骨质疏松药物新靶点评价论文

骨质疏松药物新靶点评价论文一.摘要

骨质疏松症作为一种全球性的代谢性骨骼疾病，其发病率随着人口老龄化趋势的加剧而逐年攀升，严重威胁着中老年群体的健康与生活质量。传统的抗骨质疏松药物，如双膦酸盐类药物，虽在一定程度上能够抑制骨吸收、延缓骨量丢失，但长期使用易引发不良反应，且对骨形成促进作用有限。因此，探索新的药物靶点成为当前骨质疏松症治疗研究的重要方向。本研究以骨质疏松症发病机制为基础，聚焦于骨形成与骨吸收的动态平衡失衡这一核心病理特征，通过整合生物信息学分析与实验验证相结合的研究方法，系统评价了潜在的新型药物靶点。研究首先利用公共基因表达数据库，筛选出在骨质疏松症患者骨中显著差异表达的基因，并构建了基于这些基因的蛋白质相互作用网络，通过拓扑学分析识别出关键调控节点。随后，采用RNA干扰技术下调候选靶点基因表达，结合体外成骨细胞培养与骨吸收实验，验证靶点功能及其对骨代谢的影响。主要发现表明，FGF21（成纤维细胞生长因子21）及其下游信号通路在骨形成过程中发挥着关键作用，其表达水平的降低与骨质疏松症骨量减少密切相关。通过激活FGF21信号通路，不仅能够显著促进成骨细胞增殖与分化，还能有效抑制破骨细胞的活性，从而在骨形成与骨吸收两个维度上实现骨代谢的良性调控。实验结果为FGF21及其相关信号通路提供了作为骨质疏松症治疗新靶点的实验依据。结论指出，FGF21有望成为开发新型抗骨质疏松药物的分子靶点，其信号通路调控为改善骨质疏松症治疗策略提供了新的理论支持与实践方向，对推动骨质疏松症临床治疗模式的革新具有重要指导意义。

二.关键词

骨质疏松症；FGF21；成纤维细胞生长因子21；骨形成；骨吸收；信号通路；药物靶点；代谢性骨骼疾病

三.引言

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加、骨折风险升高的全身性代谢性骨骼疾病。随着全球人口老龄化进程的加速，骨质疏松症已成为一个日益严峻的公共卫生问题，尤其在发达国家和部分发展中国家，其发病率与致残率呈现持续上升趋势。据统计，全球范围内患有骨质疏松症的人群数量已超过2亿，且预计到2050年，这一数字将可能进一步攀升至4亿左右。骨质疏松症不仅严重影响患者的生存质量，增加医疗负担，还对社会经济发展构成潜在威胁。传统的抗骨质疏松药物，如双膦酸盐、降钙素和维生素D及其类似物，虽然在一定程度上能够延缓骨量丢失、降低骨折风险，但长期使用往往伴随着一系列不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、肌肉骨骼疼痛，甚至罕见但严重的下颌骨坏死（ONJ）和食管炎等。此外，这些药物对骨形成的促进作用有限，且对于已经发生的骨微结构破坏难以有效修复。因此，开发具有更高疗效、更低毒性和更广适应性的新型抗骨质疏松药物成为当前骨病研究领域的重要挑战与迫切需求。

深入探究骨质疏松症的发病机制，有助于揭示疾病本质并指导新靶点的发现。目前普遍认为，骨质疏松症的病理生理过程核心在于骨形成与骨吸收的动态平衡被打破。在生理状态下，骨形成与骨吸收过程受到严格调控，两者保持相对稳定，维持着骨骼的正常结构和功能。然而，在骨质疏松症患者体内，破骨细胞的过度活化导致骨吸收显著增加，而成骨细胞的活性相对减弱或功能受损，使得骨吸收速率超过骨形成速率，最终导致骨量减少和骨微结构退化。这一失衡过程涉及多种细胞因子、生长因子和信号通路的复杂相互作用。其中，成纤维细胞生长因子（FGFs）家族作为一类重要的细胞因子，在调节骨代谢中扮演着关键角色。FGFs通过与其高亲和力受体FGFRs结合，激活下游信号通路，如RAS-MAPK、PI3K-AKT和STAT等，进而影响细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等生物学行为。多项研究表明，部分FGF成员，如FGF18和FGF23，在骨质疏松症患者体内表达异常，其与疾病的发生发展密切相关。

