中国晚期胃癌一线精准治疗共识解读总结2026

中国晚期胃癌一线精准治疗共识解读总结2026一、引言：从“一刀切”到“量体裁衣”的范式革命胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在中国尤为严峻。根据GLOBOCAN2022年的数据，全球新发胃癌病例约96.9万例，死亡约66万例，分别位居所有癌种的第五位。其中，中国新发病例数高达35.9万例，占全球总数的37.0%，死亡病例26万例，占比39.5%，凸显了沉重的疾病负担。更为棘手的是，多数中国患者在确诊时已处于局部晚期或发生远处转移，丧失了根治性手术的机会。在过去的很长一段时间里，除少数HER2阳性患者能从抗HER2治疗中获益外，绝大部分晚期胃癌患者的一线治疗只能依赖传统细胞毒性化疗，中位总生存期(mOS)不足1年，预后极差。然而，随着对胃癌分子异质性理解的不断深入，这一困境正在被彻底颠覆。胃癌是一种异质性极强的肿瘤，不同患者间的分子特征差异显著，这使得“同病同治”的传统模式难以为继。精准医疗的理念应运而生，其核心在于通过可靠的生物标志物筛选出潜在获益人群，并施以针对性的治疗。近年来，以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗和以靶向Claudin18.2为代表的新型靶向治疗取得了突破性进展，彻底改变了晚期胃癌的一线治疗格局。在中国，本土创新药物的研发更是加速了这一变革，为患者提供了更多、更有效的治疗选择。然而，挑战与机遇并存。复杂的生物标志物检测体系、不同检测方法的标准化问题、以及如何将层出不穷的新药与不同生物标志物状态进行最优匹配，成为临床实践中亟待解决的难题。一项名为SURPASS的真实世界问卷研究揭示，中国医师在胃癌精准治疗的实践中存在一定的不一致性，对指南指导下的诊疗依从性有待提高。在此背景下，中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会、中国抗癌协会(CACA)下属多个专业委员会联合，汇集了来自全国顶尖医疗机构的肿瘤内科、外科、病理科及放疗科专家，基于高级别循证医学证据，并特别参考了包含中国患者人群的临床研究数据，共同制定了《中国晚期胃癌一线精准治疗共识》。该共识旨在弥合突破性临床研究与常规临床实践之间的鸿沟，为中国晚期胃癌患者提供更为清晰、规范且切实可行的精准治疗路径。二、共识的制定方法与证据等级本共识采用国际通行的GRADE(推荐分级的评估、制定与评价)分级标准进行证据质量分级，将证据质量分为高(I级)、中(II级)、低(III级)和极低(IV级)四个等级。在形成推荐意见时，共识专家组采用了改良德尔菲法进行匿名投票。投票选项基于5级Likert量表，包括完全同意、部分同意(有某些保留)、同意(有重大保留)、不同意(有某些保留)和强烈不同意。根据投票结果，推荐强度被划分为强推荐、中推荐和弱推荐三个级别。其中，强推荐定义为“完全同意”票数超过80%；中推荐定义为“完全同意”与“部分同意”票数合计达到80%，但未达到强推荐标准；弱推荐则定义为“完全同意”、“部分同意”和“同意”票数合计达到80%，但未达到强推荐或中推荐标准。未能达到弱推荐标准的意见则不予采纳。经过多学科专家的反复讨论及两轮匿名投票，最终就生物标志物检测及一线治疗的27个关键临床问题达成了共识，所有推荐的治疗方案均基于全球或中国的III期临床研究结果，并符合中国的获批适应症，确保了共识的科学性与临床可行性。三、生物标志物检测：精准治疗的基石鉴于胃癌的高度异质性，并非所有患者都能从免疫或靶向治疗中获益。因此，在启动一线治疗前，进行全面、准确的生物标志物检测是实施精准治疗的先决条件。本共识对此提出了明确的检测推荐。