抗p200类天疱疮诊断与治疗专家共识总结完整版

抗p200类天疱疮是一种少见的自身免疫性表皮下水疱病，1996年由Zillikens等首次报道，我国于2014年报道首例病例。该病皮损表现多样，少出现瘢痕和粟丘疹，20%～40%的患者可出现口腔、生殖器黏膜受累，immunofluorescence,DIF)检查基底膜带可见IgG和补体C3呈连续salt-splitskin,ss-IIF)检查可见患者血清中IgG抗体特异性结合于盐裂皮肤的真皮侧；电镜下观察显示，免疫复合物主要沉积于透明板下层；免疫印迹分析：血清抗体可特异性识别真皮提取物中相对分子质量200000(p200)的靶抗原。抗p200类天疱疮存在表位扩展现象，除识别真皮侧相对分子质量200000蛋白外，还可识别层黏连蛋白332、相对分子质量180000(BP180)、相对分子质量230000(BP230)或VⅡ型BP),多数患者可以达到完全缓解，部分患者可最终停尚无针对抗p200类天疱疮的专家共识或诊疗指南。为提升我国医生对抗p200类天疱疮的诊疗水平，规范诊疗流程，中国“一带一路”皮肤病专病联盟水疱病专病联盟和中华医学会皮肤性病学分会天疱疮/大疱性类天津证据分级系统(共5级):1级(最高)至5级(最低),依据研究设计类型、偏倚风险及结果一致性进行分级。推荐强度评定，通过GRADE荐。共识标准：若任一非“不确定”格票数>50%,直接确定推荐方向及强度；若“不确定”格任一侧两格总票数>70%,确定推荐方向(强度为“弱”);其余情况视为未达成共识。本共识在形成推荐意见的推荐强度抗p200类天疱疮的相关研究多为病例报道或单中心研究，尚缺乏大规模流行病学调查数据。vanBeek等推测，抗p200类天疱疮在德国的年发病率约为0.7例/百万人，其实际发病率可能被低估，主要原因在于目前缺乏商业化、标准化的抗p200抗体检测方法，患者常被误诊为BP或炎该病多见于男性，李锁等回顾性分析35例抗p200类天疱疮患者中男女比例为2.5:1;Goletz等的系统综述显示，男女患者比例为2.1:1。患者发病年龄50~70岁，以中老年人为主，亦有年轻患者报道。目前病例银屑病，随后出现抗p200类天疱疮，总体合并率为21.8%,其中日本患者合并率高达56.0%,而非日本患者仅为6.4%。我国研究发现，5.71% (2例/35例)的抗p200类天疱疮患者合并银屑病。抗p200类天疱疮细胞介素1(IL-1)、Y干扰素，可诱导基质金属蛋白酶9表达升高，促2009年，Dainichi等首次鉴定出层黏连蛋白γ1为抗p200类天疱疮的11种含y1链的亚型。然而，这些层黏连蛋白并非皮肤特异表达，因此少等采用免疫沉淀和液相色谱-质谱联用技术，发现全部60份抗p200类天线状IgA大疱性皮病、炎症型EBA等，部分病例还可表现为湿疹样、结节性痒疹样损害(图1)。20%~40%的患者可出现口腔、生殖器黏膜受(一)组织病理特征(二)DIF检测(三)ss-IIF(四)免疫印迹端及层黏连蛋白β4-F6片段结合(图3)。部分患者存在表位扩展现象，(五)基于转染细胞的间接免疫荧光检测②DIF检查：基底膜带IgG和/或C3线状沉积；③ss-IIF检查：患者血提取物为底物时，在相对分子质量200000处可见条带；或者免疫印迹/意1条。(证据级别4,强推荐)皮肤损害0~240分，黏膜损害0~120分，瘙痒程度0~30分。分级标准：≤19分为轻度，20~56分为中度，≥57分为重度。2.根据体表面积(bodys受累BSA<10%为轻度，10%~50%为中度，>50%为重度。