《中药炮制技术》-项目六 灭菌液体制剂生产技术

项目六无菌制剂与灭菌制剂的生产技术【学习目标】1.掌握无菌制剂的定义与分类；无菌制剂中热原与微粒的控制。2.熟悉无菌制剂的质量控制和稳定性。3.了解无菌制剂灭菌与无菌的操作技术。【职业素养】1.职业技能认知无菌制剂的相关术语和分类、能熟练查阅《中国药典》。2.职业素质质量意识、规范操作、持续学习、协同创新、沟通交流。‌学习导航学习导航药品生产过程中，生产工艺各环节都有可能成为微生物的污染源，所以必须在除菌、灭菌前就了解产品的微生物污染水平。产品除菌、灭菌前，应依据所采用除菌、灭菌方法的有效性和热原、细菌内毒素污染的相关风险，制定除菌、灭菌前微生物污染的控制标准。无菌制剂的热原、细菌内毒素污染可能由于微生物控制不充分而产生。特定患者群，例如新生儿，对热原的反应可能比按照正常健康成年人体重确定的限度的预期反应更严重，这种临床影响使控制热原/细菌内毒素变得更为重要，应适当强化控制，以防止热原、细菌内毒素的产生，尤其是对药品原辅料、容器、密封组件、贮存时限、生产设备的热原/细菌内毒素控制。任务一无菌制剂基础知识【工作案例】作为一名69岁的老村医，输液这件事他不知已经干了多少次。然而，

因为一个疏忽，患者出现了过敏反应，抢救无效死亡……王某1952年出生，家住辽宁朝阳，是当地的一名老村医，已经行医救人大半辈子了。1月18日，村民李某因感觉头昏、无力、轻度发热，让王某来其家中为其输液治疗。于是，村医王某给患者李某注射了香丹注射液和黄芪注射液。第二天，又使用该自配的混合药剂，给患者注射了一次。到了下午2点左右，李某出现心悸、气短等症状，其丈夫将其送到喀左县公营子镇医院救治。然而为时已晚，李某终究经抢救无效死亡。通过鉴定得知，患者李某某系发生过敏反应，致心脏负荷突然增加、发生猝死，此过敏反应符合因静脉注射香丹注射液或黄芪注射液所致。事实上，村医王某犯的并不是一个小错误。根据相关规定，香丹注射液及黄芪注射液属于中医注射液，严禁混合配伍，这是一名村医应有的常识。但他不以为意，仍将两种注射液混合配伍用药，最终导致了患者过敏猝死的恶果！广义的无菌制剂是根据制备工艺的不同可以分为:灭菌制剂与无菌制剂。灭菌制剂是指采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂是指采用无菌操作方法或技术，制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。灭菌制剂与无菌制剂主要包括注射用制剂如：小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂等；眼用制剂如：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂如植入片等；创面用制剂如：溃疡、烧伤及外伤用溶液软膏剂和气雾剂等；手术用制剂如：止血海绵剂和骨蜡等。根据《药品GMP指南》（第二版）无菌制剂是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂等。其中注射剂按分散系统可分为溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂和粉末型注射剂。一、注射剂的定义、分类和特点（一）定义注射液又俗称针剂，是指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入人体内的无菌液体制剂。可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射等。（二）分类注射剂按分散系统可分溶液型、混悬型、乳剂型和粉末型注射剂四类。《中国药典》（2020年版）把注射剂分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。1.注射液是指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌液体制剂，包括溶液型、乳状液型和混悬型等注射液。（1）溶液型注射液：包括用水、油及非水溶剂制备的溶液型注射液。易溶于水且在水溶液中稳定的药物可制成水溶液的注射液，如维生素C注射液、氯化钙注射液；不溶于水而溶于油中的药物则可制成油溶液的注射液，如二疏丙醇注射液等。也有用其他非水性溶剂或复合溶剂制成的溶液型注射剂，如苯巴比妥钠注射液、洋地黄毒苷注射液等。（2）混悬型注射液：水难溶性药物或为延长给药时间的药物，可制成水或油的混悬型注射剂，供肌肉注射。注射用混悬液一般不得用于静脉注射与椎管注射，如醋酸可的松注射液、鱼精蛋白锌胰岛素注射液等。（3）乳剂型注射液：水不溶性药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，如静脉注射脂肪乳等。2.注射用无菌粉末系指原料药物或与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。以冷冻干燥法制备的注射用无菌粉末，也可称为注射用冻干制剂。注射用无菌粉末配制成注射液后应符合注射剂的要求。如青霉素、阿奇霉素粉针剂。3.注射用浓溶液系指原料药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后注射的无菌浓溶液。注射用浓溶液稀释后应符合注射剂的要求。（三）特点注射剂是目前临床应用最广泛的剂型之一，它的主要特点有：1.剂量准确、作用迅速因药液直接注入血管或组织，所以吸收迅速，作用快。尤其是静脉注射，通常注射结束，血药浓度就已达最大值，故特别适用于危重病人的抢救或为病人提供能量。注射剂由于不经过胃肠道，不受消化液及食物的影响，无肝脏首过效应，因此作用可靠，易于控制。2.适用于不宜口服的药物某些药物受胃酸或酶的影响，不宜口服，如青霉素、胰岛素、庆大霉素等，口服不易吸收，所以这些药物可设计成注射剂。3.适用于不能口服给药与禁食的患者如对于昏迷、肠梗阻、严重呕吐等无法进食的患者和手术后需禁食的患者，可以注射给药和补充高能营养。4.产生定向作用如脂质体或静脉乳剂在肝、脾等器官药物分布较多，可产生定向作用。5.产生局部定位作用有些药物局部注射可产生局部作用，如手术局部麻醉、注射封闭疗法、穴位注射药物可产生特殊疗效。有些药物注射还能延长药效，亦可用于疾病诊断等。注射剂同时存在一些缺点：例如没有口服给药安全；使用不方便且产生较强的疼痛感；制备过程中生产环境净化级别要求高，生产用原料、辅料质量要求高，生产成本较高等。二、质量要求1.无热源是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及椎管注射的注射剂2.无菌注射剂成品中不得含有任何活的微生物和芽孢。3.渗透压摩尔浓度除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定，按照《中国药典》（2020年版）（通则0632）渗透压摩尔浓度测定法测定，应符合规定。4.可见异物除另有规定外，按照《中国药典》（2020年版）（通则0904）可见异物检查法检查，应符合规定。5.不溶性微粒除另有规定外，用于静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射的溶液型注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液照《中国药典》（2020年版）（通则0903）不溶性微粒检查法检查，均应符合规定。6.中药注射剂有关物质按各品种项下规定，按照《中国药典》（2020年版）（通则2400）注射剂有关物质检查法检查，应符合有关规定。7.重金属及有害元素残留量除另有规定外，中药注射剂照《中国药典》（2020年版）（通则2321）铅、镉、砷、汞、铜测定法测定，按各品种项下每日最大使用量计算，铅不得超过12μg，镉不得超过3μg，砷不得超过6μg，汞不得超过2μg，铜不得超过150μg。8.装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末照下述方法检查，应符合规定。凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再进行装量差异检查。9.装量注射液及注射用浓溶液照下述方法检查，应符合规定。