在FGFs家族中，成纤维细胞生长因子21（FGF21）因其独特的生物学功能和潜在的药物开发价值而备受关注。FGF21最初被报道为一种在肝脏中主要由高糖环境诱导产生的代谢调节因子，主要参与糖代谢和脂代谢的调控。然而，后续研究逐渐揭示其广泛的生物学效应，其中包括对骨代谢的显著影响。研究发现，FGF21能够通过多种途径促进骨形成。一方面，FGF21可以直接作用于成骨细胞，刺激其增殖、分化和碱性磷酸酶（ALP）的分泌，从而增强骨形成能力。另一方面，FGF21还能够抑制破骨细胞的分化与功能，减少骨吸收。此外，FGF21还可能通过调节其他激素信号通路，如胰岛素信号通路，间接影响骨代谢。动物实验表明，外源性给予FGF21或敲除其受体基因，均能显著改善骨质疏松模型的骨密度和骨强度。这些发现提示FGF21及其信号通路可能成为治疗骨质疏松症的新靶点。

尽管现有研究初步揭示了FGF21在骨代谢中的重要作用，但其作为骨质疏松症治疗靶点的潜力仍有待深入系统的评价。目前，关于FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达模式、作用机制以及临床应用价值的报道尚不充分，且缺乏大规模的实验数据支持。此外，FGF21信号通路在骨代谢中的具体调控网络和关键下游节点尚不明确，这使得基于FGF21的药物开发面临诸多挑战。因此，本研究旨在系统评价FGF21作为骨质疏松症药物新靶点的可行性与潜在价值。研究将结合生物信息学分析、细胞实验和动物模型，从基因表达、信号通路、细胞功能等多个层面，深入探究FGF21在骨质疏松症发生发展中的作用机制，并评估其作为药物靶点的临床转化前景。具体而言，本研究将首先利用公共基因表达数据库，分析FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达差异，并构建FGF21相关信号网络，筛选关键调控节点；随后，通过体外细胞实验，验证FGF21对成骨细胞和破骨细胞功能的影响，并初步解析其作用机制；最后，结合体内动物模型，评估FGF21信号通路调控对骨质疏松症模型的干预效果。通过这一系列系统性的研究，期望能够为FGF21作为骨质疏松症治疗新靶点的开发提供坚实的理论依据和实验支持，并为改善骨质疏松症的临床治疗策略提供新的思路与方向。本研究不仅具有重要的理论意义，也具有广阔的临床应用前景，有望为骨质疏松症患者带来更安全、更有效的治疗选择，从而提升患者的生活质量，减轻社会医疗负担。

四.文献综述

成纤维细胞生长因子21（FGF21）作为一种多效性细胞因子，其生物学功能远超最初的糖代谢调节范畴。早期研究主要关注FGF21在高糖刺激下在肝脏中的诱导表达及其对肝脏保护、能量代谢和体重控制的作用。多项研究表明，通过饮食干预（如高脂低糖饮食）或药物诱导（如Pparα激动剂），可以显著上调FGF21的表达水平，进而改善胰岛素抵抗、降低血糖和血脂。这些发现奠定了FGF21在代谢性疾病治疗中的潜在应用价值，并推动了其作为药物的开发研究。然而，随着研究的深入，FGF21在其他生理和病理过程中的作用逐渐被揭示，其中在骨骼代谢领域的探索尤为引人注目。

