消化内科克罗恩病疾病诊疗精要

消化内科克罗恩病疾病诊疗精要

克罗恩病(Crohndisease,CD)是一种贯穿肠壁各层的

慢性增生性、炎症性疾病，可累及从口腔至肛门的各段消化

道，呈节段性或跳跃式分布，但好发于末端回肠、结肠及肛

周。临床以腹痛、腹泻、腹部包块、瘦管形成和肠梗阻为主

要特征，常伴有发热、营养障碍以及关节、皮肤、眼、口腔

黏膜、肝脏等的肠外表现。

本病病程迁延，有终身复发倾向，不易治愈。任何年龄

均可发病，20〜30岁和60〜70岁是2个高峰发病年龄段，

无性别差异。本病在欧美国家多见。近年来，日本、韩国、

南美发现本病发病率在逐渐升高。我国虽无以人群为基础的

流行病学资料，但病例报道却在不断增加。

一、病因及发病机制

克罗恩病病因尚未明了，发病机制亦不甚清楚，推测是

由肠道细菌和环境因素作用于遗传易感人群，导致肠黏膜免

疫反应过高。

(一)遗传因素

传统流行病学研究显示：①不同种族CD的发病率有很

大的差异；②CD有家族聚集现象，但不符合简单的孟德尔遗

传方式；③单卵双生子中CD的同患率高于双卵双生子；④

CD患者亲属的发病率高于普通人群，而患者配偶的发病率几

乎为零；⑤CD与特纳综合征、海-普二氏综合征以及糖原贮

积病I。型等罕见的遗传综合征有密切的联系。

上述资料提示该病的发生可能与遗传因素有关。进一步

的全基因组扫描结果显示易感区域分布在第1、3、4、5、6、

7、10、12、14、16、19及X号染色体上，其中16、12、6、

14、5、19及1号染色体被分别命名为IBD1-7,候选基因包

括CARD15、DLG5、SLC22A4和SLC22A5、IL23R等。

目前，多数学者认为CD符合多基因病遗传规律，是许

多对等位基因共同作用的结果。具有遗传易感性的个体在一

定环境因素作用下发病。

（二）环境因素

在过去的半个世纪里，CD在世界范围内迅速增长，不仅

发病率和流行情况发生了变化，患者群也逐渐呈现低龄化趋

势，提示环境因素对CD易患性的影响越来越大。研究显示

众多的环境因素与CD密切相关，有的是诱发因素，有的则

起保护作用，如吸烟、药物、饮食、地理和社会状况、应激、

微生物、肠道通透性和阑尾切除术。目前只有吸烟被肯定与

CD病情的加重和复发有关。

（三）微生物因素

肠道菌群是生命所必需，大量微生物和局部免疫系统间

的平衡导致黏膜中存在大量的炎症细胞，形成“生理性炎症”

