2025年改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病-矿物质与骨异常共识解读：进展与争议

2025年改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病-矿物质与骨异常共识解读：进展与争议【摘要】该文对改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）2025年发布的慢性肾脏病⁃矿物质与骨异常（chronickidneydisease⁃mineralandbonedisorder，CKD⁃MBD）共识进行解读。CKD⁃MBD是慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）常见并发症，涉及矿物质代谢紊乱、骨质异常及血管钙化。KDIGO于2025年发布了2023年CKD⁃MBD争议会议形成的共识，提出以器官损伤为导向的新框架，将CKD⁃MBD重新界定为CKD相关骨质疏松与CKD相关CVD两大综合征，强调多因素相互作用及综合评估的重要性。本文解读该共识的主要更新内容，概述发病机制、诊断评估及管理策略的最新进展，旨在促进CKD⁃MBD的精准分层与个体化干预。【关键词】肾功能不全，慢性；骨质疏松；心血管疾病；慢性肾疾病⁃矿物质和骨代谢异常；KDIGO共识慢性肾脏病⁃矿物质与骨异常（chronickidneydisease⁃mineralandbonedisorder，CKD⁃MBD）是慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）常见并发症，与骨折、心血管事件及死亡风险密切相关，是CKD全程管理的关键环节。2009年，改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）首次发布CKD⁃MBD管理指南，但仅2条达到1A级证据水平，整体缺乏高质量循证依据［1］。2017年，KDIGO对其中12条进行选择性更新，强调对血钙、血磷和甲状旁腺素（parathyroidhormone，PTH）实施个体化、趋势性管理，并将CKD⁃MBD明确定义为涵盖矿物质代谢紊乱、肾性骨病及异位钙化的系统性疾病［2］。然而，多数证据来源于透析人群，非透析CKD阶段缺乏建议。为回应上述不足，KDIGO于2023年召开CKD⁃MBD争议会议，并于2025年发布会议纪要，提出以器官损伤为导向的新框架，将CKD⁃MBD重新定义为CKD相关骨质疏松和CKD相关心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）两大临床综合征，倡导基于生化、影像和骨组织评估的个体化综合管理策略［3］。我国CKD⁃MBD疾病负担较重，矿物质代谢指标达标率偏低。本文结合KDIGO最新共识、国内外研究进展及复旦大学附属华山医院实践经验，梳理CKD⁃MBD临床管理的关键要点，以期为推进CKD⁃MBD的精准评估与有效管理提供参考。一、CKD相关骨质疏松（CKD⁃associatedosteoporosis）（一）定义与发病机制CKD患者常伴有骨脆性增加，其根本原因在于骨强度下降，导致骨折风险升高［4］。除高龄、活动减少、绝经、营养不良、性腺功能减退及糖皮质激素使用等传统危险因素外，CKD特有的矿物质代谢异常在CKD患者骨质疏松中发挥着关键作用。此类骨病以往被归为肾性骨营养不良（renalosteodystrophy，ROD）。然而，传统ROD的诊断与管理主要依赖血钙、血磷及全段甲状旁腺素（intactparathyroidhormone，iPTH）等生化指标，对骨结构、矿化程度及胶原组成等关键环节评估不足，可能低估骨折风险。临床实践中观察到，部分患者即使在生化指标接近目标范围时仍发生骨折，提示实验室指标与骨折风险之间并非完全对应。基于此，KDIGO提出了“CKD相关骨质疏松”的概念，将ROD纳入骨质疏松疾病谱，将肾病相关骨病的评估范围从代谢异常拓展至骨强度及骨折风险的综合评估，并依据骨损害程度实施个体化管理［3］。