晨尿尿促性腺激素在中枢性性早熟诊疗中的应用进展总结2026

晨尿尿促性腺激素在中枢性性早熟诊疗中的应用进展总结2026中枢性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）是指下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadalaxis，HPGA）过早激活，导致促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）分泌增加，从而使女童7.5岁前（国外标准通常为8.0岁）出现乳房发育或10.0岁前出现月经初潮，男童9.0岁前出现睾丸增大。同时，CPP患儿还伴随性腺增大，血清促性腺激素（serumgonadotropins，S-Gn）和性激素水平达到青春期标准，骨龄至少超前1年，以及相较于同龄健康儿童有明显的线性生长加速和年生长速率增加，严重影响儿童生长潜能及身心健康［1］。目前，国内外CPP发病率均呈逐年升高趋势［1-2］。一方面，CPP患儿HPGA功能过早启动，骨龄快速生长而大于实际年龄，致使骨骺提前愈合、成年身高受损［1］。另一方面，CPP患儿心理发育滞后于身体发育，产生躯体情感差、社交焦虑，甚至产生自卑、不安、恐惧等消极情绪［3］，CPP亟须社会各界的高度关注。GnRH类似物（GnRHagonist，GnRHa）是CPP治疗的标准药物，但在治疗过程中也需定期评估HPGA抑制情况，以避免过度或不足治疗［1］。目前，临床评估HPGA的血清检测方法需在多个时相采集血液样本（0、30、60、甚至90和120min等），存在繁琐、耗时且具有侵入性的缺点［4-5］。因此，开发简便且无创的检测手段显得尤为迫切。晨尿（firstmorningvoided,FMV）中的尿促性腺激素（urinarygonadotropins,U-Gn）能够反映S-Gn水平，FMVU-Gn在CPP诊断与治疗监测中展现出重要的临床应用价值。现就FMVU-Gn在CPP诊断和治疗监测方面的最新研究进展进行综述，旨在为这一无创、便捷检测方法的临床应用提供支持。促性腺激素（gonadotropins,Gn)水平检测在CPP诊疗中的应用概况1.1S-Gn检测随着青春期的发展，GnRH脉冲的频率和幅度逐渐增加，进而导致促黄体生成素（luteinizinghormone，LH）和卵泡生成素（follicle-stimulatinghormone,FSH)呈现出相应的脉冲式分泌模式。FSH由于半衰期较长，与GnRH脉冲的相关性不太明显，但其水平会随着青春期进程逐渐升高。LH升高成为HPGA启动的重要生化标志之一。在儿童早中期（2～8/9岁）HPGA处于休眠状态，青春期HPGA激活伴随GnRH夜间脉冲式释放。青春期早期，GnRH脉冲振幅的增加导致儿童夜间LH脉冲增强，LH浓度呈现昼夜差异，其水平较青春期前激增［6］。有研究指出，在CPP诊断中，基础血清LH（serumLH，S-LH）水平>0.2IU/L是青春期开始的标志［1］。然而，由于LH分泌呈脉冲式，基础S-LH水平受检测时间、不同Tanner分期等因素的影响而差异较大，导致其在CPP精准诊断上意义受限［1］。GnRH激发试验（GnRHstimulationtest，GnRHST）相较于基础S-LH水平检测则更为准确，是鉴别CPP的重要依据。GnRHSTS-LH峰值≥5.0IU/L且S-LH/血清FSH（serumFSH,S-FSH)比值≥0.6提示HPGA启动。但该方法需对患儿进行有创、重复的血样采集，或增加患儿的恐惧感和不适感［5］。更值得注意的是，虽然GnRHST也广泛用于CPP诊断，但由于GnRH可及性问题，及目前仍存在缺乏高质量数据、检测时间未统一、S-LH截断值存在差异（不同研究因GnRHa种类而异）等问题，GnRHST的统一标准也尚未完全建立［7-8］。因此，CPP患儿的HPGA评估和管理仍然是儿科内分泌学家面临的重大挑战。