现象，有助于机体免受到达肠腔的有害因素的损伤。这种免

疫平衡有赖于生命早期免疫耐受的建立，遗传易感性等因素

可致黏膜中树突状细胞、Toll样受体（TLRs）、T效应细胞

等的改变而参与疾病的发生与发展。小肠腺隐窝潘氏细胞和

其分泌产物（主要为防御素）对维持肠道的内环境的稳定起

着重要作用，有研究指出CD是一种防御素缺乏综合征。

多项临床研究亦支持肠道菌群在CD的发病机制中的关

键环节，如一项研究显示小肠病变的CD患者切除病变肠段

后行近端粪便转流可预防复发，而将肠腔内容物再次灌入远

端肠腔可诱发炎症。

（四）免疫因素

肠道免疫系统是CD发病机制中的效应因素，介导对病

原微生物反应的形式和结果。CD患者的黏膜T细胞对肠道来

源和非肠道来源的细菌抗原的反应增强，前炎症细胞因子和

趋化因子的产生增多，如IFN-7、ILT2、ILT8等，而最重

要的是免疫调节性细胞因子的变化。CD是典型的Thl反应，

黏膜T细胞的增生和扩张程度远超过溃疡性结肠炎，而且对

凋亡的抵抗力更强。最近有证据表明CD不仅与上述继发免

疫反应有关，也可能有天然免疫的严重缺陷。如携带N0D2

变异的CD患者，其单核细胞对胞壁酰二肽（MDP）和TNF-a

的刺激所产生的ILTB和IL-8显著减少。这些新发现表明

CD患者由于系统性的缺陷导致了天然免疫反应的减弱，提示

他们可能同时存在天然免疫和继发性免疫缺陷，但两者是否

许多患者在诊断前多年即表现出各种各样的症状。研究

显示，患者在诊断为克罗恩病前平均为7.7年即已出现类似

于肠易激综合征的各种非特异性消化道症状，而病变局限于

结肠者从出现症状到获得诊断的时间最长，一般为4.9〜

1L4年。

1.回肠炎和结肠炎

腹泻、腹痛、体质量下降、发热是大多数回肠炎、回结

肠炎和结肠型克罗恩病患者的典型的临床表现。腹泻可由多

种原因引致，包括分泌过多、病变黏膜的吸收功能受损、回

肠末端炎症或切除所致胆盐吸收障碍、回肠广泛病变或切除

所致脂肪泻。小肠狭窄部位的细菌生长过度、小肠结肠痿、

广泛的空肠病变亦可导致脂肪泻。回肠炎患者常伴有小肠梗

阻和右下腹包块；局限于左半结肠的克罗恩病患者可出现大

量血便，症状类似溃疡性结肠炎。

2.腹痛

不论病变的部位何在，痉挛性腹痛是克罗恩病的常见症

状。黏膜透壁性炎症所致纤维性缩窄导致小肠或结肠梗阻。

病变局限于回肠远端的患者在肠腔狭窄并出现便秘、腹痛等

早期梗阻征象前可无任何临床症状。

3.血便

尽管克罗恩病患者常有大便潜血阳性，但大量血便者少

见。

4.穿孔和瘦管

透壁的炎症形成穿透浆膜层的窦道，致肠壁穿孔，常表

现为急性、局限性腹膜炎，患者急起发热、腹痛、腹部压痛

及腹块。肠壁的穿透亦可表现为无痛性的掇管形成。屡管的

临床表现取决于病变肠管所在位置前所累及的邻近组织或

器官。胃肠矮常无症状或腹部包块；肠膀胱痿将导致反复的

复杂的泌尿道感染，伴有气尿；通向后腹膜腔的痿管可导致

腰大肌脓肿和（或）输尿管梗阻、肾盂积水；结肠阴道痿表

现为阴道排气和排便；另外，还可出现肠皮肤覆管。

5.肛周疾病

约1/3的克罗恩病出现肛周病变，包括肛周疼痛、皮赘、

肛裂、肛周脓肿及肛门直肠瘦。

6.其他部位的肠道炎症

临床表现随病变部位而异。如口腔的阿弗他溃疡或其他

损伤致口腔和牙龈疼痛；极少数患者因食管受累而出现吞咽

痛和吞咽困难；约5%的患者胃、十二指肠受累，表现为溃疡