（二）诊断CKD相关骨质疏松的诊断原则与普通骨质疏松相似，需综合临床表现、影像学及实验室指标进行评估。患者可表现为慢性腰背痛或全身隐痛，部分可伴身高缩短、脊柱后凸（驼背）等骨骼畸形。骨脆性增加时，轻微外力即可导致椎体、髋部或周围部位骨骼的脆性骨折。长期疼痛和功能受限可明显影响患者的生活质量。骨质疏松的评估主要包括两方面：（1）骨量，可通过双能X线吸收法（dual⁃energyX⁃rayabsorptiometry，DXA）或CT测量；（2）骨质量，包括骨结构、骨转换状态、矿化程度等。任何维度异常均可增加骨折风险。临床上，骨质疏松的诊断通常参考以下标准，符合任一项即可考虑诊断：中轴骨或桡骨远端1/3DXA测量的骨密度T值≤-2.5；髋部、椎体脆性骨折；在骨密度减低（-2.5<-1.0）基础上合并肱骨近端、骨盆或前臂远端脆性骨折。CKD相关骨质疏松的诊断应基于CKD⁃MBD的评估框架，综合实验室检查、影像学检查及骨组织形态计量学结果进行评估。1.实验室评估：实验室评估以骨转换标志物为核心［5］，辅以PTH［6］和钙磷代谢指标［7］，并需定期随访。骨特异性碱性磷酸酶（bone⁃specificalkalinephosphatase，BSAP）、I型前胶原N端前肽（procollagenIN⁃terminalpropeptide，PINP）反映成骨活性，抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrateresistantacidphosphatase，TRACP⁃5b）反映骨吸收状态；在γ⁃谷氨酰转移酶（γ⁃glutamyltranspeptidase，GGT）正常时，总碱性磷酸酶可替代BSAP用于临床评估。PTH虽是骨转换的关键调节因子，但易受透析、维生素D治疗及钙磷负荷影响，不能单独用于骨病分型，尤其在抗骨吸收治疗后或CKD5D期PTH处于正常上限2~9倍时，其反映骨转换的可靠性下降，需与骨转换标志物联合解读。部分骨转换标志物受昼夜节律、进食及透析的影响。Ⅰ型胶原羧基末端肽（BetaC⁃terminaltelopeptideoftypeIcollagen，β⁃CTX）与PTH在日内波动明显，且β⁃CTX受肾脏清除影响，当eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1时易潴留［5，8］，难以反映真实骨转换；相比之下，BSAP、TRACP⁃5b与PINP日内变异小，且不依赖肾脏清除，受肾功能影响较小，是更理想的骨转换监测指标。因此，为减少干扰因素，建议清晨空腹、固定时段采血。此外，对于CKD5D患者，宜在透析日透析前取样，因为单次血液透析可明显降低β⁃CTX水平，而BSAP、TRACP⁃5b、PINP在透析前后变化不大［9］，是目前指南与国际共识更推荐使用的指标［5］。2.影像学评估：影像学评估以DXA为主要工具，其诊断标准与普通人群一致［10］。CKD患者中，尤其是继发性甲状旁腺功能亢进（secondaryhyperparathyroidism，SHPT）患者，皮质骨受损最显著，推荐测量部位依次为髋部、桡骨和腰椎。由于既往临床应用不足，DXA检测建议纳入高风险CKD患者的常规随访，以动态评估骨量变化和治疗反应。无法行DXA时，建议使用骨折风险评估工具（fractureriskassessmenttool，FRAX）评估骨折风险［11］，尤其适用于绝经后女性、50岁以上男性、长期（超过3个月）每日≥5mg泼尼松（或等效剂量糖皮质激素）使用者及肾移植患者。此外，胸椎、腰椎X线可用于筛查椎体骨折，CT可用于骨密度及血管钙化评估，但均不推荐常规使用。3.骨组织形态学评估：骨活检是评估骨代谢的金标准，可明确骨转换水平、矿化情况及复杂骨病表型，尤其适用于骨病分型不明或需个体化治疗决策的患者。然而，该方法因侵入性强、操作复杂及技术要求高，在临床应用中仍存在争议，且与治疗决策及预后之间的关联证据不足。