生物制品多剂量供试品：取供试品1支（瓶），按标示的剂量数和每剂的装量，分别用注射器抽出，按上述步骤测定单次剂量，应不低于标示装量。标示装量为50ml以上的注射液及注射用浓溶液照《中国药典》（2020年版）（通则0942）最低装量检查法检查，应符合规定。也可采用重量除以相对密度计算装量。准确量取供试品，精密称定，求出每1ml供试品的重量（即供试品的相对密度）；精密称定用干燥注射器及注射针头抽出或直接缓慢倾出供试品内容物的重量，再除以供试品相对密度，得出相应的装量。预装式注射器和弹筒式装置的供试品：除另有规定外，标示装量不大于2ml者，取供试品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供试品3支（瓶）。供试品与所配注射器、针头或活塞装配后将供试品缓慢连续注入容器（不排尽针头中的液体），按单剂量供试品要求进行装量检查，应不低于标示装量。三、热原（一）热原的概念和性质1.概念‌：热原是微生物的代谢产物，也是一种内毒素，微量就可以引起恒温动物和人体体温异常升高的致热物质。2.热原的性质‌：热原除了具有致热性以外，还有以下性质：（1）水溶性由于脂多糖结构上连接有多糖，所以热原能溶于水，在水或水溶液中呈分子状态。（2）不挥发性热原本身没有挥发性，所以可用蒸馏法制备注射用水。但在蒸馏时热原可随水蒸气中的雾滴带入注射用水中，故应设法防止。（3）耐热性一般在60℃加热1小时不受影响，在180~200℃千热2小时、250℃千热45分钟或65℃千热1分钟可使热原彻底破坏。（4）可滤过性热原体积较小，约1~5nm，可以通过一般滤器和微孔滤膜进入滤液，一些超滤设备可以滤除部分热原。（5）其他性质热原能被活性炭吸附，也能被强酸、强碱和强氧化剂破坏，超声波亦能破坏热原。知识拓展知识拓展热原是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，其中脂多糖含量最高，具有特别强的致热活性。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物，其次是革兰阴性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱；酵母、真菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的注射剂注入人体约30分钟，可引起发热反应，使人体产生发冷、寒战、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40°C以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命，临床上称上述现象为“热原反应”。（二）热原污染的主要途径1.生产过程中带入（1）从原辅料中带入一些原辅料如葡萄糖、乳糖因包装损坏、受潮而被微生物污染可产生热原。另外，用生物方法制备的药物如右旋糖酐、水解蛋白及中药提取物或抗生素等也易滋长微生物而污染热原。（2）从溶剂中带入溶剂是热原污染的主要途径，通常主要指配制注射液用的注射用水，虽经熬馏可将热原除去，但若操作不当，水蒸气中带有细小的水滴则可将热原带入。另外，注射用水贮存不当或贮存时间过长也可被微生物污染产生热原。（3）制备过程中的污染室内空气、环境、人员卫生条件不达要求，操作时间过长，产品灭菌不及时或不合格等均会增加微生物的污染而产生热原。（4）从容器、用具、管道和装置等带入如未按GMP要求认真清洗处理，易导致热原污染。（5）贮运过程中污染注射剂封口不严，药液与外界相通，使制剂在贮存、运输过程中污染热原。2.使用过程中带入临床使用的器具如输液器、注射针筒与针头、配药器具等的污染会带入热原。静脉药物配置中心及配药过程，由于环境、操作、用品、混入的其他药品等因素的污染也可能带入热原。（三）除去热原的方法1.高温法于250C加热30分钟以上破坏热原，如耐高温的注射器、针头或器皿可采用此法。2.活性炭吸附法活性炭性质稳定，吸附性强兼有助滤和脱色作用，活性炭可以吸附部分热原，故广泛用于注射剂生产过程，常用量为0.1%~0.5%，但应注意吸附可能造成的主药的损失。3.蒸馏法热原能溶于水但不挥发，因此制备注射用水时，需经过蒸馏，纯化水中的热原可被除去。4.超滤法一般用3.0~15nm孔径的超滤膜除去部分热原。如孔径最小可达Imm的超滤膜过滤10%~15%的葡萄糖注射液可除去热原。5.酸碱法玻璃、搪瓷等耐酸容器及用具，如配液用玻璃、搪瓷器皿等，可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠液处理破坏热原。6.凝胶滤过法热原分子量为1x106左右，采用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）可制备无热原去离子水。7.其他如采用离子交换法、反渗透法、两次以上的湿热灭菌法等，也可除去热原。四、注射用溶剂注射剂的溶剂应无菌、无热原，性质稳定，溶解范围较广，安全无害，不影响药物疗效和质量。注射剂所用溶剂一般分为注射用水溶剂和注射用非水溶剂。注射用水溶剂最常用的为注射用水，注射用非水溶剂常用的为注射用植物油及其他注射用溶剂。（一）注射用水《药品生产质量管理规范》确定的制药用水，包括饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂、稀释剂或试验用水，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂或其他非灭菌制剂所用药材的提取溶剂及非灭菌制剂所用器具的清洗用水，但不得用于注射剂的配制与稀释。注射用水为纯化水经重蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，直接接触药品的设备和容器的最后清洗，也可作为配制滴眼剂的溶剂，无菌原料药的精制的溶剂。注射用非水溶剂表4-1常用注射用非水溶剂名称作用乙醇能与水、甘油、挥发油等任意混溶，可供静脉或肌内注射。采用乙醇为注射溶剂，浓度可达50%，但乙醇浓度超过10%时可能会有溶血或疼痛感丙二醇（PG）能与水、乙醇、甘油混溶，能溶解多种挥发油，可供静注或肌注。注射用溶剂或复合溶剂常用量为10%～60%，用于皮下或肌注时有局部刺激性聚乙二醇（PEG）能与水、乙醇相混溶，化学性质稳定，PEG-300、PEG-400均可用作注射用溶剂，因PEG-300的降解产物可能会导致肾病变，因此PEG-400更常用甘油能与水或醇任意混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于黏度和刺激性较大，不单独作注射用溶剂。常用浓度1%～50%，但大剂量注射会导致惊厥、麻痹、溶血。常与乙醇、丙二醇、水等组成复合溶剂二甲基乙酰胺（DMA）能与水、乙醇任意混溶，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液，但连续使用时，应注意其慢性毒性植物油是最常用的注射用油，通过压榨植物的种子或果实制得，需经中和游离脂肪酸、除臭、脱水、脱色、灭菌等精制处理后方可应用。常用注射用油为麻油（最适用注射用油，因含天然抗氧剂，是最稳定植物油）、茶油等。植物油作为注射用油仅用于肌肉注射，其质量要求应符合中国药典规定油酸乙酯为浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，作为注射用油仅用于肌肉注射。贮存过程中会氧化变色，故常加抗氧剂苯甲酸苄酯无色油状或结晶，能与乙醇、脂肪油混溶，作为注射用油仅用于肌肉注射。四、注射用附加剂为确保注射剂安全、有效和稳定，在注射剂处方中除主药和溶剂以外还可加入其他物质，这些物质统称为附加剂。其主要作用是：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织的刺激性等。注射剂中附加剂的类型和用量各国药典均有明确的规定。常用注射剂附加剂有：增溶剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、PH和等渗调节剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂、稳定剂等。常用的附加剂见表4-2。