样病损、上腹痛和幽门梗阻的症状；少数近端小肠病变的患

者可出现类似口炎样腹泻的症状并伴有脂肪吸收障碍。

7.全身症状

疲乏、体质量下降和发热是主要的全身症状。体质量下

降往往是由于患者害怕进食后的梗阻性疼痛而减少摄入所

致，亦与吸收不良有关。克罗恩病患者常出现原因不明的发

热，发热可能是由于炎症本身所致，亦可能是穿孔后并发肠

腔周围的感染。

8.并发症

克罗恩病的并发症包括局部并发症、肠外并发症及吸收

不良相关的并发症。

(1)局部并发症：与炎症活动性相关的并发症包括肠

梗阻、大出血、急性穿孔、痿管和脓肿的形成、中毒性巨结

肠。CT是检出和定位脓肿的主要手段，并可在CT的引导下

对脓肿进行穿刺引流及抗生素的治疗。

(2)肠外并发症：包括眼葡萄膜炎和巩膜外层炎；皮

肤结节性红斑和脓皮坏疽病；大关节炎和强直性脊柱炎；硬

化性胆管炎；继发性淀粉样变，可导致肾衰竭；静脉和动脉

血栓形成。

(3)吸收不良综合征：胆酸通过肠肝循环在远端回肠

吸收，回肠严重病变或已切除将导致胆酸吸收障碍。胆酸吸

收不良影响结肠对脂肪及水、电解质的吸收而产生脂肪泻或

水样泻；小肠广泛切除后所致短肠综合征亦可引起腹泻。胆

酸吸收不良致胆酸和胆固醇比例失调，胆汁更易形成胆石。

脂肪泻可致严重的营养不良、凝血功能障碍、低血钙及抽搐、

骨软化症、骨质疏松。

克罗恩病患者易发生骨折，且与疾病的严重程度相关。

骨质的丢失主要与激素的使用及体能活动减少、雌激素不足

等所致维生素、钙的吸收不良有关。脂肪泻和腹泻可促进草

酸钙和尿酸盐结石的形成。维生素B12在远端回肠吸收，

严重的回肠病变或回肠广泛切除可导致维生素B12吸收不

良产生恶性贫血。因此，应定期监测回肠型克罗恩病及回肠

切除术后患者的血清维生素B12水平，根据维生素B12

吸收试验的结果决定患者是否需要终身给予维生素B]2的

替代治疗。

（4）恶性肿瘤：与溃疡性结肠炎相似，病程较长的结

肠型克罗恩病患者罹患结肠癌的风险增加。克罗恩病患者患

小肠癌的比率亦高于普通人群。有报道称，克罗恩病患者肛

门鳞状细胞癌、十二指肠肿瘤和淋巴瘤的比率增加，但是炎

症性肠病（IBD）患者予硫嘎嘿吟或6-MP治疗后罹患淋巴瘤

的风险是否增加则尚无定论。

（三）体格检查

体格检查可能正常或呈现一些非特异性的症状，如面色

苍白、体质量下降，亦或提示克罗恩病的特征性改变，如肛

周皮赘、窦道、腹部压痛性包块。

（四）辅助检查

1.常规检查

全血细胞计数常提示贫血；活动期白细胞计数增高。血

清蛋白常降低。粪便隐血试验常呈阳性。有吸收不良综合征

者粪脂含量增加。

2.抗体检测

炎症性肠病患者的血清中可出现多种自身抗体。其中一

些可用于克罗恩病的诊断和鉴别诊断。抗大肠杆菌外膜孔道

蛋白C(OmpC)抗体阳性提示可能为穿孔型克罗恩病。抗中

性粒细胞胞质浆抗体(P-ANCA)和抗嗖酒酵母菌抗体(ASCA)

的联合检测用于炎症性肠病的诊断、克罗恩病和溃疡性结肠

炎的鉴别诊断。

3.C反应蛋白(CRP)

克罗恩病患者的CRP水平通常升高，且高于溃疡性结肠

炎的患者。CRP的水平与克罗恩病的活动性有关，亦可作为

评价炎症程度的指标。

CRP的血清学水平有助于评价患者的复发风险，高水平

的CRP提示疾病活动或合并细菌感染，CRP水平可用于指导

治疗和随访。

4.红细胞沉降率(ESR)