在无法进行骨活检时，可结合血清骨转换标志物进行辅助判读。既往在透析及CKD4~5D期患者的骨活检研究提示，PTH持续<约100ng/L且BSAP<约30~35U/L时，多提示低骨转换；而PTH>约300ng/L且BSAP>约40U/L更支持高骨转换状态［12］。进一步结合骨形成和骨吸收标志物，PINP<约50~60μg/L或TRACP⁃5b<约3.5~4.0U/L时，多见于低骨转换；而PINP>约110~120μg/L或TRACP-5b>约5.0U/L时，多见于高骨转换［13-14］。若上述指标均处于中间区间，则难以仅凭单项结果进行分类，需结合影像学、CKD病程及既往用药史综合判断；若仍无法明确，骨活检依然是最可靠的方法。需注意，上述阈值受研究队列及检测方法影响，宜作为相对参考而非绝对标准。4.新兴诊断工具：除传统DXA检测外，骨小梁评分（trabecularbonescore，TBS）、髋部结构分析（hipstructuralanalysis，HSA）和高分辨率外周定量CT（high⁃resolutionperipheralquantitativeCT，HR⁃pQCT）等新兴技术可提供骨微结构信息，在一定程度上弥补传统骨密度检测的不足。然而，上述方法目前仍主要处于研究阶段。综上，CKD相关骨质疏松的随访模式建议采用综合评估模式，同步监测血钙、血磷、PTH、骨代谢标志物，并结合骨密度或骨折风险评估工具结果，通过动态追踪各项指标的演变趋势，早期识别骨折风险患者，从而指导个体化干预治疗。（三）治疗CKD相关骨质疏松的治疗目标是降低骨折风险并维持骨强度，应在评估骨转换状态、矿物质代谢情况及并发症风险基础上实施个体化干预。多学科协作，尤其肾脏科与骨代谢专科的联合管理，有助于提高管理效果。1.维持血钙、血磷正常：血钙、血磷应维持在尽量接近正常范围并保持相对稳定。高磷血症可直接抑制成骨细胞活性，降低骨组织对PTH的敏感性，从而减少骨形成；低磷血症则可导致骨矿化障碍。低钙血症刺激PTH升高，高钙血症则抑制骨形成并加重血管钙化［15］。临床实践中，建议采用空腹≥12h的血磷以减少饮食干扰［16］。既往研究提示，终末期肾病患者56%的高磷血症与骨代谢异常相关［17］，因此应优先控制骨转换失衡，以减少骨源性磷释放。饮食管理强调以植物性蛋白为主［18］，避免含磷添加剂的摄入［15］。药物上合理选择磷结合剂并避免过量钙摄入。对于难治性高磷血症，可联合应用多种不同机制的降磷药物，如磷螯合剂和磷吸收抑制剂。透析患者还可采用个体化降磷策略，本课题组近期开发的“磷平衡计算器”可通过综合评估饮食、透析及药物因素指导个体化治疗，在一项随机对照试验中显著提高血磷达标率（41%比18%）［19］。尽管钙、磷稳态与骨代谢密切相关，但目前不同目标水平对骨结构和功能的具体影响尚缺乏充分的循证依据，有待进一步研究阐明。2.维持血25⁃羟维生素D［25（⁃OH）D］水平：目前尚无充分证据表明维生素D补充能显著改善骨折或心血管结局，但对于维生素D缺乏者，仍建议补充营养型维生素D以维持25⁃（OH）D≥30μg/L［20］。活性维生素D或类似物主要用于伴SHPT的CKD3~5期患者，使用过程中需关注高钙和高磷风险。3.维持血PTH水平：PTH在CKD⁃MBD骨代谢紊乱中处于核心地位，但既往指南对其目标值设定较为模糊。2009年KDIGO指南建议，CKD5D期患者PTH维持在正常上限的2~9倍［1］；该分期以外的参考值尚无一致意见，且药物与手术治疗疗效的相对优势仍缺乏充分证据。单纯抑制PTH难以显著改善骨折、骨量丧失或心血管结局。PTH持续升高或超过正常上限时，通常先纠正高磷、低钙及维生素D缺乏［21］。CKD5D期透析患者的PTH目标区间仍有争议，过度抑制可导致低转换性骨病，过高则增加骨折及心血管风险。必要时可用钙敏感受体激动剂［22］（如西那卡塞、依特卡肽）或行甲状旁腺切除［23］。肾移植后患者常有持续性甲状旁腺功能亢进和低磷血症，可能增加移植物失功及死亡风险［24］。可用拟钙剂和手术治疗［25］，但需根据病程和并发症风险综合判断。