表4-2注射剂常用附加剂附加剂浓度范围/%附加剂浓度范围/%增溶剂、润湿剂、乳化剂抗氧剂聚氧乙烯蓖麻油1~65亚硫酸钠0.1~0.2聚山梨酯200.01亚硫酸氢钠0.1~0.2聚山梨酯400.05焦亚硫酸钠0.1~0.2聚山梨酯800.04~4.0硫代硫酸钠0.1聚乙二醇40蓖麻油7.0~11.5等渗调节剂卵磷脂0.5~2.3氯化钠0.5~0.9缓冲剂葡萄糖4~5醋酸-醋酸钠0.22,0.8甘油2.25枸橼酸-枸橼酸钠0.5,4.0助悬剂乳酸0.1明胶2.0酒石酸-酒石酸钠0.65,1.2甲基纤维素0.03~1.05磷酸氢二钠-磷酸二氢钠0.71,1.7羧甲基纤维素0.05~0.75碳酸氢钠-碳酸钠0.005,0.06果胶0.2抑菌剂局麻剂苯甲醇1~2利多卡因0.05~1.0羟丙丁酯、甲酯0.01~0.015盐酸普鲁卡因1.0三氯叔丁醇0.25~0.5苯甲醇1.0~2.0硫柳汞0.001~0.02三氯叔丁醇0.3~0.5螯合剂填充剂依地酸二钠0.01~0.05乳糖1~8保护剂甘氨酸1~10乳糖2~5甘露醇1~2蔗糖2~5稳定剂麦芽糖2~5肌酐0.5~0.8人血白蛋白0.2~2烟酰胺1.25~2.5拓展学习药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录第五十条必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。第五十二条应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒或热原检查项目。第五十八条应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒数。考证聚焦考证聚焦考点热原检查、可见异物控制无菌操作环境要求一、A型题（单项选择题）1.属于无菌制剂的剂型是（）。A.清暑益气丸B.胃尔康片C.大小容量注射剂D.胃乐新颗粒E.阴虚胃痛颗粒2.常用于过敏性试验或疾病诊断的给药途径是（）。A.皮下注射B.皮内注射C.肌内注射D.静脉注射E.动脉注射3.下列关于无菌制剂生产环境要求的说法，错误的是（）。A.注射剂车间的洁净区净化要求是10000级局部100级B.安瓿洗涤、配液、粗滤属于控制区C.安瓿干燥灭菌、注射液的精滤、药液灌装和封口为洁净区D.无菌制剂生产车间的一般生产区对环境没有要求E.从事无菌生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。二、X型题（多项选择题）4.以下关于无菌制剂的说法正确的是（）。A.无菌制剂是指药品标准中列有无菌检查项目的制剂B.眼用制剂（滴眼剂、眼膏剂等）属于无菌制剂C.局部外用无菌制剂可用于外伤、烧伤以及溃疡等创面D.用于手术时使用的无菌制剂如冲洗剂、止血海绵等也属于无菌制剂E.无菌制剂都需要进行热原检查5.下列属于化学灭菌法的是（）。A.环氧乙烷灭菌法B.辐射灭菌法C.甲醛熏蒸灭菌法D.热压灭菌法E.流通蒸汽灭菌法6.注射剂的附加剂包括（）。A.渗透压调节剂B.pH调节剂C.抗氧剂D.局部止痛剂E.抑菌剂答案1.C2.B3.D4.ABCD5.AC6.ABCDE任务二小容量注射剂体积为1~50ml的液体注射剂称为小容量注射剂，它的生产过程一般为：物料的准备→配制→灌装→灭菌→质检→包装。物料的准备原料药：任何作为活性成分且用于医药产品生产的物质或混合物质。该类物质旨在预防、诊断、处置、缓解或治疗疾病中发挥药理作用或其他直接效用，或者影响人体的结构和机能。原料：在生物制品生产过程中常指使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。辅料：系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在作为非活性物质时，辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。称量前准备使用的物料应在工艺规程中有具体规定。为确保物料和处方的一致性，称量前应核对物料名称、规格、批号等信息，可考虑使用信息化手段确认物料和处方要求的一致性。称量物料通常在洁净环境内进行称量，避免可能的污染和交叉污染。表4-3称量记录示例物料名称生产厂家物料代码/批号检验/放行编号处方量（100%）称量重量皮重净重操作人员复核人员XYZABCDE2222220123456789…kg…kg…kg…kg称量过程应独立复核，以避免人员操作、设备误差等不易被发现的异常差异。一般是一人称量另一人独立复核，或一人称量另一人监督。若称量天平没有连接打印机或未通过电子方式记录，一人应记录数据，另一人确认数据是否准确。称量后处理已称量物料应立即密封称量容器，然后贴上标识，标明内容物的名称、数量、批号、日期、拟生产批号、企业内部物料代码、称量人、复核人等信息，对于自动打印功能的电子秤，可以将打印条作为已称量物料的标识，打印条应包含物料名称、批号、重量、日期等信息，内容应清晰、完整、准确。当进行连续称量操作时，称量完成后立即密封称量容器，若直接将称量物料转至配料桶，则不需进行密封操作。（四）玻璃容器的处理药用玻璃是药物制剂最常用的药品包装材料之一，药用玻璃具有其他材料无可比拟的良好化学稳定性、耐热性、抗机械强度等性能，另外，还具有价廉、美观且易于制成不同大小及各种形状的容器的优点。玻璃容器主要包括安瓿、西林瓶、输液瓶、预灌封注射器等。安瓿、西林瓶的清洗和灭菌自动化程度比较高，目前多数采用洗、烘、灌联动生产线，可有效提高洗瓶效率，也可避免生产过程中的微生物污染。玻璃容器的清洗操作可以去除容器表面的微粒和化学物。容器干热去热原操作，可以灭活微生物和降低细菌内毒素。根据容器大小、材质、质量以及装载结构设置具体的灭菌、去热原的温度和时间。大规模的生产中，通常的方法是容器通过输送机械进行自动流转，采用一体化的清洗设备和隧道烘箱，对容器进行清洗和去热原操作。容器经清洗后，洁净空气将为容器流转到隧道烘箱提供保护，最大程度降低容器二次污染的风险。清洗设备设计成旋转式或者箱体式系统。清洗介质包括除菌过滤的压缩空气、纯化水或与注射用水相连的循环水。在最后冲淋时使用注射用水。图4-1玻璃容器清洗和准备的工艺流程图知识拓展知识拓展药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录第四十九条无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。二、药液配制（一）配制方法和注意事项溶液的配制是按工艺规程要求把各活性成分、辅料以及溶剂按顺序投料并进行混合，制备成溶液，以待下一步灌装。常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或者冷却。配制用具的材料有：玻璃、搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制之前，应对工艺器皿和包材进行清洁、消毒或灭菌，以最大程度降低微生物和细菌内毒素污染。配制操作和传递输送操作一样，需考虑空气洁净度的要求、交叉污染的预防和人员的劳动保护。注射液的配制方法分为浓配法和稀配法。工艺流程图见图4-2图4-2药液配制工艺流程图在配制过程中应注意：1.应采取密封、密闭、遮盖等措施尽可能减少已备好物料被污染的风险。2.配制前对配制间、配制系统、工器具等的清场或清洁状态进行确认，确认清场、清洁符合要求且在规定的有效期内。3.配制的准确性（包括投料顺序的准确性、特殊品种需要考虑投料速度的控制、组分的准确性、配制量的准确性、pH、温度控制的准确性等）。4.配制过程与注册工艺的一致性，工艺过程和工艺参数的准确性。5.混合后的均一性。6.不稳定物料的保护，例如：控温、控氧、避光等。7.应有防粉尘飞扬的措施，避免交叉污染。8.配制高活性、高毒性物料，须考虑人员防护：比如参考职业接触限值（OEL）或职业暴露等级（OEB）制定合理的措施。9.采用有机溶剂配制时的防爆措施。10.配制过程的时限规定（二）过滤根据过滤孔径的大小可分成粗滤、微滤、超滤和反渗透四种方式。其中粗滤一般指截留物直径大于10um的过滤，广泛用于药液的澄清，细胞碎片的去除等。微滤一般指孔径从0.1um到10um之间的过滤。主要目的是去除微生物和药液中的小型颗粒。注射剂的滤过装置，根据需要可选用以下几种。1.高位静压滤过装置该装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，特别在有楼房时，药液在楼上配制，通过管道滤过到楼下进行灌封。