1.2U-Gn检测相对于基础S-LH和反复采血的GnRHST，FMVU-Gn检测具有无创且便捷的优势，并可反映青春期前及整个青春期期间HPGA夜间脉冲式的活动模式，有效规避了基础S-LH因夜间Gn脉冲式分泌所引起的血清激素水平波动问题［9］。研究证实，FMVU-Gn水平与S-Gn水平存在显著相关性（LH：r=0.91，P<0.001；FSH：r=0.90，P<0.001）［10］，在青春期前LH水平较低，进入青春期早期后，LH水平升高。且已有研究发现，FMV尿LH（urinaryLH,U-LH)水平在儿童S-LH水平开始升高和出现青春期身体体征之前1～2年就开始增加［6］。提示FMVU-LH相较于S-LH可以更好地反映青春期HPGA功能。随着免疫荧光分析法（immunofluorometricassay，IFMA）和免疫化学发光分析法（immunochemiluminometricassay，ICMA）等检测技术的涌现，目前U-Gn可直接检测，并展现出良好重复性，随着检测设备的升级换代，U-Gn的敏感度和检出度也逐步提升［11］。在IFMA和ICMA基础上，还衍生出了时间分辨夹心荧光免疫分析法、化学发光微粒子免疫检测法、电化学发光免疫分析法、全定量免疫层析技术等多种检测方法，为U-Gn的检测提供了多样化的选择［12-14］。此外，研究证实胶体金法与化学发光法检测U-Gn与S-Gn相关性良好［15］。但值得注意的是，每种检测方法都有其特定的诊断敏感性和特异性［14］。综上，鉴于FMVU-Gn可供选择的检测方法众多，亟须开展基于大样本量的高质量研究，以确立统一的检测方法及其阈值标准，确保检测结果的一致性和可靠性。FMVU-Gn在CPP诊治中的临床应用2.1FMVU-Gn可作为CPP筛查和诊断的可靠生物标志物既往研究已证实，FMVU-Gn与S-Gn存在显著相关性，可很好地反映HPGA功能，且与GnRHST中S-LH峰值匹配度高，是替代CPP血清筛查和诊断的理想指标［5,16］。一方面，在筛查层面，FMVU-Gn在评估儿童青春期启动时机方面显示出良好的应用前景。一项涵盖130例女童的研究提出，FMVU-LH≥0.25IU/L（95%置信区间:0.23～0.27IU/L）可作为识别青春期启动的临界值，具有较高敏感度（98%）和特异度（97%）［5］，为基层儿科医师开展初步筛查提供了客观依据，有助于从广泛人群中识别需进一步评估的个体。此外，Yao等［10］分别根据6～11岁中国健康儿童的年龄、性别和青春期状态建立了相应的FMVU-LH、U-FSH和U-LH/U-FSH的参考区间，为FMVU-Gn初步筛查青春期状态提供了具体参考数值。随后，该团队建立了6～15岁健康儿童基于青春期Tanner分期的FMVU-Gn参考区间，为U-Gn指标在筛查中国儿童青春期启动的标准化应用提供了重要依据［17］。另一方面，在诊断层面，国内外多项研究证实U-Gn可预测GnRHST结果，在CPP患儿的诊断中具有价值，并各自确立了用于CPP诊断的特定激素水平阈值。一项研究指出，FMVU-LH≥0.45IU/L（95%置信区间:0.20~0.70IU/L）提示GnRHST试验阳性，敏感度为77%，特异度达到99%，对CPP的诊断具有提示意义［5］。一项纳入355例中国女童的大样本研究显示，FMVU-LH诊断CPP的最佳临界值为1.74IU/L，此时敏感度和特异度分别为69.4%和75.3%；若联合U-LH/U-FSH比值>0.4，特异度可提高至86.6%。此外，U-LH≥0.55IU/L时敏感度高达95%［11］，表明FMVU-Gn可作为大规模人群筛查和诊断CPP的可靠生物标志物。在临床鉴别CPP与乳房早发育（prematurethelarche，PT）方面，FMVU-Gn同样显示出重要应用价值。PT是一种不完全性性早熟，除乳房发育外不伴有其他性发育征象。据估计，13%～18%的PT患儿最终会发展成CPP［1］。我国一项研究纳入48例CPP患儿和24例PT患儿，分析FMVU-Gn在CPP诊断中的应用价值。结果显示，FMVU-LH值与S-LH值（r=0.645，P<0.05）及激发后U-LH值（r=0.347，P<0.05）呈正相关；FMVU-LH≥1.12IU/L对鉴别CPP和PT具有较高的敏感度（60.0%）和特异度（84.4%）［18］。Tripathy等［16］则发现，印度人群中FMVU-LH≥1.07IU/L具有100%的敏感度和特异度。FMVU-Gn在CPP的筛查和诊断中表现出了优越的临床价值，各研究均得到了良好的敏感性和特异性。然而，由于样本量、鉴别人群以及检测方法的差异，各研究得出的FMVU-Gn阈值存在一定的差异（表1［5，11，16-17,19-22］）。这是限制U-Gn在儿科临床广泛应用的一个重要原因。

