生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)

生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)1目的与适用范围为规范生物类似药的研发与注册申报，明确技术要求，指导研发单位科学开展研究，保证生物类似药的质量、安全性和有效性，基于当前生物医药研发技术水平制定本技术要求。本指导原则所称生物类似药，是指在质量、安全性和有效性方面与已上市原研生物药具有高度相似性的治疗用生物制品，不包括对原研生物药进行结构、适应症改造的改良型生物新药或创新生物药。本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质类生物制品，具体包括单克隆抗体、融合蛋白、重组细胞因子、重组溶栓药物、重组凝血因子等；多肽类药物、治疗性疫苗、血液制品、基因治疗产品、细胞治疗产品等生物制品暂不适用本指导原则，后续将另行制定专门技术要求。2总体研发与评价原则生物类似药研发以相似性评价为核心，遵循“逐步递进、分层筛选、风险可控”的基本原则，全程开展与原研药的系统性比对研究，逐步排除具有临床意义的质量、安全性和有效性差异。2.1对照药选择要求用于比对研究的原研药须符合以下基本要求：（1）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，拥有完整的中国人群临床安全性和有效性数据，其处方、生产工艺、质量标准经过完整的技术审评；（2）应为市售商业化产品，质量能够代表原研产品的普遍质量水平，必要时可采用原研厂提供的原料药开展比对研究。若仅采用境外上市原研产品作为对照，须提供充分的质量对比数据，证明该境外原研与中国获批上市原研的质量一致性，同时按照相关要求提供桥接临床试验数据。2.2研发路径设计生物类似药研发遵循从药学比对研究到非临床比对研究，再到临床比对研究的逐步递进路径：药学比对研究为整个研发的基础，若药学研究结果显示候选药与原研存在明确的、具有临床意义的质量差异，可直接终止研发，无需开展后续非临床和临床研究，降低研发成本；若药学研究仅存在微小差异，需在非临床和临床研究中进一步评估该差异的临床意义；仅当药学、非临床研究均证明候选药与原研高度相似时，方可推进确证性临床比对研究。2.3风险适应性调整原则研究内容可根据候选药与原研的相似性程度、产品自身的风险等级进行适应性调整：对于结构简单、质量属性清晰、原研研究数据充分的产品，可适当简化非临床或临床研究内容；对于结构复杂、异质性高、免疫原性风险高的产品，需增加研究内容，充分评估潜在差异。3药学研究与评价药学研究是生物类似药相似性评价的核心基础，须开展全面、系统性的质量比对研究，充分表征候选药与原研的质量属性差异，评估差异的临床意义。3.1生产工艺开发候选药生产工艺开发以缩小与原研药的质量差异为核心目标，基于对原研药结构、修饰、质量属性的认知，通过工艺参数优化逐步接近原研质量水平。宿主细胞和表达体系的选择不强制要求与原研完全一致，但须对表达体系进行充分的遗传表征：构建稳定细胞株时，须明确目的基因的核苷酸序列、插入位点、拷贝数、整合完整性，开展连续传代过程中的遗传稳定性研究，证明生产规模下细胞株的遗传稳定性符合要求。若候选药采用与原研不同的表达体系，须重点评估表达体系差异导致的翻译后修饰（如糖基化）差异，通过后续研究证明该差异不影响安全性和有效性。原材料方面，细胞培养、纯化过程中使用的原辅料须符合《中国药典》及相关注册要求，尽量避免使用高风险动物源性成分，必须使用时须开展充分的外源因子检测，排除病毒、支原体污染风险。生产工艺开发过程中，须每阶段开展与原研的质量比对，根据比对结果调整工艺参数，直至获得质量与原研高度相似的稳定工艺。3.2质量属性比对研究质量属性比对研究须覆盖所有潜在影响安全性有效性的关键质量属性（CQAs），采用经过验证的、灵敏度足够的分析方法开展比对，具体包括：（1）一级结构与高级结构：确证候选药的氨基酸序列与原研一致，采用圆二色谱、核磁共振、差示扫描量热法等方法比对二级、三级结构，证明高级结构一致性；（2）翻译后修饰：重点分析糖基化、磷酸化、氧化、酰胺化等修饰，其中糖基化修饰是重组蛋白特别是单克隆抗体的关键质量属性，须对糖型分布、岩藻糖含量、半乳糖化水平、唾液酸化水平等进行详细比对，糖型谱的相似度得分一般要求不低于0.9，核心糖型的含量差异不得超过10%；（3）纯度与杂质分析：采用毛细管电泳、高效液相色谱等方法比对单体纯度、聚集体含量、降解产物含量，所有产品相关杂质含量不得高于原研产品95%置信区间上限；工艺相关杂质包括宿主细胞蛋白（HCP）、宿主细胞DNA、蛋白亲和配体残留等，其残留限度须不高于原研限度，符合国家相关安全要求；（4）电荷异质性与分子量分布：对等电点、电荷异质性分布、分子量大小分布进行比对，证明与原研一致；（5）生物学活性：采用结合活性、效应功能试验测定候选药的比活性，结果应落在原研产品95%置信区间范围内。质量相似性评价采用统计学方法判定：对于可定量的质量属性，要求候选药至少90%的可定量质量参数落在原研产品95%置信区间内，不存在明确的趋势性差异；对于定性质量属性，要求与原研一致。根据比对结果，将药学相似性分为三类：（1）高度相似：所有关键质量属性均符合要求，无临床意义的差异，可推进非临床研究；（2）部分相似：存在微小差异，需进一步开展研究评估差异的临床意义，合格后方可推进；（3）不相似：存在明确的临床意义差异，终止研发。