此法压力稳定，质量好，但是滤速稍慢。2.减压滤过装置该装置适用于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。一般可采用先经滤棒和垂熔玻璃滤球预滤，再经膜滤器精滤，此装置可连续滤过，整个系统都处于密闭状态，药液不易污染。但进入系统中的空气必须经滤过处理。3.加压滤过装置加压滤过多用于药厂大量生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，如果滤过时中途停顿，对滤层影响较小，同时外界空气不易漏入滤过。但此法需要离心泵和压滤器等耐压设备，适于配液、滤过及灌封工序中同一平面的情况。无菌滤过宜采用此法，以利于防止污染。三、小容量注射液的灌封灌封是指将过滤清净的液，定量地灌注入经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程。（一）灌装准备1.灌装间的温湿度、压差检查。2.玻璃安瓿灌装准备。3.灌装前确认玻璃安瓿已清洗、灭菌并输送至灌装工位。4.在最终灭菌小容量注射剂的灌装过程中应严防微生物的污染，已配好的药液应在规定时限内开始灌装，确保微生物限度符合要求。5.应选用不脱落微粒的软管，且该软管与药液的相容性应符合要求。6.确认灌装系统、滤器、管道已安装正确。7.应使用经验证的清洁与灭菌程序对灌装机上液罐和管路进行清洁、灭菌/消毒。8.玻璃安瓿应调节密封位置的火焰设定。9.塑料安瓿瓶成型参数、质量和重量等控制应符合要求。（二）灌装1.盛药液容器应密闭或置于层流保护下，层流标准应符合要求，置换用的气体应经过滤。2.需充填保护气体的产品在灌封操作过程中需注意气体压力的变化，保证充填足够的保护气体。3.检查容器密封完整性、玻璃安瓶的封口是否严密、光滑，封口形状，检查灌封后产品的焦头等，塑料安瓿的外观质量检查。4.灌封时应按照风险评估的结果定期检查中间产品的可见异物、装量、封口等质量控制要点。（三）灌装结束1.设备表面的清洗和消毒。2.环境的清洁消毒。3.灌装容器、过滤器壳体，以及灌装泵、灌装针、药液管道等拆卸（若需要）、清洁、灭菌。4.按要求进行清场。图4-3小容量注射剂灌封工艺流程示意图四、小容量注射液的灭菌灭菌是注射剂生产必不可少的环节，除采用无菌操作生产工艺制备的注射剂外，一般注射剂在灌封后必须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。灭菌是指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的工艺或过程。无菌物品是指物品中不含任何活的微生物，但对于任何一批无菌物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。一批物品的无菌特性只能通过物品中活微生物的概率来表述，即非无菌概率或无菌保证水平。已灭菌物品达到的非无菌概率可通过验证确定。灭菌不仅要实现杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，同时也必须保证制剂的稳定性及其临床疗效，因此选择适宜的灭菌方法对保证产品质量具有重要意义。灭菌方法可分为两大类：物理灭菌法、化学灭菌法。物理灭菌法是利用蛋白质与核酸具有遇热、遇射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去碳生物，包括干热灭菌、湿热灭菌、除菌过滤和辐射灭菌法等。化学灭菌法系指用灭菌剂直接作用于微生物而将其杀灭的方法。灭菌剂可分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。五、小容量注射液的质量控制要点按《中国药典》（2020年版）除另有规定外，相关检查项目应符合规定。如：1.烘干容器的清洁度。2.药液的颜色。3.玻璃安瓿封口和塑料安瓿密封性质量。4.药液装量。5.药液的可见异物。6.保护气体的压力、流量、微生物限度、悬浮粒子等控制。六、典型处方制备工艺1.维生素C注射液【处方】维生素C104g碳酸氢钠49g依地酸二钠0.05g焦亚硫酸钠2g注射用水加至1000mL【处方分析】维生素C为主药；①维生素C分子中有烯二醇式结构，显酸性，注射时有刺激性，产生疼痛，故加入碳酸氢钠（或碳酸钠）调节pH值，以减轻疼痛，并增强本品的稳定性；②维生素C易氧化水解，空气中的氧气、溶液pH值和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性影响较大，因此在处方中加有抗氧剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络合剂及pH值调节剂，在工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性；③维生素C的稳定性与温度有关，在生产过程中应注意温度的控制。【制法】在配制容器中加入配制量80%的注射用水，通入二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和焦亚硫酸钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0~6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与滤膜器滤过，溶液中通入二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100°流通蒸气15min灭菌。【临床适应症】用于预防和治疗维生素C缺乏症、坏血病，也可用于慢性传染性疾病及紫癜的辅助治疗。【贮存】遮光，密闭保存。2.醋酸可的松注射剂【处方】醋酸可的松微晶25g硫柳汞0.01g氯化钠9g聚山梨酯803.5g羧甲基纤维素钠（30~60cPa•s）5g注射用水加至1000mL【处方分析】醋酸可的松为主药；①本品为混悬型注射剂，质量检查除按溶液型注射剂的项目检查外，另应增加刺激性试验、过敏试验等项目；②原料在配制前进行异物和细度检查，为防止药物微晶结块，混悬型注射剂灭菌过程中必须振摇；③灭菌前后均应检查有无结块现象。【制法】①取总量50%的注射用水，加硫柳汞、羧甲基纤维素钠溶解，用200目尼龙筛滤过，密闭备用；②另取适量注射用水加氯化钠溶解，用G3垂熔漏斗滤过，密闭备用；③将①置水浴中加热，加入②混匀后，再依次加入聚山梨酯80、醋酸可的松微晶，搅匀，继续加热30min；④冷却至室温，加注射用水调至总体积，用200目尼龙筛滤过两次，于搅拌下分装于5ml模制瓶内，盖塞扎口密封；灭菌即得。【临床适应症】①肾上腺皮质功能减退：可用于替代治疗，补充患者体内缺乏的糖皮质激素，以维持正常的生理功能。②不能口服糖皮质激素者：在患者因各种原因无法口服糖皮质激素时，如胃肠道疾病影响药物吸收，或者患者存在吞咽困难等情况，可选择肌内注射醋酸可的松注射液。③应激状况：在应激状态下，如严重感染、创伤、手术等，患者自身的肾上腺皮质功能可能不足以应对，此时肌内注射醋酸可的松注射液可帮助机体更好地应对应激，剂量为50—300mg/日。【贮存】遮光，密闭保存。考证聚焦考证聚焦考点小剂量注射剂的定义颗粒剂的制备工艺流程及注意事项颗粒剂的质量检查一、A型题（单项选择题）1.注射剂是原料药或与适宜辅料制成的供注入体内的无菌制剂。关于注射剂的说法正确的是（）A.口服吸收好的药物适宜做成注射剂B.注射剂应不含热原C.注射剂对生产设备要求低D.注射剂对生产环境要求低E.注射剂的pH控制在3~10的范围内2.常用的水溶性抗氧剂是（）A.叔丁基对羟基茴香醚B.二丁甲苯酚C.生育酚D.焦亚硫酸钠E.BHA3.不属于注射剂检查项目的是（）A.崩解时限B.可见异物C.装量D.热原试验E.无菌试验4.小容量注射剂的装量一般为（）A.1mL以下B.1~20mLC.20~50mLD.50mL以上E.1~50ml5.小容量注射剂常用的灌封方法是（）A.手工灌封B.机械灌封C.减压灌封D.加压灌封E.手动灌封6.制备小容量注射剂时，对于易氧化药物通常需加入抗氧剂，下列可作为抗氧剂的是（）A.碳酸氢钠B.亚硫酸钠C.苯甲醇D.聚山梨酯-80E.卵磷脂二、X型题（多项选择题）7.小容量注射剂的质量要求包括（）A.无菌B.无热原C.澄明度符合规定D.pH值适宜E.渗透压与血浆相等或接近8.