2.2FMVU-Gn可鉴别快进展型CPP（rapidlyprogressive-CPP，RP-CPP）和慢进展型CPP（slowlyprogressive-CPP，SP-CPP）CPP患儿的性发育顺序与健康儿童基本一致，但性发育进程速度对临床诊治的判定尤为重要。根据性发育进展速度，可将CPP分为RP-CPP和SP-CPP［21,23］。其中，RP-CPP患儿骨骼成熟和第二性征发育速度显著加快，或影响最终成年身高，应及时采用GnRHa干预治疗以保护其最终身高潜力［1］；而SP-CPP患儿生长速度和骨骼成熟度的进展与实际年龄一致，对最终身高几乎无不利影响，仅需定期监测。因此，早期识别RP-CPP可有效避免过度治疗或漏诊。一项纳入62例患儿的研究显示，RP-CPP患儿的FMVU-LH水平显著高于SP-CPP患儿［（1.63±0.65）IU/L比（1.05±0.26）IU/L，P<0.001］。根据受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristics，ROC），当鉴别RP-CPP的FMVU-LH阈值为1.16IU/L时，敏感度为83%，特异度为72%［23］。国内一项纳入53例CPP患儿的研究显示，FMVU-FSH在鉴别SP-CPP与RP-CPP中有一定的临床应用价值，FMVU-FSH≥5.91IU/L对识别SP-CPP具有良好的敏感度（76.9%）及特异度（78.3%）［21］。综上，FMVU-Gn水平作为一种无创检测方法，有助于临床上对RP-CPP和SP-CPP患儿进行准确区分，这样既能确保RP-CPP患儿及时获得必要的治疗，又能避免对SP-CPP患儿的过度干预。但鉴于目前研究均为小样本量，未来仍需进一步开展大样本量的高质量研究以提高临床应用价值。

2.3FMVU-Gn可监测评估GnRHa疗效CPP患儿在接受GnRHa治疗期间，通常每3～6个月需通过GnRHST检测Gn水平以监测HPGA抑制情况，进而评估GnRHa治疗的有效性。鉴于FMVU-LH与基础S-LH及GnRHSTS-LH峰值之间呈正相关（均P<0.001）［11］，研究者们陆续设计了多项临床试验，以验证FMVU-LH在监测GnRHa治疗效果中的应用潜力。Yüce等［24］选取68例接受3～4剂/月GnRHa治疗但未达到理想激素抑制效果（GnRHST后90min的S-LH峰值水平>4IU/L）的患儿，在分别继续GnRHa（3.75mg/28d）治疗3个月和1年后检测发现，HPGA充分抑制（GnRHSTS-LH峰值≤2IU/L）的患儿FMVU-LH水平均显著低于未充分抑制（GnRHSTS-LH峰值>2IU/L）者（P<0.001）；进一步ROC分析发现，当治疗3个月时的FMVU-LH阈值设定为1.01IU/L时，区分充分抑制和非充分抑制的敏感度可达92.3%，特异度为100%。因此，研究认为FMVU-LH是监测GnRHa疗效的可靠指标。Tripathy等［16］评估了17例接受GnRHa治疗的CPP患儿的疗效，同样发现FMVU-LH≥0.13IU/L在识别HPGA抑制不充分的患儿中具有100%的敏感度和86.7%的特异度。中国国家儿童健康临床研究中心的一项横断面研究对20例CPP女童进行调查，结果显示GnRHa（3.75mg/28d）治疗3个月和6个月后，FMVU-LH水平分别低至（0.37±0.20）IU/L和（0.50±0.25）IU/L，与GnRHSTS-LH峰值的趋势一致［11］。此外，一项纳入128例女童的研究提示了各时间段内U-Gn在CPP疗效评估中的应用潜力，夜间自发尿（晚8:30至次日早8：30）、GnRHST后日间尿、GnRHST夜间尿的U-FSH界值分别为≤5.24IU/L、6.94IU/L和5.78IU/L时，敏感度达93.8%～96.9%，特异度均为100%［25］。然而，上述研究纳入的CPP患儿数量有限，其结果不足以对U-Gn的可靠性进行有效评价，未来仍需多中心、大样本量研究进一步深入探讨FMVU-LH在评估GnRHa疗效中的临床应用价值。3、FMVU-Gn在临床应用中面临的挑战虽然FMVU-Gn检测在儿童CPP临床管理中展现出广阔前景，但由于各研究中FMVU-Gn的检测方法、尿液标本收集时间、储存条件和检测校正参照物不统一（表2［5，10-11,16,21-22,24］），以及国内外均缺乏基于多中心、大样本的用于筛查、诊断和随访CPP的FMVU-Gn最佳阈值，诸多挑战限制了U-Gn在临床上的广泛推广。