微卫星不稳定性(MSI)状态/错配修复(MMR)蛋白表达是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。共识强烈推荐(I级证据)常规进行MMR蛋白的免疫组织化学(IHC)检测，若有必要，可进一步通过多重荧光聚合酶链反应(PCR)-毛细管电泳法检测MSI状态，后者被视为MSI检测的“金标准”。鉴于IHC检测的普及性和高准确性，其被推荐为首选方法。新一代测序(NGS)也被列为有效检测手段之一。若肿瘤组织不可及，可考虑使用外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)进行MSI的NGS检测，但鉴于液体活检的敏感性有限，仅作为备选方案。HER2是胃癌治疗中最为经典的靶点。在中国胃癌患者中，HER2阳性率约为12%至13%。传统的ToGA研究奠定了HER2阳性(IHC3+或IHC2+且原位杂交阳性)的诊断标准。然而，随着新一代抗HER2抗体药物偶联物(ADCs)如维迪西妥单抗和德曲妥珠单抗的出现，其在HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)胃癌中也展现出卓越的抗肿瘤活性，挑战了传统的HER2二分法。因此，共识强烈推荐(I级证据)常规进行HER2IHC检测，并视情况行荧光原位杂交(FISH)检测。2025年CSCO胃癌指南已将HER2状态细分为高表达(IHC3+或2+/FISH+)、中表达(IHC2+/FISH-)、低表达(IHC1+)和不表达(IHC0)四类，本共识同样采纳这一精细化分层，以更精准地指导临床用药，尤其是ADC类药物的应用。PD-L1表达是目前应用最广泛的免疫治疗预测标志物。免疫组织化学(IHC)是检测PD-L1的主要方法，其中22C3pharmDx(Dako)、28-8pharmDx(Dako)和SP263(Ventana)是临床研究中最常用的抗体。联合阳性评分(CPS)是目前最主流的判读标准，其计算公式为PD-L1染色的阳性肿瘤细胞、阳性肿瘤相关免疫细胞数之和除以肿瘤细胞总数，再乘以100。尽管RATIONALE-305研究使用了肿瘤区域阳性(TAP)评分，但共识推荐临床优先采用CPS方法，因其应用更广泛且一致性更佳。共识强烈推荐(I级证据)常规进行PD-L1CPS/TAP检测，以筛选可能从免疫治疗中获益的人群。Claudin18.2是近年来最受瞩目的新靶点之一。在正常胃上皮细胞中，CLDN18.2通常嵌入紧密连接复合物中，而在恶性转化过程中，细胞极性破坏导致其暴露于肿瘤细胞表面，成为理想的治疗靶点。其检测主要依靠IHC，但尚无统一的判读标准。基于SPOTLIGHT和GLOW两项重磅III期临床研究的结果，共识将CLDN18.2高表达定义为≥75%的肿瘤细胞呈现中等(2+)或强(3+)的膜染色强度，并以此作为预测佐妥昔单抗(Zolbetuximab)疗效的阈值。在中国胃癌患者中，这一高表达比例可达约38%。共识强烈推荐(I级证据)常规进行Claudin18.2IHC检测。此外，共识还对其他潜在生物标志物的检测给出了建议。对于EB病毒(EBV)感染相关胃癌(EBVaGC)，其与较高的PD-L1表达水平相关，且小样本研究显示免疫治疗疗效优异，共识中等推荐(II级证据)进行EBER-ISH检测以预测ICI疗效。对于成纤维细胞生长因子受体2b(FGFR2b)，其过表达与胃癌侵袭性和不良预后相关，FIGHT研究显示靶向药物联合化疗可延长生存，共识弱推荐(II级证据)检测组织FGFR2bIHC。对于甲胎蛋白(AFP)阳性胃癌、肿瘤突变负荷(TMB)、POLE/POLD1基因突变、NTRK基因融合等，尽管证据级别较低(III级证据)，共识也建议在条件允许时进行综合评估，以全面指导治疗决策。