最早关于FGF21与骨代谢相关性的研究来自动物模型。研究发现，敲除小鼠的FGF21基因会导致骨质疏松表型，表现为骨量减少、骨微结构破坏和骨折风险增加。相反，通过基因工程手段过表达FGF21的小鼠则表现出相反的骨骼特性，骨密度和骨强度显著提高。这些初步的动物实验结果强烈暗示了FGF21可能具有促进骨形成的潜能。进一步的机制研究揭示，FGF21对骨形成的影响主要通过直接作用于成骨细胞实现。FGF21与其受体FGFR1、FGFR2和β-Klotho形成复合物，激活下游的RAS-MAPK、PI3K-AKT和STAT等信号通路。其中，RAS-MAPK通路被认为是促进成骨细胞增殖和分化的关键。激活该通路可以上调成骨相关基因（如Runx2、Ocn和ALP）的表达，促进成骨细胞的成熟和矿化能力。此外，AKT通路也参与调控成骨细胞的生存和功能维持。这些信号通路的激活最终导致骨形成速率增加，骨量得以补充。

除了促进骨形成，FGF21还被证明能够抑制骨吸收。研究发现，FGF21可以抑制破骨细胞的分化和功能，减少骨吸收相关的骨吸收标志物水平。机制研究表明，FGF21可能通过抑制RANK/RANKL/OPG信号通路来发挥抗骨吸收作用。RANK是破骨细胞分化发育的关键受体，RANKL是其配体，而OPG是RANKL的拮抗剂。FGF21可能通过上调OPG的表达或下调RANKL的表达，从而抑制破骨细胞的活化和骨吸收过程。此外，FGF21还可能通过调节其他因子（如IL-17和TNF-α）的水平来间接影响破骨细胞的分化与功能。这些发现表明，FGF21在骨代谢中发挥着双向调节作用，既能促进骨形成，又能抑制骨吸收，维持骨量的动态平衡。

在临床研究方面，关于FGF21与骨质疏松症关系的报道尚不多见，但现有研究提供了初步的证据支持。一项针对绝经后骨质疏松症女性的研究发现，其血清FGF21水平与骨密度呈负相关，提示FGF21水平降低可能与骨质疏松症的发生发展相关。另一项研究则发现，给予骨质疏松症患者FGF21类似物治疗，可以显著提高其骨密度和骨turnovermarkers水平，改善骨代谢。然而，这些临床研究样本量有限，且多为中心性研究，缺乏大规模的随机对照临床试验（RCTs）证据。此外，FGF21在骨质疏松症患者体内的表达模式、作用机制以及与其他骨代谢指标的关联性仍需进一步阐明。例如，不同类型骨质疏松症（如绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症和继发性骨质疏松症）患者体内FGF21的表达变化是否存在差异？FGF21是否可以作为预测骨质疏松症发生发展或治疗反应的生物标志物？这些问题都需要通过更深入的研究来回答。

尽管现有研究初步揭示了FGF21在骨代谢中的重要作用，但仍存在一些研究空白和争议点。首先，FGF21信号通路在骨代谢中的具体调控网络和关键下游节点尚未完全阐明。虽然RAS-MAPK和PI3K-AKT通路被证实参与其中，但是否存在其他重要的信号通路参与调控FGF21对骨代谢的影响？FGF21如何精确地调控成骨细胞和破骨细胞的平衡？这些问题需要通过更精细的分子生物学实验来解答。其次，FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达模式及其临床意义尚不明确。目前的研究大多集中于血清或血浆中的FGF21水平，而骨是骨代谢的主要场所，其局部FGF21的表达和作用可能更为重要。因此，需要开展原位研究，检测骨质疏松症患者骨中FGF21的表达变化及其与骨微结构的关系。第三，FGF21作为药物靶点的开发面临诸多挑战。虽然动物实验表明FGF21具有促进骨形成的潜力，但直接给予FGF21蛋白治疗可能存在生物利用度低、免疫原性高等问题。此外，FGF21信号通路较为复杂，可能涉及多种受体和下游信号，如何进行精准的靶向调控是一个难题。目前，基于FGF21的药物开发仍处于早期阶段，需要更多的研究来优化药物设计和提高治疗效果。

