染。在病原微生物感染趋势变迁、人体的免疫应对特别是炎症风暴研究逐步深入的同时，免疫弹性为理解呼吸系统感染的异质性结局提供了新的综合思维策略，免疫弹性是一个整合了免疫能力、炎症控制与组织修复的跨系统动态属性，决定了呼吸系统感染后的最终临床结局。二、儿童时期免疫弹性的作用儿童时期是呼吸系统感染的高发时段。生长发育是儿科研究的中轴，以发育的维度审视疾病发生发展的规律是儿童呼吸系统感染研究的重要任务。儿童呼吸系统在应对感染时表现的免疫弹性并非成人的简单“缩小版”，而呈现出一个出生后持续动态变化的免疫系统发育过程。2024年美国国立卫生研究院的多学科研讨会指出，应将这一段看似脆弱的感染聚集窗口视为理解生命早期免疫的“机遇窗口”，对儿童呼吸系统感染的研究范式正在开启从“脆弱性认知”到“弹性机制解构”的转变［1］。儿童时期的免疫弹性被解构为固有免疫和适应性免疫在脆弱性与适应性的动态平衡中抵御感染、限制炎症损伤、维护肺部发育潜力的综合能力。表现在以下5个维度：第1个维度是年龄依赖的呼吸系统上皮屏障脆弱性［7］。婴儿来源的鼻类器官模型对比研究显示，成人更优越的调节性细胞因子反应可能是其损伤更轻的关键。与成人相比，婴儿呼吸系统上皮细胞对早期呼吸系统合胞病毒的复制更为敏感，引发的整体细胞因子反应更强，黏液过度分泌更明显，细胞损伤亦更为严重。上皮细胞功能差异直接导致婴儿黏膜纤毛清除受损和固有免疫应答失调。第2个维度是气管B淋巴细胞免疫的早期“启动”［8］。文献提示与成人气管B淋巴细胞的丰富储备不同，婴幼儿气管B淋巴细胞组成会随年龄而发生显著变化［8］。在婴儿期内，气管上皮细胞中的B淋巴细胞活化因子生理性产生不足。罹患感染时，通过诱生Ⅰ型和Ⅲ型干扰素而激活Janus激酶STAT信号通路释放B淋巴细胞活化因子，可促进早期气管B淋巴细胞免疫的成熟。这种“休息应激后激活成熟”的作用路径就是免疫弹性在抗体应答层面的核心表现。第3个维度是感染经历的免疫记忆［9］。Li等［9］关于重症呼吸系统合胞病毒感染婴儿全表观基因组学研究显示，在婴儿期血样本中鉴定出61个差异甲基化区域，这些区域富集于外周血中性粒细胞的增强子区，与3岁时的反复喘息和6岁时的哮喘相关。婴儿期病毒感染的影响可能通过表观遗传机制“写入”免疫系统，以塑造长期呼吸健康轨迹。第4个维度是训练免疫的验证［10］。文献证实，在感染压力下，婴幼儿高度依赖的固有免疫可以通过病原体的信号表观遗传和代谢重编程，使固有免疫细胞获得“记忆样”增强反应能力，从而在再次挑战时产生更快、更强的非特异性保护［10］。第5个维度是肠道菌群与呼吸系统免疫弹性［1112］。作为儿童免疫弹性重要的上游调控因素之一，各种生命早期不良事件导致的肠道菌群紊乱，可以通过减少短链脂肪酸等代谢产物介导的免疫稳态调节，使固有免疫受损，增加哮喘和肺炎风险。三、儿童免疫弹性研究的走向儿童时期良好的免疫弹性有助于人类更为适度地应对感染，该体系的研究为在时空层面精准使用抗微生物药物、免疫调节剂、生物靶向药物等提供了重要的理论依据，其作用靶向及其策略包括但不限于以下4个方面。精准区分并评估“危险信号”，避免对轻微刺激产生过度炎症反应。2021年探索新型冠状病毒感染的前瞻性研究结果提示［2］，免疫弹性的分级指标可独立于年龄和性别预测30d病死率；在经历新型冠状病毒感染疫情后，健康人群的免疫弹性良好的占比从73%骤降至21%，男性尤为明显，与更高的死亡风险相关。虽然缺乏儿童的研究，但为研究儿童重症感染的发生预警等提供了新的研究思路。2.及时和主动地启动抗炎和修复程序，使免疫环境和组织状态回归正常基线水平。呼吸系统感染的结局不仅取决于病毒清除效率，更取决于炎症损伤程度与组织修复能力的动态平衡。2025年发表于Science的研究提示［13］，仅清除中性粒细胞，虽然能降低病死，但在感染后期还需通过阻断干扰素信号或限制CD8⁺T细胞杀伤上皮细胞，促进上皮修复，才能有效降低死亡率。修复与损伤两个过程的“再平衡”才是感染生存的决定性要素。3.在应对感染出现严重免疫消耗后保留足够的免疫细胞和分子本底。在严重感染时，免疫系统通常发生“过度动员”和“细胞因子风暴”，导致大量免疫细胞耗竭甚至死亡。于感染后期，幸存的免疫细胞（如T淋巴细胞）会将其能量利用方式从“糖酵解”转向“脂肪酸氧化”而实现代谢重编程，以促进代谢活性低、耗能少、寿命长的记忆性T细胞形成并成为免疫本底的核心储备［14］。机体也可通过免疫检查点分子（程序性细胞死亡蛋白1、T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域蛋白3）的精细调控［15］，在感染后期及时调整，防止T淋巴细胞被过度刺激而走向凋亡或深度耗竭，从而保留足够数量的功能性T细胞。未来儿童重症感染的免疫发展轨迹研究将为儿童感染的精准免疫治疗提供立论基础。4.减少长期低度的慢性炎症状态形成。部分感染可能由急性转为慢性，主要依靠病原体残余、受损细胞释放的自身抗原以及免疫系统自身持续的应激状态驱动而形成。