3.1尿液样本的采集标准不统一在使用FMVU-Gn进行青春期发育评估中，发现多项研究未对禁尿时间及禁尿期间是否禁水等问题进行明确说明：如Shim等［22］规定受试者在前一天晚上睡觉前排空膀胱，并在醒来后立即收集排泄的尿液样本，但禁尿时间无法控制，且是否禁水也未做说明；Kolby等［26］记录了受试者禁尿时间并用8h进行了校正，但是否禁水也未做明确说明；在马晓宇等［21］的研究中，有明确的样本收集开始时间，但完成样本采集的时间并未说明。尽管上述研究结果一致表明，FMVU-Gn可反映青春期发育进程，对CPP筛查诊断和GnRHa治疗评估具有临床意义，但尿液标本采集程序的标准化是形成FMVU-Gn诊断标准的前提，其对于确保检验质量、提高诊断准确性以及促进临床研究等方面均具有重要意义。

3.2尿液样本的储存条件不统一LH的免疫反应性可能取决于尿液样本的储存条件。既往研究连续11d测量了保存在室温、4℃和-20℃晨尿尿液样本，结果显示，FMVU-LH浓度的变异系数分别为9.3%、4.7%和6.7%；尿样在-70℃下储存3个月和6个月后，FMVU-LH水平分别为收集第1天U-LH浓度的94%和93%［23］。国内研究发现，6～11岁儿童FMVU-LH和U-FSH可在室温下分别稳定保存42h和122h；在4℃条件下分别稳定保存52.6h和64.8d；在-20℃条件下稳定保存20.2h和21.0h。此外，该研究显示，反复冻融可使U-Gn浓度降低［10］。由此可见，尿液样本的存储条件对U-Gn的稳定性具有较大影响。因此，标准化的储存要求有利于早日实现U-Gn在儿科临床的应用价值。

3.3尿液检测校正参照物不统一尿液稀释或浓缩会导致尿液溶质浓度发生相应变化，因此，尿液激素测定时可能需要调整尿液浓度以避免因水合作用变化造成激素浓度异常。已有文献对U-Gn的测量采用肌酐［9,10,21］、渗透压［26］等进行了校正。Demir等［9］研究提到在稀释尿液样本中使用尿比重校正激素浓度涉及校正过度问题，因此采用肌酐浓度校正，结果显示肌酐校正不会改善U-LH与S-LH的相关性。另一方面，Kolby等［26］研究指出，采用渗透压和收集时间进行校正并不会影响研究结论的有效性。这提示，FMVU-Gn测量结果似乎不受尿液水合状态的影响，因此可能无需进行额外校正。

3.4FMVU-Gn阈值不统一由于各研究的样本量、个体差异、实验室方法等因素的影响，目前尚无统一的阈值来指导临床实践，限制了FMV-UGn在儿科临床中的广泛应用。具体而言：（1）不同研究的样本量参差不齐，导致结果的代表性和可靠性存在差异。（2）患儿种族、性别、体重等个体特征对U-Gn水平的影响增加了设定统一阈值的复杂性［17］。（3）确定CPP筛查、诊断和治疗监测的阈值的方法多样，一种常用的方法是通过比较FMVU-Gn与GnRHST结果相关性，来验证FMVU-LH水平在预测HPGA启动情况方面的有效性，并据此设定阈值［5］；另一种是探讨FMVU-Gn与基础S-Gn水平的相关性，筛选HPGA启动的阈值［19］。由于各研究采用的方法不同，导致最终确定的阈值存在显著差异，这进一步限制了FMVU-Gn在临床应用中的标准化和一致性。（4）实验室在尿液样本采集、储存及检测方法的差异也导致了CPP筛查、诊断及HPGA评估阈值的不一致性。这些差异反映了在CPP筛查、诊断和治疗