下列关于小容量注射剂中附加剂作用的描述，正确的是（）A.苯甲醇可作为抑菌剂B.氢氧化钠可调节pH值C.氯化钠可调节渗透压D.聚维酮可增加药物的溶解度E.亚硫酸氢钠可防止药物氧化答案1.B2.D3.B4.E5.B6.B7.ABCDE8.ABCDE任务三大容量注射剂【课堂互动】刚做完手术的患者，不能立即饮食，为了维持生命。应该以什么方式，给予哪些种类的药剂？一、概述大容量注射剂是指供静脉滴注的注射液（除另有规定以外，一般不小于100ml，生物制品一般不少于50ml），也称输液剂。大容量注射液常见的包装形式有玻璃瓶、塑料瓶、直立式聚丙烯袋、软袋等。（一）大容量注射剂的分类1.电解质输液用以补充体内的电解质、水分，纠正酸碱平衡等。如氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液、复方乳酸钠注射液等。2.营养输液营养输液又分糖类及多元醇类注射液、氨基酸注射液、静脉注射脂肪乳剂、维生素和微量元素类注射液等。糖类及多元醇类注射液主要用于供给机体热量、补充体液，如葡萄糖注射液、甘露醇注射液等。氨基酸注射液主要用于维持危重患者的营养、补充体内的蛋白质，如各种复方氨基酸注射液等。静脉注射脂肪乳剂为一种高能输液，对不能口服食物而缺乏营养的患者可提供大量热量和补充机体必需的脂肪酸。3.血浆代用液多为胶体溶液，由于胶体溶液中的高分子物质不易透过血管壁，可使水分较长时间地保持在循环系统内，增加血容量和维持血压，防止休克；但不能代替全血。如右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液等。含药输液目前各种药物的输液剂已在临床广泛应用，如甲硝唑注射液、环丙沙星注射液、洛美沙星注射液等。课堂讨论课堂讨论小明因感冒发高烧，需要退烧，家里有备用药对乙酰氨基酚颗粒和布洛芬缓释胶囊，两个药均有解热镇痛作用，小明应该如何选择呢？（二）大容量注射剂的质量要求大容量注射剂的基本质量要求必须无菌、无热原；可见异物、不溶性微粒、含量、色泽应符合要求；pH尽可能与血浆相近；渗透压应为等渗或偏高渗，尽可能与血浆的渗透压相等；不得添加任何抑菌剂，并在储存过程中质量稳定；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。二、大容量注射剂的制备大容量注射剂的制备主要采用最终灭菌生产工艺，即先将配制好的药液灌封于输液瓶或输液袋内再热压灭菌。输液剂包装材料有玻璃瓶、塑料瓶、复合膜袋3种，其制备工艺流程大致相同，见图4-4（以玻璃容器为例）。图4-4大容量注射剂（玻璃瓶装）制备工艺流程图（一）输液容器的准备1.输液容器输液容器常用的有2种。一种是注射时不需要补充空气，通过包装容器变形挤压液体，注入体内的容器，可避免因注射环境不良造成的药液污染，如非PVC多层共挤膜（软袋）和软质瓶；其主要材料是多层共挤膜低密度聚乙烯（LDPE），通过特殊加工工艺使瓶身容易变形。另一种是注射时需补充空气的输液瓶，通过注射时包装容器与人体产生静压差，挤压液体注入身体。注射过程中必须补充空气，以防产生真空，空气从输液现场获得，无法完全避免环境的不良影响。如钠钙玻璃或硼硅玻璃模制瓶、LDPE或PP塑料输液瓶。无论是哪种输液瓶，在灌装药液前，都要经过清洗。对于玻璃输液瓶。洗瓶通常采用粗洗一精洗工艺。粗洗常用毛刷刷洗或超声波清洗，以去除瓶内外壁的各种污染物。精洗多采用多道注射用水喷射淋洗，以彻底去除污染物。应对精洗后的输液瓶进行可见异物检查。精洗设备安装在D级区，经最终清洗的输液瓶应在A级环境下存放或输送，直至完成压塞。塑料容器清洗的主要目的是除去异物，一般采用过滤空气吹洗的清洗方式，以降低生产成本。过滤空气时多用0.2um孔径滤芯，既可滤除尘埃粒子，又可滤除空气中的浮游微生物。2.胶塞的处理（1）胶塞的要求①具有适宜的硬度、尺寸以及形状，以供不同的需求。②胶塞生产商要对胶塞进行预清洗从而尽量减少残留的着色剂、增塑剂。③不得吸附任何待包装的药品。④不得向药品中释放任何物质。⑤需具有光滑的表面和干净光滑的边缘。⑥极低的脆碎性。（2）胶塞的清洗药用胶塞的种类通常有卤化丁基胶塞、硅橡胶塞等，以卤化丁基胶塞最为常用。丁基胶塞使用前应由洗塞机进行清洗，必要时加入一定量的甲基硅油进行硅化。先将胶塞采用真空吸料方式吸入胶塞清洗机，然后按设定的清洗程序开始清洗，具体工序为：饮用水清洗一纯化水清洗一注射用水精洗一硅化真空排水一预真空消毒一管道消毒一高温灭菌一真空排水一热空气干燥一冷却。在这个过程中，为增强胶塞的清洗效果，也可以在前面纯化水清洗时同时进行超声波处理。如采用的为免洗胶塞，可用脉动真空灭菌柜进行高压蒸汽灭菌，121°灭菌30min。（二）配液配液是保证输液质量的首要环节。配液多用浓配法，即先配成较高浓度的溶液，必要时加入0.01%~0.5%的针用活性炭煮沸以吸附热原、杂质和色素。冷却至45~50°C，经滤过脱炭处理后再加新鲜注射用水稀释至所需浓度。原料质量好的，也可采用稀配法。配制称量时必须严格核对原辅料的名称、规格、重量，配好后要检查半成品质量。（三）滤过生产输液的滤过方法、滤过装置与小容量注射剂基本相同。滤过多采用加压滤过法，黏度较高时可采用保温滤过。滤过器一般用陶瓷滤棒、垂熔玻璃滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初的滤液可见异物不合要求时，可进行回滤。精滤多采用微孔滤膜滤过器，常用滤膜孔径为0.65pm或0.85pm，也可用双层微孔滤膜滤过，上层3pum微孔膜，下层为0.8pm微孔膜，这些装置可大大提高产品质量。精滤后需进行半成品质量检查，合格后方可开始灌装。（四）灌封输液剂灌封由灌注、压丁基胶塞、轧铝塑盖三步组成。灌封操作分别可由旋转式自动灌封机（见图4-6）、自动压塞机、自动落盖轧口机联动完成整个灌封过程；灌封后应进行检查，剔除轧口松动的产品再进行灭菌处理。大容量注射剂（玻璃瓶）灌装工艺流程见图4-5。图4-5大容量注射剂（玻璃瓶）灌装工艺流程示例图图4-6旋转式自动灌封机图4-6旋转式自动灌封机（五）灭菌输液从配制到灭菌，以不超过4h为宜。根据输液的质量要求及输液容器大而厚的特点，输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热20~30min。输液瓶装输液灭菌条件一般为115°C下灭菌30min；塑料袋装输液灭菌条件109°C下灭菌45min。（六）质量检查按《中国药典》（2020年版）规定，输液剂除符合注射剂一般要求外，应无热原，不溶性微粒应符合规定，并尽可能与血液等渗。1.可见异物和不溶性微粒按《中国药典》2020年版收录要求检查。除另有规定外，按照可见异物检查法和不溶性微粒检查法检查，均应符合规定。2.热原与无菌检查按《中国药典》2020年版规定，对输液进行严格热原与无菌检查。3.pH值、含量测定及渗透压检查按《中国药典》2020年版规定，根据具体品种要求进行测定和检查。三、典型处方制备工艺1.葡萄糖注射液【处方】葡萄糖50g注射用水加至1000ml【处方分析】①本品为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水溶液。含葡萄糖（CoHp0。•H.O）应为标示量的95.0%~105.0%。②葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，主要是未完全糖化的糊精或少量杂质引起的。解决办法有采用浓配法，用1%盐酸溶液调节pH以中和胶粒上的电荷或加热煮沸使糊精水解、蛋白质凝聚，同时加入药用炭吸附，滤过除去。③葡萄糖注射液加热温度过高、加热时间过长均会产生5-羟甲基糠醛，5-羟甲基糠醛再分解为乙酰丙酸和甲酸，同时形成一种有色物质（一般认为是5-羟甲基糠醛的聚合物）。因此，为避免溶液变色，要严格控制灭菌温度与时间，同时pH应控制在3.8~4.0。【制法】①取注射用水适量，加热煮沸，加入葡萄糖搅拌溶解，使成50%~60%的浓溶液；加1%盐酸溶液调节pIH为3.8~4.0；加入浓配量0.1%~1%（g/ml）的药用炭，搅匀，加热煮沸约30分钟，于45~50°C滤过脱炭；滤液加注射用水稀释至全量，测定pH及含量，合格后精滤至澄明，灌封。②于115.5°C热压灭菌30分钟，即得。【临床适应症】本品为营养药，维持体液平衡，能增加人体能量，具有解毒、利尿作用。其高渗溶液常用于利尿、降低颅内压及眼压、补充血糖等。【贮存】密封保存。2.