ESR通过血浆蛋白浓度和血细胞比容来反映克罗恩病肠

道炎症，精确度较低。ESR虽然可随疾病活动而升高，但缺

乏特异性，不足以与UC和肠道感染鉴别。

5.回结肠镜检查

对于疑诊克罗恩病的患者，应进行回肠结肠镜检查和活

检，观察回肠末端和每个结肠段，寻找镜下证据，是建立诊

断的第1步。克罗恩病镜下最特异性表现是节段性改变、肛

周病变和卵石征。

6.肠黏膜活检

肠黏膜活检的目的通常是为进一步证实诊断而不是建

立诊断。显微镜下特征为局灶的（不连续的）慢性的（淋巴

细胞和浆细胞）炎症和斑片状的慢性炎症，局灶隐窝不规则

（不连续的隐窝变形）和肉芽肿（与隐窝损伤无关）。回肠

部位病变的病理特点除上述各项外还包括绒毛结构不规则。

如果回肠炎和结肠炎是连续性的，诊断应慎重。“重度”定

义为：溃疡深达肌层，或出现黏膜分离，或溃疡局限于黏膜

下层，但溃疡面超过1/3结肠肠段（右半结肠、横结肠、左

半结肠）。

近30%的克罗恩病患者可见特征性肉芽肿样改变，但肉

芽肿样改变还可见于耶尔森菌属感染性肠炎、贝赫切特氏病

（白塞病）、结核及淋巴瘤。因此，这一表现既不是诊断所

必需也不能用于证实诊断是否成立。

7.胃肠道钢餐

胃肠道领餐有助于全面了解病变在胃、肠道节段性分布

的情况、狭窄的部位和长度。气钢双重造影虽然不能发现早

期微小的病变，但可显示阿弗他样溃疡、了解病变的分布及

范围、肠腔狭窄的程度、发现小的疹道和穿孔。

典型的小肠克罗恩病的X线改变包括：结节样改变、溃

疡、肠腔狭窄（肠腔严重狭窄或痉挛时可呈现“线样征”）、

鹅卵石样改变、脓肿、痿管、肠樨分离（透壁的炎症和肠壁

增厚所致）。胃窦腔的狭窄及十二指肠节段性狭窄提示胃十

二指肠克罗恩病。

8.胃十二指肠镜

常规的胃十二指肠镜检查仅在有上消化道症状的患者

中推荐使用。累及上消化道的克罗恩病几乎总是伴有小肠和

大肠的病变。当患者被诊断为“未定型大肠炎”时，胃黏膜

活检可能有助于诊断，局部活动性胃炎可能是克罗恩病特点。

9.胶囊内镜

胶囊内镜为小肠的可视性检查提供了另一手段，可用于

有临床症状、疑诊小肠克罗恩病、排除肠道狭窄、回肠末端

内镜检查正常或不可行以及胃肠道钢餐或CT未发现病变的

患者。

禁忌证包括胃肠道梗阻、狭窄或痿管形成、起搏器或其

他植入性电子设备以及吞咽困难者。

10.其他

当怀疑有肠壁外并发症时，包括痿管或脓肿，可选用腹

部超声、CT和（或）MRI进行检查。腹部超声是诊断肠壁外

并发症的最简单易行的方法，但对于复杂的克罗恩病患者，

CT和MRI的精确度更高，特别是对于瘦管、脓肿和蜂窝织炎

的诊断。

三、诊断对策

（一）诊断要点

克罗恩病的诊断主要根据临床、内镜、组织学、影像学

和（或）生化检查的综合分析来确立诊断。患者具备上达的

临床表现，特别是阳性家族史时应注意是否患克罗恩病。

详细的病史应该包括关于症状始发时各项细节问题，包

括近期的旅行、食物不耐受、与肠道疾病患者接触史、用药

史（包括抗生素和非类固醇消炎药）、吸烟史、家族史以及

阑尾切除史；详细询问夜间症状、肠外表现（包括口、皮肤、

眼睛、关节、肛周脓肿或肛裂）。

体格检查时应注意各项反映急性和（或）慢性炎症反应、

贫血、体液丢失、营养不良的体征，包括一般情况、脉搏、

血压、体温、腹部压痛或腹胀、可触及的包块、会阴和口腔

的检查以及直肠指检。测量体质量，计算体质量指数。