免疫弹性通过多不饱和脂肪酸衍生的特异性促消退介质限制中性粒细胞的进一步募集［16］，促进巨噬细胞吞噬并清除凋亡的中性粒细胞和细胞碎片，并将促炎的M1型巨噬细胞转变为修复型的M2型巨噬细胞。同时，通过免疫监视机制，及时清除因感染而受损、停止分裂但仍在分泌大量促炎因子的异常细胞，阻断慢性炎症的源头发生。此外，免疫弹性也通过肠道上皮的紧密连接修复屏障功能，通过益生菌群恢复其产生短链脂肪酸等抗炎代谢产物的能力。综上所述，目前的概念已经逻辑清晰地表明，儿童应对感染的免疫弹性是一个极具复杂性且潜力巨大的领域。对其运作方式的理解正在转变为对一套高效精准的免疫策略的探索。前沿的研究方向已深入到免疫细胞动力学、肠道菌群的精细调控、感染对表观基因组的编程等领域。创新疫苗、新型风险评估工具和靶向性干预措施的研发将为主动塑造和维护儿童生命早期免疫健康提供新的研究方向。参考文献[1]DeshmukhH,WhitsettJ,ZachariasW,etal.ImpactofViralLowerRespiratoryTractInfection(LRTI)inearlychildhood(0-2Years)onlunggrowthanddevelopmentandlifelongtrajectoriesofpulmonaryhealth:aNationalInstitutesofHealth(NIH)workshopsummary[J].PediatrPulmonol,2025,60(1):e27357.DOI:10.1002/ppul.27357.[2]LeeGC,RestrepoMI,HarperN,etal.ImmunologicresilienceandCOVID-19survivaladvantage[J].JAllergyClinImmunol,2021,148(5):1176-1191.DOI:10.1016/j.jaci.2021.08.021.[3]AhujaSK,ManoharanMS,LeeGC,etal.Immuneresiliencedespiteinflammatorystresspromoteslongevityandfavorablehealthoutcomesincludingresistancetoinfection[J].NatCommun,2023,14(1):3286.DOI:10.1038/s41467-023-38238-6.[4]SparksR,RachmaninoffN,LauWW,etal.Aunifiedmetricofhumanimmunehealth[J].NatMed,2024,30(9):2461-2472.DOI:10.1038/s41591-024-03092-6.[5]Cataneo-PiñaD,Chávez-GalánL,Ocaña-GuzmánR,etal.Th1/Th2immuneregulationandfunctionalresilienceinolderadultsfollowingsevereCOVID-19:aprospectivecohortstudy[J].EurGeriatrMed,2026,17(2):1019-1028.DOI:10.1007/s41999-025-01293-x.[6]LimZF,WuX,ZhuL,etal.QuantitativeperipherallivesingleT-celldynamicpolyfunctionalityprofilingpredictslungcancercheckpointimmunotherapytreatmentresponseandclinicaloutcomes[J].TranslLungCancerRes,2024,13(12):3323-3343.DOI:10.21037/tlcr-24-260.[7]AloisioGM,NagarajD,MurrayAM,etal.Infant-derivedhumannasalorganoidsexhibitrelativelyincreasedsusceptibility,epithelialresponses,andcytotoxicityduringRSVinfection[J].JInfect,2024,89(6):106305.DOI:10.1016/j.jinf.2024.106305.[8]ChorvinskyE,BhattacharyaS,SalkaK,etal.HumanairwayepithelialB-cellactivatingfactorisreducedinearlylifebutisvirallyinducedviaJAK/STAT[J].JAllergyClinImmunol,2025,156(4):1082-1094.DOI:10.1016/j.jaci.2025.04.034.[9]L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