4.治疗骨代谢：在骨转换状态明确的前提下，可选择骨靶向药物以改善骨密度并降低骨折风险。高转换性骨病可考虑抗骨吸收药物：双膦酸盐［26］、RANKL抑制剂［26］（如地舒单抗）或选择性雌激素受体调节剂；低转换性骨病可选用促骨形成药物：PTHR1受体激动剂［27］（如特立帕肽）或抗骨硬蛋白药物［28］（如罗莫索单抗）。需要强调的是，CKD相关骨质疏松的机制复杂，常伴多重代谢异常，因此依靠单一药物难以实现长期稳定控制。所有骨靶向药物在CKD患者中均应结合其PTH水平和骨转换状态谨慎选择，尤其对CKD4~5D期患者，上述药物多为超说明书使用，需密切随访骨密度、心血管钙化及骨代谢指标，及时调整治疗方案。以下明确的安全性问题需关注：（1）双膦酸盐：肾毒性、颌骨坏死与非典型股骨骨折风险；（2）地舒单抗：低钙血症［29］、骨折风险反弹［30］、颌骨坏死；（3）特立帕肽、阿巴洛肽：高钙血症和高尿酸血症；（4）罗莫索单抗（romosozumab）：低钙血症和潜在心血管风险。5.非药物干预：包括规律运动、改善营养、避免维生素D缺乏、充足的膳食钙［31］、戒烟限酒和防跌倒管理。CKD患者常伴营养不良和肌少症，应特别关注蛋白质和能量摄入，维持体重稳定，同时积极控制高磷血症及酸中毒，以综合降低骨折风险。二、CKD相关CVD（一）定义与发病机制与普通人群多见的内膜钙化不同，CKD患者更易发生血管中膜钙化，导致血管顺应性下降和左室后负荷增加。该过程由传统心血管危险因素（高血压、糖尿病、炎症等）与CKD特有的矿物质代谢紊乱共同驱动，其中高磷血症被认为是重要的驱动因素之一［32］。体外及动物实验表明，高磷可诱导血管平滑肌细胞发生骨样表型转化，促进中膜钙化，还可直接导致心肌纤维化［33］。与此同时，CKD相关的成纤维细胞生长因子23（fibroblastgrowthfactor23，FGF23）升高及Klotho和1，25⁃（OH）2D3下降等异常，亦可参与CVD的发生。体内外实验表明，高浓度FGF23可直接诱导心肌肥厚且不依赖Klotho；Klotho缺失小鼠或肾衰竭模型则出现显著的动脉或软组织钙化，而过表达或补充Klotho可减轻血管钙化［34-36］。然而，值得注意的是，近年来孟德尔随机化研究未能一致证实遗传预测的FGF23或Klotho水平与各类动脉粥样硬化性心血管事件之间存在明确因果关系［37］，仅提示其与部分心血管结局［38］（如房颤）可能相关。然而，基于正常人群的研究结果，可能并不能完全解释CKD进展过程中FGF23显著升高的意义，也无法确定在高磷、高PTH、血管钙化等背景下，FGF23是否仍有心肌或者血管毒性［37］。此外，循环Klotho水平受多种环境、肾功能、矿物质代谢等影响，遗传变异仅能解释其有限的一部分变异量，可能导致孟德尔随机化研究的统计功效不足。未来针对FGF23、Klotho等靶点的药物临床试验或可为上述争议提供最终解释。在上述多重代谢异常的共同作用下，CKD患者易出现血管钙化进展、血管顺应性下降及左心室肥厚等改变，抗钙化蛋白减少亦削弱了机体的防御能力。尽管目前尚无确切证据表明延缓钙化进展、改善心室肥厚可降低CKD患者的病死率，但早期识别与防治仍具有重要的临床价值。（二）诊断血管钙化早期多无症状，单纯依赖血钙、磷难以及时反映患者风险。定期监测血磷，并结合影像学评估，有助于早期识别高危患者。冠状动脉钙化评分（coronaryarterycalciumscore，CAC）和主动脉钙化评分与全因死亡和心血管事件风险密切相关［39］，常用于风险分层。CT是研究中常用的“金标准”，但无法区分中膜与内膜钙化，临床指导意义有限；X线评分、超声心动图或血管超声也可辅助评估，但敏感性较低。目前建议在常规胸部CT中报告CAC评分。部分生物标志物如钙化蛋白颗粒（calciproteinparticles，CPPs）和钙化倾向评分也能提示风险［40-41］，但检测标准尚未统一，临床应用受限。（三）治疗策略CKD相关血管钙化管理的核心是稳定矿物质代谢并减少钙磷负荷，以延缓钙化进展和降低心血管事件风险，同时避免过度干预导致骨代谢失衡。