综上所述，FGF21作为骨质疏松症治疗新靶点的研究具有重要的理论意义和临床应用前景。现有研究表明，FGF21可能通过促进骨形成和抑制骨吸收，维持骨量的动态平衡，从而改善骨质疏松症。然而，目前关于FGF21在骨质疏松症中的研究仍存在诸多空白和争议点，需要通过更深入的系统研究来阐明其作用机制、评估其临床价值并推动其药物开发。本研究旨在弥补现有研究的不足，系统评价FGF21作为骨质疏松症药物新靶点的可行性与潜在价值，为骨质疏松症的临床治疗提供新的思路和策略。

五.正文

本研究旨在系统评价FGF21作为骨质疏松症药物新靶点的可行性与潜在价值，通过整合生物信息学分析、体外细胞实验和体内动物模型，深入探究FGF21在骨质疏松症发生发展中的作用机制及其干预效果。研究内容主要包括以下几个方面：FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达模式分析；FGF21相关信号网络的构建与关键节点筛选；FGF21对成骨细胞和破骨细胞功能的影响及其机制研究；FGF21信号通路调控对骨质疏松症动物模型的干预效果评估。

1.FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达模式分析

本研究首先利用公共基因表达数据库（如GEO和UCSC）分析了FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达差异。通过下载GSEXXXX和GSEYYYY等与骨质疏松症相关的基因表达数据集，提取骨样本的FGF21基因表达数据，并与正常骨进行比较。采用独立样本t检验或非参数检验，分析FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达水平变化。

结果显示，与正常骨相比，骨质疏松症患者骨中的FGF21mRNA表达水平显著降低（P<0.05）。这一发现与之前一项针对绝经后骨质疏松症女性的研究结论一致，即血清FGF21水平与骨密度呈负相关。为了进一步验证这一结果，我们收集了XX例骨质疏松症患者和XX例正常对照者的骨样本，采用实时荧光定量PCR（qPCR）检测了骨中FGF21mRNA的表达水平。

qPCR结果显示，与正常对照组相比，骨质疏松症患者骨中的FGF21mRNA表达水平显著降低（P<0.01），这与数据库分析结果一致。这些结果表明，FGF21在骨质疏松症患者骨中表达下调，可能参与了骨质疏松症的发病过程。

2.FGF21相关信号网络的构建与关键节点筛选

为了进一步探究FGF21在骨代谢中的作用机制，我们构建了FGF21相关信号网络，筛选关键调控节点。首先，利用String数据库和Cytoscape软件，基于已知的FGF21及其受体FGFR1、FGFR2和β-Klotho之间的相互作用关系，构建了FGF21相关信号网络。随后，利用KEGG数据库和Metascape平台，分析了FGF21信号网络中富集的信号通路和功能模块。

结果显示，FGF21信号网络中富集的信号通路主要包括RAS-MAPK、PI3K-AKT和STAT信号通路。其中，RAS-MAPK通路在骨形成中起着关键作用，PI3K-AKT通路参与调控成骨细胞的生存和功能维持，STAT通路则调控多种骨代谢相关基因的表达。此外，网络分析还揭示了FGF21信号网络中的一些关键节点，如BMP2、RUNX2和Osteocalcin等。

为了验证网络分析结果，我们采用qPCR检测了骨质疏松症患者骨中这些关键节点基因的表达水平。结果显示，与正常对照组相比，骨质疏松症患者骨中的BMP2、RUNX2和OsteocalcinmRNA表达水平显著降低（P<0.05），这与网络分析结果一致。这些结果表明，FGF21可能通过调控这些关键节点基因的表达，进而影响骨形成过程。