同时，研究还提示幽门螺杆菌感染、白蛋白-中性粒细胞联合预后分级、中性粒细胞-淋巴细胞比率等临床病理特征可能与免疫治疗疗效相关，值得进一步探索。四、一线精准治疗策略：分层决策，优选方案基于精准的生物标志物检测结果，共识为未经治疗的晚期胃癌患者提供了清晰的一线治疗路径(图1)。治疗决策的核心围绕几个关键生物标志物展开，并在共表达情况下给出了优先级的推荐。对于具有MSI-H/dMMR状态的晚期胃癌患者，免疫治疗已成为标准选择。NOLIMIT研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为一线治疗，中位无进展生存期(mPFS)达到13.8个月，12个月总生存率为79.5%，客观缓解率(ORR)为62.1%。KEYNOTE-062研究的MSI-H亚组分析亦表明，帕博利珠单抗单药或联合化疗均优于单纯化疗。CheckMate-649研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案更是将死亡风险降低了72%。基于此，共识强烈推荐(I级证据)对MSI-H/dMMR患者采用ICI为基础的治疗方案。针对HER2高表达(IHC3+或IHC2+/FISH+)的晚期胃癌，治疗格局已被KEYNOTE-811研究彻底改变。该III期研究显示，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上，加用帕博利珠单抗可显著延长全人群的PFS和OS，尤其在PD-L1CPS≥1的患者中获益更为突出(mOS：20.1个月对15.7个月，HR=0.79；mPFS：10.9个月对7.3个月，HR=0.72)。基于此，中国国家药品监督管理局已批准该三联方案用于HER2高表达且PD-L1CPS≥1的晚期胃或胃食管交界处腺癌的一线治疗。因此，共识强烈推荐(I级证据)对于PD-L1CPS≥1的患者使用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗；而对于PD-L1CPS<1的患者，因获益不明显，仍强烈推荐(I级证据)曲妥珠单抗联合化疗。对于占绝大多数的HER2中/低/不表达的晚期胃癌患者，治疗决策则主要取决于PD-L1表达水平和Claudin18.2表达状态。在PD-L1CPS≥5的人群中，免疫联合化疗的优势无可争议。多项大型III期研究，如CheckMate-649(纳武利尤单抗)、KEYNOTE-859(帕博利珠单抗)、ORIENT-16(信迪利单抗)、GEMSTONE-303(舒格利单抗)、RATIONALE-305(替雷利珠单抗)以及COMPASSION-15(卡度尼利单抗)，均一致证实PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗相比单纯化疗能显著延长mOS和mPFS，且安全性良好。因此，共识强推荐(I级证据)在此类患者中使用PD-1/PD-L1单抗联合化疗。在PD-L1CPS1-4的低表达人群中，免疫联合化疗仍显示获益，但程度相对减弱。ODAC会议的汇总分析显示，对于CPS1-4的患者，免疫联合化疗的OSHR为0.88。KEYNOTE-859亚组分析也显示联合治疗延长了mOS(11.5个月对11.1个月，HR=0.78)。因此，共识仍推荐(I级证据)使用ICI联合化疗。而对于PD-L1CPS<1的患者，多个研究的亚组分析及ODAC汇总分析(HR=0.91)均未显示免疫联合化疗具有显著OS优势，且COMPASSION-15研究在该亚组中HR为0.83。因此，共识不推荐此类患者接受免疫联合化疗，传统化疗单独使用作为弱推荐(I级证据)。