甘露醇注射液【处方】甘露醇200g注射用水加至1000ml【处方分析】①本品为甘露醇的灭菌水溶液。含甘露醇应为标示量的95.0%~105.0%。②甘露醇是一种六元醇，易溶于水（1：6）。5.03%的水溶液为等渗溶液，本品为过饱和溶液，故不能用稀配法配制，并应采取保温滤过。③本品在存放过程中可因温度降低等原因而析出结晶，使用前可加温使结晶溶解后再用。④甘露醇水溶液一般较稳定，但在高温下长时间加热，会引起pH下降（分解），溶液色泽变黄，变色程度与pH有关。一般在pH8时变色最明显。本品的pH《中国药典》规定为4.5-6.5。【制法】①取注射用水约800ml，加热至80~90°，加入甘露醇，搅拌使溶；加入0.5%药用炭，搅匀，继续加热煮沸10分钟，趁热滤过；调pH8为5.0~6.5，加注射用水至全量；保温滤过至澄明。②测定含量合格后灌封；110C热压灭菌45分钟，即得。【临床适应症】本品为脱水药、利尿药。【贮存】避光，密封保存。考证聚焦考证聚焦考点大剂量注射剂的定义大剂量注射剂的制备工艺流程及注意事项大剂量注射剂的质量检查一、A型题（单项选择题）1.一般小容量注射剂从配制到灭菌应控制在12小时内完成，而大容量注射液从配制到灭菌应控制在（）小时以内完成。A.2B.4C.6D.8E.102.下列关于输液（静脉注射用大容量注射液）的说法，错误的是（）。A.静脉注射用脂肪乳剂具有体积大能量高，对静脉无刺激等优点B.注射用乳剂成品应耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定C.输液中不得添加适宜的抑菌剂D.pH应尽可能与血液的pH相近E.不溶性微粒检查结果应符合规定二、X型题（多项选择题）3.下列关于输液的叙述，正确的是（）。A.输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液B.输液滤过采用加压三级（G3滤球—砂棒—微孔滤膜）过滤装置C.渗透压可为等渗或偏高渗D.输液中不得添加任何抑菌剂E.输液pH值在3～104.下列属于输液剂的有（）。A.参麦注射液B.氯化钠注射液C.复方氨基酸注射液D.脂肪乳注射液E.右旋糖酐答案1.B2.A3.ABCD4.ABCDE任务四粉针剂一、概述粉针剂是指采用无菌工艺或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂。粉针剂是非最终灭菌的注射剂，具有无菌、无热原和高纯度等特性。粉剂分装常见的包装形式为西林瓶包装，近年来也有粉液双室袋等新包装形式，以降低医护人员药品配制过程人为差错和混淆风险，应对复杂环境下药品配制过程的安全风险，提高医患用药便捷性等问题。粉针剂相对其他剂型而言，产品的内在质量很大程度上依赖于原辅料、工艺及环境控制的无菌保证水平。通过无菌工艺模拟试验验证无菌工艺的可靠性后方能正式投产，且需定期进行再验证。无菌粉末的分装是高风险操作，为最大限度降低产品污染的风险，需在A级环境进行。根据药物的性质与生产工艺条件不同，粉针剂可分为2种：一种是无菌分装粉针剂，凡在水溶液中不稳定的药物，如某些抗生素（青霉素G，先锋霉素等）、苯妥英钠、硫喷妥钠等多采用无菌分装技术制成粉针剂；另一种是冷冻干燥粉针剂，一些虽在水中稳定但加热即分解失效的药物，如酶制剂及血浆、蛋白质等生物制品常制成冷冻干燥粉针剂。粉针剂的质量除应符合最终灭菌注射剂的质量要求外，对无菌分装的原料还应符合下列质量要求：粉末无异物，配成溶液或混悬液的澄明度检查合格；粉末的细度或结晶应适宜，便于分装；无菌、无热原。课堂讨论课堂讨论粉针剂与溶液型注射剂相比有哪些优点？哪些药物必须制成粉针剂贮存待用？二、无菌分装粉针剂的制备无菌分装粉针剂的生产工艺常采用直接分装法，系将精制的无菌粉末在无菌条件下直接进行分装，目前多采用容量分装法。生产工艺流程见图4-7。图5-1颗粒剂制备工艺流程图图4-7无菌分装粉针剂分装工艺流程示例图5-1颗粒剂制备工艺流程图（一）分装准备1.设备部件、物料的准备，参见《药品GMP指南》（第2版）无菌制剂部分“7.2.1非最终灭菌小容量注射剂的灌装”。2.不同级别洁净区之间压差的检查，房间清场有效期、温湿度的检查。3.洗瓶机、隧道烘箱（如果使用的话）、分装设备（包括A级层流）分装料罐的检查。用于装量控制的计量器具（如称量设备等）的检查和校准。4.检查分装用器具（注意灭菌有效期、批次、数量、规格等）。分装用器具等通常采用层流车或双层无菌呼吸袋等无菌保护方式进行转运。5.分装区域层流的检查（包括文件和记录）。6.分装机的除尘系统功能状态的检查。7.药品直接接触包装容器（如原料桶等）和药品直接接触包装材料（如免洗胶塞等）的外包装密封检查。8.安装经清洁和灭菌的产品搅拌分装装置。9.在单向流下将料罐与连接系统连接。10.A级区的单向流控制，风速检查（包括但不仅限于分装位置）。11.与产品直接接触的保护性气体确认（如保护气体压力、流量等）。12.按照制定并经过验证的传递程序将物料转移至洁净区内，确认物料有效期等符合要求。应根据物料的特性和工艺要求采用相应的无菌传递方式（例如灭菌）。（二）分装1.上述准备完成后等待分装开始的指令通知。开启传送和分装工位。按照生产指令进行灌装装量预调节。2.装量、可见异物检查：根据风险评估制定监测频次。3.如需要进行充入保护气体则需定期检测充气流量和残氧并记录。4.压塞质量的检查。（三）分装结束1.拆卸供料装置，在经验证的期限内进行清洗、灭菌。2.分装结束后对分装室、设备清洁消毒。3.若因生产安排或设备故障等原因，领用的无菌物料未使用完，并需做退库处理时，应向质量部门提出申请，经质量部门评估所剩物料质量是否受到影响，如污染风险、贮存条件等。（四）环境监测1.沉降菌法。2.定量空气浮游菌采样法。3.表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）。4.悬浮粒子监测（参见《药品GMP指南》（第2版）无菌制剂部分“14环境监测”）。（五）人员控制1.人员应进行手消毒并有良好的行为习惯，应控制洁净区内的人员数量，参见《药品GMP指南》（第2版）无菌制剂部分“4.3洁净区人员行为规范和管理”。2.每一位操作人员都应在取得相应资质的前提下进行工作，包括无菌更衣、无菌技巧以及执行该项操作的能力，例如部件设定安装、组件的转移及添加、正确执行纠正性干预等，且每年至少参与一次成功的无菌工艺模拟试验，参见《药品GMP指南》（第2版）无菌制剂部分“4人员”。3.B级洁净区人员表面应定期进行监测，参见《药品GMP指南》（第2版）无菌制剂部分“4.5人员监测”。（六）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法1.装量差异：物料流动性差是主要原因。物料含水量和吸潮、药物晶态、粒度、堆密度以及机械设备性能等均会影响流动性，以致影响装量，应根据具体情况分别采取措施。2.可见异物：由于药物粉末经过一系列处理，污染机会增加，导致可见异物的出现。应严格控制原料质量及其处理方法和环境，防止污染。些某吸3.无菌问题：由于产品系无菌操作制备，极易受到污染，而且微生物在固体粉末中的繁殖慢，不易为肉眼所见，危险性大。解决此问题，一般都采用层流净化装置。4.吸潮变质：一般认为是由于胶塞透气和铝盖松动所致。因此，一方面要进行橡胶塞密封性能的测定，选择性能好的胶塞，另一方面，铝盖压紧后瓶口应烫蜡，以防水气透入。三、冻干粉针剂的制备冷冻干燥全称为真空冷冻干燥（简称冻干），是指将被干燥含水物料冷冻到其共晶点温度以下，凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的冷凝器（捕水器）将水蒸气冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种技术。该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤：预冻、一次干燥（升华）以及二次干燥（解吸附）（见图4-8）。1.冻干产品的生产工艺一般包括以下步骤：2.将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂（通常使用注射用水）中。3.将药液通过一个或两个串联的0.22um除菌过滤器进行除菌。4.灌装到各个已灭菌的容器中（通常沩玻璃瓶），并在无菌条件下进行半加塞。5.在无菌条件下将半加塞后的容器转移至冻干箱内搁板上面。6.