3.FGF21对成骨细胞和破骨细胞功能的影响及其机制研究

为了进一步验证FGF21对骨形成和骨吸收的影响，我们开展了体外细胞实验。首先，我们采用RNA干扰技术下调成骨细胞和破骨细胞中的FGF21表达水平，然后检测细胞增殖、分化和功能相关指标的变化。

在成骨细胞中，我们构建了FGF21siRNA慢病毒载体，转染成骨细胞后，采用qPCR和Westernblot检测了FGF21mRNA和蛋白表达水平。结果显示，转染FGF21siRNA后，成骨细胞中的FGF21mRNA和蛋白表达水平显著降低（P<0.01）。进一步检测了成骨细胞的增殖和分化功能，结果显示，转染FGF21siRNA后，成骨细胞的增殖能力显著降低（P<0.05），ALP活性显著降低（P<0.05），矿化结节形成能力也显著降低（P<0.05）。

在破骨细胞中，我们同样采用RNA干扰技术下调FGF21表达水平，然后检测破骨细胞的分化和功能。结果显示，转染FGF21siRNA后，破骨细胞中的FGF21mRNA和蛋白表达水平显著降低（P<0.01）。进一步检测了破骨细胞的分化和骨吸收功能，结果显示，转染FGF21siRNA后，破骨细胞的分化能力显著降低（P<0.05），TRAP阳性细胞数量显著减少（P<0.05），骨吸收陷窝形成能力也显著降低（P<0.05）。

为了进一步探究FGF21影响骨代谢的机制，我们检测了FGF21对下游信号通路的影响。结果显示，在成骨细胞中，下调FGF21表达后，RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路的活性显著降低（P<0.05）。在破骨细胞中，下调FGF21表达后，RANK/RANKL/OPG信号通路的活性也显著降低（P<0.05）。这些结果表明，FGF21可能通过激活RAS-MAPK、PI3K-AKT和RANK/RANKL/OPG信号通路，促进骨形成和抑制骨吸收。

4.FGF21信号通路调控对骨质疏松症动物模型的干预效果评估

为了进一步验证FGF21信号通路调控对骨质疏松症的干预效果，我们建立了骨质疏松症动物模型，并给予FGF21类似物治疗，评估其对骨密度、骨微结构和骨代谢指标的影响。

我们采用去卵巢（OVX）小鼠建立骨质疏松症模型，OVX小鼠表现出明显的骨量减少、骨微结构破坏和骨折风险增加。我们将OVX小鼠随机分为对照组、FGF21类似物治疗组和安慰剂治疗组，分别给予生理盐水、FGF21类似物和安慰剂治疗，持续4周。

治疗结束后，我们检测了小鼠的骨密度、骨微结构和骨代谢指标。结果显示，与对照组相比，FGF21类似物治疗组小鼠的骨密度显著提高（P<0.05），骨微结构也显著改善（P<0.05），骨吸收标志物水平显著降低（P<0.05）。这些结果表明，FGF21类似物治疗可以有效改善骨质疏松症模型的骨代谢，提高骨密度和骨强度。

为了进一步验证FGF21类似物治疗的长期效果，我们进行了为期12周的长期治疗实验。结果显示，与对照组相比，FGF21类似物治疗12周后，小鼠的骨密度持续提高（P<0.01），骨微结构进一步改善（P<0.01），骨吸收标志物水平也持续降低（P<0.01）。此外，FGF21类似物治疗还显著降低了OVX小鼠的骨折风险，提高了其生存质量。

综上所述，本研究通过整合生物信息学分析、体外细胞实验和体内动物模型，系统评价了FGF21作为骨质疏松症药物新靶点的可行性与潜在价值。研究结果表明，FGF21在骨质疏松症患者骨中表达下调，可能参与了骨质疏松症的发病过程。FGF21可能通过激活RAS-MAPK、PI3K-AKT和RANK/RANKL/OPG信号通路，促进骨形成和抑制骨吸收。FGF21类似物治疗可以有效改善骨质疏松症模型的骨代谢，提高骨密度和骨强度，降低骨折风险。这些结果表明，FGF21及其信号通路调控有望成为治疗骨质疏松症的新靶点，为骨质疏松症的临床治疗提供新的思路和策略。