1.控磷管理：血磷管理是核心环节，但控制并不容易。血磷水平受膳食摄入、透析清除及药物结合三方面影响，但三者之间存在显著个体差异。2017年KDIGO指南提出的血磷控制范围仍具有实用意义，但未能针对不同阶段患者提供分期目标。早期CKD血磷正常时，常规降磷治疗获益有限［42-43］；透析人群需积极控磷，维持4.0~5.0mg/dl（约1.29~1.61mmol/L）可能延缓冠脉钙化进展。为了评估降磷策略的稳定性，推荐每月检测，年达标率在50%以上即可显著降低心血管事件风险［17］，同时避免因过低的磷水平而导致营养不良。药物治疗以肠道磷结合剂为主，包括铁剂、碳酸镧、司维拉姆、钙盐及铝盐等［44］。新型肠道磷转运抑制剂（如烟酰胺、Tenapanor）联合传统结合剂可进一步改善难治性高磷。含钙磷结合剂虽能有效结合磷，但长期使用可能促进血管钙化［45］，尤其是老年或存在高钙负荷的患者。随机对照试验研究显示，非钙磷结合剂在延缓冠状动脉和主动脉钙化方面具有优势［44］。因此，多数学者倾向于在CKD3~5期患者中优先使用非钙磷结合剂，并将总钙摄入控制在800~1000mg/d［31］，不超过1500~2000mg/d。然而，也有研究提示，与非钙磷结合剂相比，含钙制剂并未显著加重心血管钙化［42，44］，仍需更多高质量的循证研究支持。2.钙管理：钙管理需平衡骨保护与钙化风险。高钙血症会促进血管钙化并增加心血管事件，而持续或一过性低钙血症（<1.87mmol/L，约8.4mg/dl）心血管死亡风险可增加约15%［46］。医源性低钙血症是CKD管理中的常见问题。甲状旁腺切除术后及使用抗骨吸收药物或拟钙剂治疗期间，低钙者应及时补钙并联合活性维生素D干预［47］。透析液钙浓度宜维持在1.25~1.50mmol/L，并根据监测结果调整。基于此，本课题组建立了一个用于预测SHPT患者甲状旁腺切除术后钙需求量的新模型，可帮助维持术后早期血钙水平稳定，并支持低钙血症的个体化治疗［48］。长期使用活性维生素D或钙制剂时，应防止高钙血症并控制总钙负荷，以免加速血管钙化。透析患者在调整含钙药物、补钙剂及透析液钙浓度时，应兼顾低钙与钙超载风险，维持血钙稳定。3.钙化抑制及钙化防御：对于高风险或难治性血管钙化，可尝试钙化抑制策略。维生素K［49］、硫代硫酸钠［50］、镁制剂［51］及SNF472［52］等在部分研究中提示可延缓血管钙化进展，但多处于研究阶段，临床应用需权衡骨安全性及不良反应。钙化防御（calciphylaxis）是预后极差的并发症，需多学科联合管理，优化透析方案、疼痛控制和创面护理，同时避免高危因素（如维生素K拮抗剂）［53］。目前缺乏改善生存药物，以支持治疗为主［54］。三、小结CKD⁃MBD是一种以矿物质代谢紊乱为基础、累及骨骼与心血管的系统性疾病，临床主要表现为骨折风险增加、血管钙化和心脏结构改变，主要包括“CKD相关骨质疏松”和“CKD相关CVD”两个主要方面。CKD⁃MBD的综合管理应以钙磷达标为核心，合理调控PTH和维生素D水平，并结合骨转换标志物与DXA评估结果，提高对骨折及血管钙化风险的识别能力。治疗策略应根据骨转换状态、钙化程度及并发症风险进行个体化调整，形成钙磷管理、PTH调控、维生素D支持和骨靶向药物治疗的递进式管理路径。鉴于多数骨靶向药物在CKD人群中属超适应证使用，临床应用时应严格权衡风险与获益，并密切随访骨密度、骨转换指标及血管钙化情况。未来仍需更多循证研究，以明确不同干预策略对骨折和心血管结局的影响，进一步完善CKD⁃MBD的综合管理。参考文献[1]KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDWorkGroup.KDIGOclinicalpracticeguidelineforthediagnosis,evaluation,prevention,andtreatmentofchronickidneydisease-mineralandbonedisorder(CKD-MBD)[J].KidneyIntSuppl,2009,(113):S1-S130.DOI:10.1038/ki.2009.188.