对于Claudin18.2高表达(≥75%肿瘤细胞2+/3+)的患者，佐妥昔单抗带来了全新的靶向治疗选择。SPOTLIGHT和GLOW两项III期研究均证实，在HER2中/低/不表达的晚期胃癌患者中，佐妥昔单抗联合化疗(mFOLFOX6或CAPOX)相较于单纯化疗，显著改善了mPFS(SPOTLIGHT：10.61个月对8.67个月；GLOW：8.21个月对6.8个月)和mOS(SPOTLIGHT：18.23个月对15.54个月；GLOW：14.39个月对12.16个月)，且中国患者亚组分析同样显示获益。因此，共识强烈推荐(I级证据)对于CLDN18.2高表达的患者，采用佐妥昔单抗联合化疗。然而，临床上常面临生物标志物共表达的复杂局面，尤其是PD-L1与Claudin18.2的共表达。目前尚缺乏头对头研究指导此类患者的优选方案。共识专家组基于现有疗效、安全性数据和临床经验，给出了分层的优先级推荐。在HER2中/低/不表达且CLDN18.2高表达的患者中，若PD-L1CPS≥5，共识优先推荐(中推荐，I级证据)PD-1/PD-L1单抗联合化疗；其次为佐妥昔单抗联合化疗(弱推荐)或卡度尼利单抗联合化疗(弱推荐)。若PD-L1CPS为1-4，则佐妥昔单抗联合化疗(中推荐)和卡度尼利单抗联合化疗(中推荐)均被列为优先级较高的选项，而PD-1单抗联合化疗则为弱推荐。若PD-L1CPS<1，则佐妥昔单抗联合化疗获得唯一强推荐。对于无CLDN18.2高表达或未检测的患者，治疗原则回归到基于PD-L1CPS的免疫联合化疗分层策略。值得期待的是，多项探索ICI联合抗CLDN18.2靶向治疗的III期研究(如LUCERNA研究)正在进行中，共识鼓励符合条件的共表达患者积极参加此类临床研究。五、未来展望：人工智能与新型靶点的探索尽管本共识为晚期胃癌的一线精准治疗提供了迄今为止最为详尽的指导，但胃癌的诊疗依然充满挑战。HER2阳性胃癌患者对曲妥珠单抗的客观缓解率不足50%，提示肿瘤异质性和耐药机制的复杂性，也表明单一维度的生物标志物信息可能不足以全面指导治疗。为此，整合临床资料、影像学和病理学的多模态数据分析正成为新的趋势。人工智能(AI)技术，特别是深度学习，能够从数字化病理切片中自动提取海量特征，辅助肿瘤检测、分型和定量分析。一项中国研究团队开发的名为MuMo的多模态肿瘤治疗反应预测模型，在预测抗HER2治疗(AUC达0.821)和免疫联合治疗(AUC高达0.914)疗效方面展现了出色的性能，并能有效区分高危和低危人群，预示着AI在提升个体化治疗水平方面的巨大潜力。未来，全自动化的AI预测系统有望从实验室走向临床，为医生提供实时决策支持。此外，对于FGFR2b等其他潜在靶点的探索仍在继续。尽管III期FORTITUDE-101研究显示，FGFR2b抑制剂贝马妥珠单抗联合化疗未能带来具有临床意义的长期生存获益，但在FGFR2b蛋白过表达>10%的亚组(约16%)患者中观察到潜在获益信号，提示未来研究可聚焦于ADC药物或双特异性抗体等新型药物形式。六、结语《中国晚期胃癌一线精准治疗共识》的发布，标志着中国在胃癌精准诊疗道路上迈出了坚实的一步。该共识基于高级别证据，立足中国临床实践，首次系统性地构建了以生物标志物为核心、分层清晰、具有优先级推荐的一线治疗体系。它不仅强调了HER2四分类、CLDN18.2等关键靶点的检测与治疗，更直面共表达等临床决策难点，为不同层级的医疗机构提供了切实可行的操作指南。通过规范生物标志物检测和精准治疗路径，本共识旨在最大化患者生存获益，避免无效治疗，优化医疗资源使用。随着更多创新药物和人工智能技术的融入，晚期胃癌的治疗将更加精准、高效，最终实现延长患者生存的长期目标。参考文献：ZhangX,ShengW,XieT,PengZ,LiangH,LiE,WangF,ZhangJ,