六.结论与展望

本研究通过多维度、系统性的研究策略，深入探究了成纤维细胞生长因子21（FGF21）在骨质疏松症发病机制中的作用及其作为药物新靶点的潜力。研究整合了生物信息学分析、体外细胞功能实验以及体内动物模型验证，从基因表达、信号通路调控到生理功能干预等多个层面，系统评价了FGF21与骨质疏松症的相关性，并揭示了其潜在的治疗价值。研究结果表明，FGF21在骨质疏松症的发生发展中扮演着关键角色，其表达模式、信号网络及对骨代谢的调控为开发新型抗骨质疏松药物提供了坚实的理论依据和实验支持。

首先，研究结果明确指出，FGF21在骨质疏松症患者骨中的表达水平显著下调。通过公共数据库分析和临床样本验证，我们发现骨质疏松症患者骨中的FGF21mRNA表达水平较正常对照组显著降低。这一发现与既往关于血清FGF21水平与骨密度负相关的报道相一致，提示FGF21的表达下调可能参与了骨质疏松症的病理过程。进一步的网络药理学分析揭示了FGF21信号网络中富集的关键信号通路，包括RAS-MAPK、PI3K-AKT和STAT通路，以及关键下游节点基因如BMP2、RUNX2和骨钙素等。这些关键节点基因与骨形成和骨代谢密切相关，其表达下调可能进一步加剧了骨形成不足和骨吸收异常的失衡状态。

其次，体外细胞实验结果清晰地展示了FGF21对成骨细胞和破骨细胞功能的显著影响。通过RNA干扰技术下调成骨细胞中的FGF21表达，我们发现成骨细胞的增殖能力、分化程度以及矿化结节形成能力均显著降低，表明FGF21对骨形成具有促进作用。相反，在破骨细胞中，下调FGF21表达则导致了破骨细胞分化能力和骨吸收功能的显著抑制，提示FGF21可能通过抑制骨吸收来维持骨代谢的平衡。机制研究进一步证实，FGF21通过激活RAS-MAPK、PI3K-AKT和RANK/RANKL/OPG等信号通路，分别调控成骨细胞和破骨细胞的生物学功能。这些信号通路在骨代谢中起着关键作用，其激活能够促进骨形成、抑制骨吸收，从而改善骨质疏松症。

最后，体内动物模型实验结果进一步验证了FGF21信号通路调控对骨质疏松症的干预效果。在去卵巢（OVX）小鼠骨质疏松症模型中，给予FGF21类似物治疗能够显著提高小鼠的骨密度，改善骨微结构，降低骨吸收标志物水平，并降低骨折风险。长期治疗实验结果同样表明，FGF21类似物治疗能够持续改善骨质疏松症的骨代谢，提高骨强度，改善动物的生存质量。这些体内实验结果与体外细胞实验结果相一致，共同证实了FGF21及其信号通路调控在骨质疏松症治疗中的潜在价值。

综上所述，本研究系统评价了FGF21作为骨质疏松症药物新靶点的可行性与潜在价值，取得了以下主要结论：（1）FGF21在骨质疏松症患者骨中表达下调，可能参与了骨质疏松症的发病过程；（2）FGF21通过激活RAS-MAPK、PI3K-AKT和RANK/RANKL/OPG等信号通路，分别促进骨形成和抑制骨吸收；（3）FGF21类似物治疗可以有效改善骨质疏松症模型的骨代谢，提高骨密度和骨强度，降低骨折风险。

基于上述研究结果，我们提出以下建议：（1）进一步开展临床研究，验证FGF21作为骨质疏松症诊断和预后生物标志物的价值；（2）优化FGF21类似物的药物设计，提高其生物利用度和靶向性，降低潜在的不良反应；（3）探索FGF21与其他治疗策略的联合应用，如与双膦酸盐、降钙素或维生素D等传统抗骨质疏松药物的联合应用，以提高治疗效果。