准；②病情控制，无新发皮损且≥50%原有皮损结痂/愈合，可进入巩固治疗阶段；③巩固治疗的终点：皮损稳定(连续14d无新发水疱)且显著愈合(≥80%原有皮损愈合),标志当前治疗阶段成功，可进入药物①暂时性皮损为新发皮损或瘙痒症状在7d内可自行消退，处理原则：观察记录，无需调整治疗方案；②非暂时性皮损为持续≥7d且无自发缓解趋势的皮损，处理原则：需立即干预并评估治疗①停药后完全缓解，标准：停止所有系统性治疗≥2个月，要求：无任何新发皮损(包括暂时性皮损)且原有皮损消退；②最小治疗量完全缓解，标准：接受最小治疗量≥2个月，要求：无任何新发皮损(包括暂时性皮损)且原有皮损消退；③停药后部分缓解，标准：停止所有系统性治疗≥2个月，要求：允许存在暂时性皮损，且皮损可在7d内自愈(无需干预);④最小治疗量部分缓解，标准：接受最小治疗量≥2个月，要求：允许存在暂时性皮损，且皮损可在7d内自愈(无需干预);⑤最小治疗量：如相当于泼尼松剂量≤0.1mg·kg¹·d⁻¹和/或最低剂量的免疫抑制剂或者其他抗炎药物治疗(甲氨蝶呤≤5mg/周，硫唑嘌呤≤50mg/d,吗替麦考酚酯≤500mg/d,氨苯砜≤25mg/d,多西环素或米诺环素≤50mg/d),和/或外用强效糖皮质激素≤20g/周，至少持续2个月。4.复发/波动：①复发，病情控制后再次出现活动性病变，每月≥3个新发皮损(水疱、湿疹样皮损或风团样斑块)或至少1个直径>10cm的新发湿疹样皮损或风团样斑块，且在1周内不能自愈；或原有皮损扩大，或持续性瘙痒；②波动，病情控制后的短暂活动性表现，每月<3个新发皮损(水疱、湿疹样皮损或风团样斑块),且在1周内不能自愈；原有皮损扩大或者每周出现1次且不足1d的瘙痒。上述皮损需在2周内愈合。糖皮质激素足量治疗≥3周，联合免疫抑制剂足量治疗≥4周，或者单独免疫抑制剂足量治疗≥4周治疗后仍有新发皮损，或原有皮损继续扩大血管疾病(如高血压、冠心病等)、代谢性疾病(如糖尿病、高脂血症、骨量减少、骨质疏松等)、眼科疾病(如青光眼、白内障等)、消化系统疾病(如消化道溃疡等)、感染性疾病、肿瘤及免疫性疾病等；④是否有应蛋白、血糖、IgE;②感染相关检查：乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝超声、胸部X线/胸部CT、骨密度、髋关节X线(必要时髋关节磁共振成像)等；④皮肤溃疡、糜烂部位行微生物培养(细菌及真菌等)和病毒学检测(单纯疱疹病毒等);⑤若考虑使用氨苯砜，建议筛查氨苯砜综合使用硫唑嘌呤，建议检测硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)及nudix水解酶immunoglobulin,IVIG),建议治疗前排除IgA缺乏症；⑧若考虑使用质激素，需定期检查糖皮质激素相关精神和①定期检测血尿粪常规、粪隐血、肝肾功能、电血红蛋白等；②定期(每1~2年或根据糖皮质激素剂量和使用时间个体化)检测1次骨密度，必要时完善髋关节X线或者髋关节磁共振成像；③定期每年检测1次胸部X线摄片；④皮肤溃疡、糜烂部位行微生物培养(细菌及真菌等)和病毒学检测(单纯疱疹病毒等);⑤根据发生的具体不适反糖尿病、骨质疏松等)、药物耐受性等因素制定个体化治疗方案。(一)一般治疗保护皮肤创面和预防继发感染，保持创面干首选强效或超强效外用糖皮质激素。(证据级别4,强推荐)多西环素100mg每日2次或者米诺环素100mg每日2次，老年患者可采用米诺环素50mg每日2次，不能耐受或者出现不良反应可用大环处理，头晕严重者需停药。氨苯砜50~200mg/d,从较低剂量开始，并根据耐受情况逐步增加，直至控制症状并无明反应为溶血性贫血、高铁血红蛋白血症、氨苯砜综合征和外周神经病变；氨苯砜综合征基因风险位点HLA-B*1301、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者不宜使用；使用期间应定期监测血常规及肝功能。