3.3制剂与稳定性研究处方开发过程中，若采用与原研不同的辅料或处方组成，须证明处方差异不影响产品质量、稳定性和安全性。包装容器和密封系统须开展相容性研究，证明与产品的相容性不低于原研产品。稳定性研究须开展强制降解试验，考察候选药在酸、碱、氧化、高温、光照条件下的降解途径和降解产物，证明降解途径与原研一致；开展长期、加速稳定性研究，考察不同储存条件下质量属性的变化，有效期的拟定须基于真实的稳定性数据，有效期内所有质量属性均符合预设标准，且质量变化趋势与原研一致。4非临床研究与评价非临床研究以比对研究为核心，基于药学相似性结果设计研究内容，评估候选药与原研在药效、药代、毒理方面的相似性，排除临床意义的差异。4.1药效学比对研究须同时开展体外和体内药效学比对研究。体外研究包括：靶点结合亲和力、受体结合活性、效应功能（如单克隆抗体的ADCC、CDC效应，融合蛋白的配体中和活性）等，量效关系曲线应与原研一致，半数效应浓度（EC50）、半数抑制浓度（IC50）的比值应在0.8-1.25范围内。体内研究须采用与临床适应症相关的动物模型（如抗肿瘤药物采用荷瘤小鼠模型，自身免疫病药物采用相应炎症模型）开展量效关系比对，考察药效动力学特征，证明候选药的体内药效与原研无临床意义差异。若药学研究已证明高度相似，可简化体内药效研究，仅开展单次剂量的比对即可。4.2药代动力学比对研究须在健康动物或疾病模型动物中开展药代动力学比对，测定主要药代参数包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、清除率（CL）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（Vd）等，证明候选药的体内吸收、分布、代谢、排泄特征与原研相似，主要参数的几何均值比的90%置信区间落在80%-125%范围内。对于组织分布特异性高的产品，须开展组织分布比对研究，证明分布特征与原研一致。4.3毒理学研究毒理学研究设计同样基于药学相似性调整：对于药学高度相似的候选药，仅需开展单次给药毒性试验和重复给药毒性试验，重复给药毒性试验的给药周期、剂量组设置与原研一致，考察毒性靶器官、毒性反应程度、可逆性，证明与原研相似。免疫原性是非临床毒理研究的重点内容，须检测血清中的抗药抗体（ADA）、中和抗体的发生率、滴度，考察免疫原性反应的程度与持续时间，证明与原研无显著差异。遗传毒性、生殖毒性、致癌性研究可根据情况减免：若原研已拥有充分的遗传毒性数据，候选药无新增致突变风险，可免做遗传毒性；若原研已拥有充分的生殖毒性数据，候选药质量高度相似，无新增生殖毒性风险，可免做生殖毒性；若候选药无长期用药需求，且无新增致癌风险，可免做致癌性研究。5临床研究与评价临床研究的核心是证明候选药在人体内的安全性和有效性与原研高度相似，遵循逐步递进的研究逻辑。5.1早期临床PK/PD研究候选药进入临床试验首先开展临床药代动力学比对研究，一般选择健康志愿者作为研究对象，对于毒性较大的抗肿瘤生物药，可选择适应症患者作为研究对象。研究采用随机、交叉或平行设计，主要终点为AUC和Cmax，等效界值设定为80%-125%，要求主要参数几何均值比的90%置信区间落在等效界值范围内，证明PK特征与原研相似。若存在可定量的临床相关药效动力学（PD）终点，须同时开展PD比对研究，证明PD特征与原研相似。免疫原性须全程监测，从首次给药到随访结束，定期检测ADA和中和抗体，记录发生率、滴度和临床影响。5.2确证性临床有效性研究确证性临床研究一般采用随机、双盲、平行对照设计，以原研为对照，采用等效性或非劣效设计，等效界值的设定须基于临床意义，一般不得超过原研临床效应的15%。样本量计算须基于原研临床研究的效应变异度，统计效力不低于80%，一类错误α为双侧0.05，对于单克隆抗体类生物类似药，确证性研究一般需要入组至少300例以上的受试者，保证统计检验的效能。研究一般选择原研最敏感、效应变异度最小的适应症开展，若研究结果证明候选药与原研有效性等效/非劣效，且无临床意义的安全性差异，则可判定有效性相似。5.3安全性评价确证性临床研究中，须持续收集所有不良事件，对不良事件的类型、发生率、严重程度、相关性进行分析，与原研比对，证明不良事件特征与原研一致，无新增非预期严重不良事件。所有受试者的安全性随访时间不得少于6个月，保证能够检出迟发性不良反应。5.4适应症外推若候选药整体质量、安全性、有效性与原研高度相似，且已完成一个适应症的确证性比对研究，符合以下条件的可申请外推原研获批的其他适应症：（1）原研不同适应症的作用机制明确且已被充分阐释；（2）不同适应症的作用靶点相同，给药途径、给药剂量一致；（3）候选药与原研的质量相似性已充分证明，无潜在影响不同适应症安全性有效性的差异。若原研不同适应症作用机制不同，则该适应症需要单独开展临床比对研究，不得外推。6上市后研究与评价生物类似药上市后须持续开展安全性监测和研究，落实药物警戒责任：（1）所有生物类似药须开展上市后安全性监测，按照要求提交年度安全性报告，重点监测免疫原性相关不良反应、迟发性不良反应和罕见严重不良反应；（2）对于临床研究样本量较小、安全性数据不足的产品，须按照要求开展上市后确证性临床研究，进一步积累安全性有效性数据；