溶液的预冻：将搁板降温，将溶液冻结。7.产品干燥：箱体抽真空并对搁板升温，以便在冷冻状态下通过升华除去水分。8.全压塞密封：通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置完成。图4-8冻干过程示意图（一）冻干工艺的技术要点1.产品预冻应当重点关注预冻速率、预冻温度、预冻时间、是否应用退火工艺等。（1）预冻速率预冻的快慢与冰晶大小有直接关系，通常速率快，冰晶小；速率慢、冰晶大。（2）预冻温度产品必须冷冻到共晶点以下的温度。（3）预冻时间在共晶点以下温度维持一定时间，所需时间主要受到批量、装量、容器形状和规格、产品类型、冻干机性能、冻干机大小等因素影响。（4）退火预冻阶段使用退火工艺，在升华阶段可以提高升华温度，提升升华速率；但退火工艺的加入会大大延长预冻的时间，在产品冻干工艺开发过程需要根据产品特点是否选择退火工艺。2.一次干燥又叫一次升华，主要去除的是产品中的自由水，自由水在产品中的占总水量的90%左右。在该阶段应当重点关注升华温度、真空控制、尹华时间。（1）升华温度温度越高，升华速度越快，但产品温度如果超过关键温度（此始态温度）、会速波产品潮陷：温度过低、造成升华速慶物，所露的牙华时间过长。（2）真空控制箱体内的压力并不是越低越好，虽然压力低有利于冰的升华，但压力低时对热传递不利，产品不易获得热量，反而导致升华速度变慢；当然压力也不是越高越好，当压力过高时，冰的升华速率变慢，升华吸热的作用减少，导致产品自身温度上升，当温度上升至关键温度（共熔点温度），产品发生熔融，造成冻干失败。（3）升华时间升华所需的时间主要依赖于升华温度和真空控制，通常提高温度，可以加快升华速率，缩短升华时间，但如果保持真空不变，产品温度也会上升；反之，保持升华温度不变，在一定范围内提高压力，也可以加快升华速率，缩短升华时间，但同样也会造成产品温度上升；当产品温度上升过高，就会发生冻干失败。不同升华温度和真空度之间可以组成很多不同的升华工艺，均能完成一次升华干燥，但所需要的升华时间不同。3.二次干燥又叫解析干燥，主要去除的是产品中的吸附水和结合水，这部分水分并不是通过升华方式除去的，而是通过蒸发的方式，因此，二次干燥的温度在一定程度上决定了产品最终的水分高低。在二次干燥阶段应当重点关注温度、真空、时间。（1）温度温度越高，干燥越完全，最终产品的水分越低，但温度不得超过该产品所允许的最高温度上限。（2）时间时间越长，干燥越完全，最终产品的水分越低，但长时间暴露于高温下，可能对产品理化性质造成影响。（3）真空提升压力，可以提高二次干燥的速率，但同时也会造成产品温度上升；因此，压力并不是越大越好。（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法1.含水量偏高：主要原因是装入容器药液过厚，升华干燥过程中供热不足、冷凝器温度偏高或真空度不够。可采用旋转冷冻机及其他相应的方法解决。2.喷瓶：主要原因是供热太快，受热不匀或预冻不完全，在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。解决的办法是控制预冻温度在低共熔点以下10~20°C，同时加热升华，温度不宜超过低共熔点。3.产品外形不饱满或萎缩：主要原因是样品黏度较大，冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸气在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。解决办法主要可从配制处方和冻干工艺两方面考虑，如加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冻升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观即可得到改善。四、典型处方制备工艺1.无菌分装粉针剂举例注射用苯巴比妥钠【处方】苯巴比妥1000g氢氧化钠172g80%乙醇26000mL【制法】向反应釜中加入处方量的80%乙醇，在不断搅拌下加入氢氧化钠使全溶；反应釜夹层通冷却水保持温度45~50°，继续分次加入苯巴比妥使全溶，加活性炭恒温搅拌20min，粗滤脱炭、精滤，滤液输入无菌室备用。精滤液输至清净反应釜中，加热回流（78°C）1~2h，析出结晶，冷却至室温，出料甩滤，结晶用无水乙醇洗涤，母液回收乙醇，结晶经干燥后过筛，即可供分装用。【临床适应症】①本品为白色结晶性颗粒或粉末；②主要用于治疗抗惊厥、癫痫，是治疗癫痫持续状态的重要药物；③可用于麻醉前用药。【贮存】遮光，密封保存。2.注射用无菌粉末举例注射用细胞色素C【处方】细胞色素C15mg葡萄糖15mg亚硫酸钠2.5mg亚硫酸氢钠2.5mg注射用水0.7mL【制法】在无菌操作室中，称取细胞色素C、葡萄糖，置适当的容器中，加注射用水，在氮气流下加热：（75°C以下），搅拌使溶解，再加入亚硫酸钠与亚硫酸氢钠使溶解，用2mol/L的NaOH溶液调节pH值至7.0～7.2，然后加配制量0.1%~0.2%的针用炭，搅拌数分钟，滤过，测定含量与PH值，合格后精滤，分装于西林瓶中，半具塞，-40°C冻结，干燥.30h，全压塞、轧盖即得。【临床适应症】本品系用细胞色素C加适宜的赋形剂与抗氧剂，经冷冻干燥制得的无菌制品。【贮存】密闭，在凉暗处保存。考证聚焦考证聚焦考点粉针剂的概念与特点。粉针剂的分类与制备工艺。粉针剂的质量要求与临床应用。一、A型题（最佳选择题）1.关于粉针剂的表述，错误的是（）A.临用前需用灭菌注射用水溶解B.适用于易溶于水且稳定的药物C.分为注射用无菌粉末和注射用冷冻干燥制品D.制备过程中需严格控制无菌环境E.可避免药物因高温分解2.下列属于粉针剂制备工艺的是（）[2021年执业药师真题]A.湿法制粒B.喷雾干燥C.压片成型D.薄膜包衣E.溶剂回收二、B型题（配伍选择题）【3-4】A.注射用青霉素钠B.注射用辅酶AC.冻干人血白蛋白D.葡萄糖注射液E.阿莫西林胶囊3.

属于注射用无菌粉末的是（）4.

属于冻干制剂的是（）三、C型题（综合分析选择题）患者，女，35岁，因感染需使用β-内酰胺类抗生素，医生开具注射用头孢曲松钠。已知该药品为白色至微黄色粉末，需用灭菌注射用水溶解后静脉滴注。5.

该粉针剂选择头孢曲松钠的主要原因是（）A.耐酸可口服B.对革兰阴性菌作用强C.无需皮试D.可与含钙溶液配伍E.稳定性高易储存6.

关于该粉针剂使用注意事项，错误的是（）A.溶解后需避光保存B.配置后应尽快使用C.不可与酒精同时使用D.溶解时应缓慢注入溶剂E.剩余药液可冷藏下次使用四、X型题（多项选择题）7.

粉针剂的主要特点包括（）A.药物稳定性高B.便于运输储存C.剂量准确D.适合热敏性药物E.制备工艺简单8.

下列需制成粉针剂的药物有（）[2019年执业药师真题]A.青霉素G钾B.维生素C注射液C.地西泮片D.注射用盐酸阿糖胞苷E.胰岛素注射液答案1.B2.B3.A4.C5.B6.E7.ABCD8.AD任务五滴眼剂【【工作案例】小李是某药企滴眼剂车间灌装岗位的操作人员，在某批次滴眼剂生产结束后的灯检环节中，发现部分产品存在可见异物（如纤维、白点）。经质量部门检测，确认该批次不符合《中国药典》滴眼剂可见异物检查标准，需进行偏差调查。通过滴眼剂的学习后，你能帮助小李解决这个问题吗？一、概述（一）滴眼剂的概念与特点滴眼剂系指一种或多种药物制成供滴眼用的外用液体药剂。以澄明的水溶液为主，也有少数为胶体溶液和水性混悬液。滴眼剂用于眼黏膜，每次用量一般1~2滴，对眼部起杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉等作用。有的在眼球外部发挥作用，有的则要求主药透入眼球内才能产生治疗效果。近年来，为了增加药物与作用部位的接触时间，减少给药次数与提高药效，除了适当增加滴眼剂的黏度外，还研发了一些新型眼用剂型，如眼用膜剂、眼用凝胶制剂、接触眼镜等。眼用液体制剂除滴眼剂外，在临床上常用的还有洗眼剂。洗眼剂系指药物配成一定浓度的灭菌水溶液，如0.9%氯化钠溶液，2%硼酸溶液等，供眼部冲洗、清洁用。滴眼剂的吸收途径滴眼剂的吸收途径(1)角膜吸收:绝大多数药物主要通过角膜途径被吸收进人眼部,起局部治疗作用。亲脂生药物通过跨细胞途径进入角膜;亲水性药物则通过细胞旁途径进入角膜。(2)非角膜途径:主要有结膜吸收和巩膜吸收。结膜和巩膜上皮的细胞间隙比角膜上皮的细胞间隙大得多,有利于亲水性分子通过细胞旁途径吸收进入眼部。