秋水仙碱0.5~2mg/d,出现胃肠道不良反应的可能性大。(证据级别2,强推荐)在外用糖皮质激素和抗炎类药物治疗2~3周后，无效者可口服中小剂量糖皮质激素，以0.3～0.5mg·kg¹·d¹(以下均按泼尼松等效剂量计算)为宜。(证据级别4,弱推荐)首选强效或超强效外用糖皮质激素。(证据级别4,强推荐)推荐剂量为0.3mg·kg¹·d-¹,治疗约1周后，若病情未得到明显控制(每日新发水疱和大疱超过5个，瘙痒程度未缓解),可加量至0.5mg·kg¹·d-¹。一旦水疱、大疱得到控制，持续治疗2周后，开始(证据级别4,强推荐)(四)重度患者的治疗推荐剂量为0.5mg·kg¹·d¹,治疗约1周后，若病情未得到明显控制，可加量至0.75~1mg·kg¹·d-¹。若1～3周后病情仍未控制，可考虑旦水疱、大疱得到控制，持续治疗2周后，糖皮质激素开始减量。糖皮质激素1mg·kg¹·d⁻¹时，按10%递减(约每周减5mg);至20~30mg/d时，每4周减5mg;≤15mg/d时，每3个月减2.5mg;小剂量时量。如患者服用15mg/d时出现复发，应恢复到20mg/d,并维持至少1个月。糖皮质激素长期应用的不良反应与糖皮质激素剂量成正比，应严情波动时可加用氨苯砜协助控制症状及糖皮质激素加量。(证据级别4,应用免疫抑制剂前，应对患者进行系统评估，用。适应证：糖皮质激素抵抗(标准剂量治疗3周应答不足),糖皮质激素禁忌证(糖尿病、骨质疏松等),疾病重度活动(BPDAI>56分)。(1)吗替麦考酚酯：成人每日1~2g,分2次口服。老年患者每次剂量一般不超过500mg,每日2次。一般2~4周起效，肝毒性较低，需严密(2)甲氨蝶呤：成人剂量一般为10~15mg/周。治疗期间建议补充叶酸响主要与累积剂量有关，累积剂量建议≤2.5g。(3)环孢素：成人3~5mg·kg¹·d¹分2次口服。不良反应有肾毒性、(4)硫唑嘌呤：1~3mg·kg¹·d¹,年龄较大者剂量减少。一般4周左(5)环磷酰胺：0.4g/次，每2周1次；或0.5~1.0g/m²体表面积，每4周1次。主要不良反应有出血性膀胱炎，长期风险为膀胱癌。可抑制造血系统，出现贫血、白细胞较少、血小板减少经、精子缺乏和不育。(证据级别4,强推荐)a,阻断IL-4和IL-13介导的信号转导，从而抑制Th2型免疫通路，减少IgE和嗜酸性粒细胞介导的炎症反应。与传统免疫抑制剂相比，该类药物无系统性免疫抑制不良反应，感染风险显著膜炎和注射局部反应。(证据级别5,IL-4Ra拮抗剂治疗本病目前推荐强度尚未达成共识)IL-4Ra拮抗剂给药方案：成人初始剂量为600mg,于第1天皮下注射，随后每2周注射300mg;病情控制后可延长至每4周1次维持治疗。目前可选用JAK1/3抑制剂托法替布，或者JAK1/2抑制剂巴瑞替尼，血栓风险，需监测凝血功能、血常规、肝肾功能和血脂水平。(证据级别4,弱推荐)需指出的是，IL-4Ra拮抗剂和JAK抑制剂在抗p200类天疱疮中的应用尚缺乏系统性研究，目前的应用经验主要来源于BP的治疗实践，其疗效(五)顽固性及难治性患者的治疗推荐剂量为400mg·kg¹·d-¹,连用3~5d为1个疗程。一般3~4周免疫抑制剂联用。(证据级别4,强推荐)每次置换1.5~2L血浆，每周1次，治疗1~2次，帮助患者度过危险期。一般与糖皮质激素联用。(证据级别5,弱推荐)利妥昔单抗是一种针对CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，第0、14天1g静脉滴注，必要时在第12个月和第18个月时分别给予500mg。为避免不良反应，多采用低剂量