针对感染性腹泻的微生物学检查应包括艰难梭状芽抱

杆菌。对有外出旅行史的患者可能要进行其他的粪便检查，

而对于病史符合克罗恩病的患者，则不必再进行额外的临床

和实验室检查。

完整的诊断应包括临床类型、病变分布范围及疾病行为、

疾病严重程度、活动性及并发症。

（二）鉴别诊断要点

克罗恩病因其病变部位多变以及疾病的慢性过程，需与

多种疾病进行鉴别。许多患者病程早期症状轻微且无特异性,

常被误诊为乳糖不耐受或肠易激综合征。

1.结肠型克罗恩病需与溃疡性结肠炎鉴别

克罗恩病通常累及小肠而直肠赦免，无大量血便，常见

肛周病变、肉芽肿或痿管形成。10%〜15%炎症性肠病患者仅

累及结肠，如果无法诊断是溃疡性结肠炎还是克罗恩病，可

诊断为未定型结肠炎。

2.急性起病的新发病例

应排除志贺氏菌、沙门氏菌、弯曲杆菌、大肠埃希南及

阿米巴等感染性腹泻。近期有使用抗生素的患者应注意排除

艰难梭状芽抱杆菌感染，而使用免疫抑制剂的患者则应排除

巨细胞病毒感染。应留取患者新鲜大便标本进行致病菌的检

查，使用免疫抑制剂的患者需进行内镜下黏膜活检。

3.其他

因克罗恩病有节段性病变的特点，阑尾炎、憩室炎、缺

血性肠炎、合并有穿孔或梗阻的结肠癌均可出现与克罗恩病

相似的症状。耶尔森菌属感染引起的急性回肠炎与克罗恩病

急性回肠炎常常难以鉴别。

肠结核与回结肠型克罗恩病症状相似，常造成诊断上的

困难，但以下特征可有助于鉴别。①肠结核多继发于开放性

肺结核；②病变主要累及回盲部，有时累及邻近结肠，但病

变分布为非节段性；③疹管少见；④肛周及直肠病变少见;

⑤结核菌素试验阳性等。对鉴别困难者，建议先行抗结核治

疗并随访观察疗效。

淋巴瘤、慢性缺血性肠炎、子宫内膜异位症、类癌均可

表现为与小肠克罗恩病难以分辨的症状及X线特征，小肠淋

巴瘤通常进展较快，必要时手术探查可获病理确诊。

四、治疗

（一）治疗原则

克罗恩病治疗方案选择取决于疾病严重程度、部位和并

发症。尽管有总体治疗方针可循，但必须建立以患者对治疗

的反应和耐受情况为基础的个体化治疗。治疗目标是诱导活

动性病变缓解和维持缓解。外科手术在克罗恩病治疗中起着

重要的作用，经常为药物治疗失败的患者带来持久和显著的

效益。

（二）药物选择

1.糖皮质激素

糖皮质激素迄今为止仍是控制病情活动最有效的药物,

适用于活动期的治疗，使用时主张初始剂量要足、疗程偏长、

减量过程个体化。常规初始剂量为泼尼松40〜60mg/d,病情

缓解后一般以每周5mg的速度将剂量减少至停用。临床研究

显示长期使用激素不能减少复发，且不良反应大，因此不主

张应用皮质激素做长期维持治疗。

回肠控释剂布地奈德口服后主要在肠道起局部作用，吸

收后经肝脏首关效应迅速灭活，故全身不良反应较少。布地

奈德剂量为每次3mg,每日3次，视病情严重程度及治疗反

应逐渐减量，一般在治疗8周后考虑开始减量，全疗程一般

不短于3个月。

建议布地奈德适用于轻、中度回结肠型克罗恩病，系统

作用糖皮质激素适用于中重度克罗恩病或对相应治疗无效

的轻、中度患者。对于病情严重者可予氢化可的松或地塞米

松静脉给药；病变局限于左半结肠者可予糖皮质激素保留灌

肠。

2,氨基水杨酸制剂

氨基水杨酸制剂对控制轻、中型活动性克罗恩病患者的

病情有一定的疗效。柳氮磺胺叱唉适用于病变局限于结肠者;