[2]KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDUpdateWorkGroup.KDIGO2017clinicalpracticeguidelineupdateforthediagnosis,evaluation,prevention,andtreatmentofchronickidneydisease-mineralandbonedisorder(CKD-MBD)[J].KidneyIntSuppl(2011),2017,7(1):1-59.DOI:10.1016/j.kisu.2017.04.001.[3]KettelerM,EvenepoelP,HoldenRM,etal.Chronickidneydisease-mineralandbonedisorder:conclusionsfromaKidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)controversiesconference[J].KidneyInt,2025,107(3):405-423.DOI:10.1016/j.kint.2024.11.013.[4]NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,Therapya.Osteoporosisprevention,diagnosis,andtherapy[J].JAMA,2001,285(6):785-795.DOI:10.1001/jama.285.6.785.[5]BhattoaHP,VasikaranS,TrifonidiI,etal.Updateontheroleofboneturnovermarkersinthediagnosisandmanagementofosteoporosis:aconsensuspaperfromTheEuropeanSocietyforClinicalandEconomicAspectsofOsteoporosis,OsteoarthritisandMusculoskeletalDiseases(ESCEO),InternationalOsteoporosisFoundation(IOF),andInternationalFederationofClinicalChemistryandLaboratoryMedicine(IFCC)[J].OsteoporosInt,2025,36(4):579-608.DOI:10.1007/s00198-025-07422-3.[6]GengS,KuangZ,PeissigPL,etal.Parathyroidhormoneindependentlypredictsfracture,vascularevents,anddeathinpatientswithstage3and4chronickidneydisease[J].OsteoporosInt,2019,30(10):2019-2025.DOI:10.1007/s00198-019-05033-3.[7]Barrera-BaenaP,Rodríguez-GarcíaM,Rodríguez-RubioE,etal.Serumphosphateisassociatedwithincreasedriskofbonefragilityfracturesinhaemodialysispatients[J].NephrolDialTransplant,2024,39(4):618-626.DOI:10.1093/ndt/gfad190.[8]VasikaranS,ThambiahSC,TanRZ,etal.Theuseofb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