有些药效强的药物还有可能引起全身性副作用。知识拓展（二）眼用液体制剂的质量要求眼用液体制剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定:1.滴眼剂中可加入调节渗透压、PH、黏度及增加原料药物溶解度和制剂稳定性的辅料，所用料不应降低药效或产生局部刺激。2.除另有规定外，滴眼剂应与泪液等逢,并进行渗透压摩尔浓度测定。混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振播应易再分散,并检查沉降体积比。3.洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应基本与泪液等渗并具相近的pH。多剂量眼用制剂一般应加适当的抑菌剂，并在使用期间均能发挥抑菌作用。尽量选用安全风险小的抑菌剂,产品标签应标明抑菌剂种类和标示量。4.眼内注射溶液及供手术、伤口、角膜穿通伤的滴眼剂、洗眼剂还应加抑菌剂、抗氧剂或不适当的附加剂，且应采用一次性使用包装。5.除另有规定外，滴眼剂每个容器的装量应不超过10ml;洗眼剂每个容器的装量应不超过200ml。包装容器应不易破裂,并清洗干净及灭菌,其透明度应不影响可见异物检查。6.眼用制剂应遮光密封贮存,启用后最多可使用4周。课堂讨论课堂讨论同学们，你们知道滴眼剂的正确使用方法和注意事项吗？二、滴眼剂的附加剂滴眼剂中要加入用于调节张力、黏度渗透压、pH以及提高药物溶解度的辅料，以保证制剂的安全、有效、稳定，适应临床用药的要求。常用的有以下几种:pH调节剂正常人泪液的pH在7.3~7.5,滴眼剂pH的选择，应综合考虑药物的溶解度、稳定性、刺激性等，一般应控制PH在5~9。为了避免过强的刺激性并使药物稳定，常选用适当的缓冲液作溶剂，可使滴眼剂的pH稳定在一定范围内。常用的缓冲液如下:(1）磷酸盐缓冲液:为0.8%的磷酸二氢钠溶液和0.947%的无水磷酸氢二钠溶液按不同比例混合后得到pH为5.9-8.0的缓冲液。两种溶液等量配合的pH为6.8的缓冲液最常用,适用于阿托品、麻黄碱、后马托品、毛果芸香碱、东若碱等。(2)硼酸缓冲液:为1.9%的硼酸溶液，PH为5，可直接作溶剂，适用于盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、去氧肾上腺素、盐酸乙基吗啡、肾上腺素、水杨酸毒扁豆碱、硫酸锌等。（3)硼酸盐缓冲液:以1.24%的硼酸溶液和1.91%的硼砂溶液按不同比例配合后得到pH为6.7-9.1的缓冲液。硼酸盐缓冲液能使磺胺类药物的钠盐稳定而不析出结晶。缓冲溶液贮备液，应灭菌贮存,并添加适量的抑菌剂,以防微生物生长。2.渗透压调节剂除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。眼球能适应的渗透压范围相当于0.8%～1.2%的氯化钠溶液，由于眼泪能使滴眼剂浓度下降，渗透压在此范围以外产生的刺激性也是暂时的。滴眼剂是低渗溶液时应调成等渗,因治疗需要有时也采用高渗溶液，而洗眼剂则应力求等渗。作为调节渗透压的常用附加剂有氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等。3.抑菌剂一般滴眼剂为多剂量包装，虽在生产时采用无菌和灭菌措施，但在使用过程中无法始终保持无菌。被污染的药液不仅会变质、失效，而且还可能引起患者眼部的继发性感染,甚至丧失视力，因此添加适当的抑菌剂十分重要。用于滴眼剂的抑菌剂不但要求有效、无刺激性、本身性质稳定，而且还要求作用迅速。但用于眼部损伤或眼部手术的滴眼剂不得添加抑菌剂。常用的抑菌剂为苯扎氯胺硝酸、苯汞、硫苯乙醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸。知识拓展知识拓展抑菌剂的联合应用单一的抑菌剂，常因处方的pH不适或与其他成分的配伍禁忌而不能达到速效的目的,尤其对铜绿假单胞菌,效果不理想。因此,常采用复合的抑菌剂以发挥协同作用。如：①苯扎氧铵加依地酸二钠；②苯扎氯铵加三氯叔丁醇，再加依地酸二钠；③苯氧乙醇加羟苯酯类。4.增稠剂适当增加滴眼剂的黏度，既可降低药物对眼的刺激性，又能延长药物作用部位的接触时间,从而提高疗效。常用的增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基乙基纤维素等,但增稠剂与某些抑菌剂有配伍禁忌,如甲基纤维素与羟苯酯类、氯化十六烷基吡啶等就不能配伍,选用时应注意。5.其他附加剂滴眼剂根据需要，可酌情加入抗氧剂、增溶剂、助溶剂等附加剂。用手术、伤口、角膜穿通伤的滴眼剂及眼用注射溶液按注射剂生产工艺制备，分装于单剂量容器中密封或熔封，最后灭菌，不加抑菌剂，一次用后弃去，保证无污染。洗眼剂用输液瓶包装，其清洁方法按输液包装容器处理。主药不稳定者，全部以严格的无菌生产工艺操作制备。若药物稳定，可在分装前大瓶装后灭菌，然后再在无菌操作条件下分装。滴眼剂的制备滴眼剂的制备工艺流程见图4-9所示：图4-9滴眼剂制备工艺流程图4-9滴眼剂制备工艺流程（一）滴眼剂容器的处理滴眼剂的容器有玻璃瓶与塑料瓶两种。玻璃瓶：中性玻璃对药液的影响小，配有滴管并封以铝盖的小瓶，可使滴眼剂保存较长时间，故对氧敏感药物多用玻璃瓶。遇光不稳定药物可选用棕色瓶。玻璃瓶用前须洗刷干净，装于耐酸尼龙丝袋内，浸泡于重铬酸钾浓硫酸清洁液中4-8小时后取出，先用常水冲洗除尽清洁液，再用滤过澄明的纯化水冲洗。经干热灭菌或热压灭菌备用（如图4-10）。橡胶帽、塞的洗涤方法与输液瓶的橡胶塞处理方法相同，但由于无隔离膜，应注意吸附药物问题。图4-10干热灭菌柜图4-10干热灭菌柜图4-11干热灭菌柜工作示意图2.塑料瓶：塑料滴眼瓶由聚烯烃吹塑制成，当时封口，不易污染且价廉、质轻、不易碎裂，较常用。但塑料中的增塑剂或其他成分会溶入药液中，使药液不纯；同时塑料瓶也会吸附某些药物，使含量降低影响药效；塑料瓶的洗涤使用回转式洗瓶机（如图4-12），有一定的透气性，不适宜盛装对氧敏感的药物溶液。塑料滴眼瓶的清洗处理：切开封口，应用真空灌装机将滤过注射用水灌入滴眼瓶中，然后用甩水机将瓶中水甩干，如此反复3次，最后在密闭容器内用环氧乙烷灭菌后备用。图4-12回转式洗瓶机图4-12回转式洗瓶机图4-13隧道烘干灭菌箱（二）药液的配滤滴眼剂所用器具于洗净后干热灭菌，或用杀菌剂（用75%乙醇配制的0.5%度米芬溶液）浸泡灭菌，用前再用纯化水及新鲜的注射用水洗净。药物、附加剂用适量溶剂溶解，必要时加活性炭（0.05%-0.3%）处理，经滤棒、垂熔玻璃滤球和微孔滤膜滤至澄明，加溶剂至全量，灭菌后半成品检查。眼用混悬剂配制，可将药物微粉化后灭菌；另取表面活性剂、助悬剂加适量注射用水配成黏稠液，再与药物用乳匀机搅匀，添加注射用水至足量。大生产时，运用浓配罐、稀配罐完成药液的配制。图4-14配液罐图4-14配液罐图4-15配液罐工作示意图（三）药液的灌装目前生产上均采用减压灌装（见图4-16），灌装方法随瓶的类型和生产量的大小而改变。操作方法：1.开机，调节装量；2.打开药液阀门；3.启动自动剔废功能；4.关闭药液阀门；5.关机。图4-16无菌灌封机图4-16无菌灌封机四、典型处方制备工艺1.磺胺醋酰钠滴眼剂【处方】磺胺醋酰钠300g硫代硫酸钠1g羟苯乙酯0.25g注射用水加至1000ml【制法】将羟苯乙酯溶于适量煮沸的注射用水中，另取硫代硫酸钠及磺胺醋酰钠溶于适量煮沸放冷的注射用水中，将二液合并，加水至全量，滤过、分装，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。【处方分析】①本品用于治疗沙眼、结膜炎、角膜炎等；②磺胺醋酰钠和硫代硫酸钠都能被水中溶解的CO₂作用而析出沉淀，所以将水煮沸以驱除CO₂；③磺胺醋酰钠易氧化变色，故加入硫代硫酸钠作为抗氧剂，光照和金属离子会加速其变色反应，最好加0.01%依地酸二钠及用棕色瓶包装，提高稳定性；④羟苯乙酯为抑菌剂；⑤本品的pH调至8.0-8.5，此时磺胺醋酰钠水解率最小；⑥磺胺醋酰钠的3.85%水溶液为等渗，出于疗效考虑，本品制成30%的高渗溶液。【临床适应症】用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼。【贮存】遮光，密封，温度不超过20℃。2.醋酸可的松滴眼液（混悬液）【处方】醋酸可的松（微晶）5