美沙拉嗪对病变位于回肠和结肠者均有效，可作为缓解期的

维持治疗。

3.免疫抑制剂

硫嗖喋吟或疏喋吟适用于对糖皮质激素治疗效果不佳

或对糖皮质激素依赖的慢性活动性病例。加用该类药物后有

助于逐渐减少激素的用量乃至停用，并可用于缓解期的维持

治疗。剂量为硫嗖嘿吟2mg/(kg⑴或疏喋吟1.5mg/(kgE),

显效时间需3〜6个月，维持用药一般1〜4年。严重的不良

反应主要是白细胞计数减少等骨髓抑制的表现，发生率约为

4%o

硫嗖喋吟或流喋吟无效时可选用甲氨蝶吟诱导克罗恩

病缓解，有研究显示，甲氨蝶吟每周25mg肌内注射治疗可

降低复发率及减少激素用量。甲氨蝶吟的不良反应有恶心、

肝酶异常、机会感染、骨髓抑制及间质性肺炎。长期使用甲

氨蝶吟可引起肝质害，肥胖、糖尿病、饮酒是肝损害的危险

因素。使用甲氨蝶吟期间必须戒酒。

研究显示，静脉使用环抱素治疗克罗恩病疗效不肯定,

口服环抱素无效。少数研究显示静脉使用环匏素对促进痿管

闭合有一定的作用。他可莫司和麦考酚吗乙酯在克罗恩病治

疗中的疗效尚待进一步研究。

4.生物制剂

英夫利昔是一种抗肿瘤坏死因子-a（TNF-a）的单克隆

抗体，其用于治疗克罗恩病的适应证包括：①中、重度活动

性克罗恩病患者经充分的传统治疗，即糖皮质激素及免疫抑

制剂（硫哇嘿吟、6-疏嘿吟或氨甲蝶吟）治疗无效或不能耐

受者；②克罗恩病合并肛瘦、皮痿、直肠阴道瘦，经传统治

疗（抗生素、免疫抑制剂及外科引流）无效者。

推荐以5mg/kg剂量（静脉给药，滴注时间不短于2h）

在第0周、2周、6周作为诱导缓解，随后每隔8周给予相

同剂量以维持缓解。原来对治疗有反应随后又失去治疗反应

者可将剂量增加至10mg/kgo

对初始的3个剂量治疗到第14周仍无效者不再予英夫

利昔治疗。治疗期间原来同时应用糖皮质激素者可在取得临

床缓解后将激素减量至停用。已知对英夫利昔过敏、活动性

感染、神经脱髓鞘病、中至重度充血性心力衰竭及恶性肿瘤

患者禁忌使用。药物的不良反应包括机会感染、输注反应、

迟发型超敏反应、药物性红斑狼疮、淋巴瘤等。

其他生物疗法还有骨髓移植、血浆分离置换法等。

5.抗生素

某些抗菌药物如甲硝哇、环丙沙星等对治疗克罗恩病有

一定的疗效，甲硝嗖对有肛周痿管者疗效较好。长期大剂量

应用甲硝嗖会出现诸如恶心、呕吐、食欲缺乏、金属异味、

继发多发性神经系统病变等不良反应，因此仅用于不能应用

或不能耐受糖皮质激素者、不愿使用激素治疗的结肠型或回

结肠型克罗恩病患者。

6.益生菌

部分研究报道益生菌治疗可诱导活动性克罗恩病缓解

并可用于维持缓解的治疗，但尚需更多设计严谨的临床试验

予以证实。

（三）治疗计划及治疗方案的选择

由于克罗恩病病情个体差异很大，疾病过程中病情变化

也很大，因此治疗方案必须视疾病的活动性、病变的部位、

疾病行为及对治疗的反应及耐受性来制定。

1.营养疗法

高营养低渣饮食，适当给予叶酸、维生素B]2等多种

维生素及微量元素。要素饮食在补充营养的同时还可控制病

变的活动，特别适用于无局部并发症的小肠克罗恩病。完全

胃肠外营养仅用于严重营养不良、肠掇及短肠综合征的患者,

且应用时间不宜过长。

2.活动性克罗恩病的治疗

(1)局限性回结肠型：轻、中度者首选布地奈德口服

每次3mg,每日3次。轻度者可予美沙拉嗪，每日用量3~

4go症状很轻微者可考虑暂不予治疗。中、重度患者首选系

统作用糖皮质激素治疗，重症病例可先予静脉用药。有建议

对重症初发病例开始即用