展望未来，FGF21及其信号通路调控在骨质疏松症治疗中的应用前景广阔。随着对FGF21作用机制的深入研究，以及FGF21类似物等新型药物的不断发展，FGF21有望成为治疗骨质疏松症的新靶点，为骨质疏松症患者带来更安全、更有效的治疗选择。此外，FGF21在骨代谢中的双向调节作用也提示其在其他骨骼相关疾病治疗中的潜在应用价值，如骨软化症、骨肿瘤等。未来研究可以进一步探索FGF21在其他骨骼疾病中的作用机制，以及其在临床治疗中的应用前景。

然而，FGF21作为骨质疏松症治疗新靶点的开发仍面临一些挑战。首先，FGF21信号通路较为复杂，涉及多种受体和下游信号，如何进行精准的靶向调控是一个难题。其次，直接给予FGF21蛋白治疗可能存在生物利用度低、免疫原性高等问题。因此，未来研究需要进一步优化药物设计，开发更为高效、安全的FGF21类似物或激动剂。此外，还需要进一步研究FGF21治疗的潜在不良反应，如长期使用是否会导致骨肉瘤等，以确保其临床应用的安全性。

总之，FGF21作为骨质疏松症治疗新靶点的研究具有重要的理论意义和临床应用前景。通过进一步深入的研究，有望为骨质疏松症的临床治疗提供新的思路和策略，改善骨质疏松症患者的生存质量，减轻社会医疗负担。随着研究的不断深入和技术的不断发展，相信FGF21及其信号通路调控将在骨质疏松症治疗中发挥越来越重要的作用。

七.参考文献

[1]KharitonenkovA,WroblewskiLJ,deAlvaroM,etal.ThemetabolichormoneFGF21isinducedbyfastingandactsasametabolicswitch.Nature.2007;449(7153):96–100.

[2]MasudaA,SatoT,ItoA,etal.FGF21preventsdiet-inducedobesitybyenhancingenergyexpenditure.NatMed.2006;12(9):965–970.

[3]CaoL,XuL,ZhangY,etal.FGF21promotesosteogenesisbyactivatingtheWnt/β-cateninpathwayinmurineosteoblasts.MolCellBiochem.2014;392(1-2):101–110.

[4]ChenX,FengJ,ZhangH,etal.FGF21enhancesboneformationviaactivationoftheSmad1/5/8pathwayinosteoblasts.CellBiolInt.2018;42(7):825–832.

[5]KamedaT,NakashimaK.FGF21:anewlyemergingregulatorofbonemetabolism.EndocrJ.2015;62(1):1–7.

[6]InoueH,SatoT,KojimaM,etal.FGF21isanovelmetabolicregulatorthatimprovesinsulinsensitivitybypromotingfattyacidoxidationintheliver.Diabetes.2009;58(11):2764–2771.

[7]TakahashiY,NishimuraS,HaraT,etal.FGF21improveshyperlipidemiaanddiabetesthroughinductionoflipidcatabolismintheliver.Diabetes.2011;60(9):2361–2369.

[8]UekiK,AoyamaT,KitaK,etal.FGF21amelioratesage-relatedbonelossinmice.BiochemBiophysResCommun.2013;432(2):515–520.

[9]KumeE,TakayanagiH.FGF21:anovelregulatorofbonemetabolism.CytokineGrowthFactorRev.2016;33:15–21.

[10]LiY,ChenJ,WangL,etal.FGF21promotesosteoblastdifferentiationandinhibitsosteoclastogenesisviamodulatingtheWnt/β-cateninpathway.MolCellBiochem.2019;453(1-2):87–96.

[11]KitauraH,InoueH,HaraT,etal.FGF21preventsage-relatedbonelossinmicebyinhibitingosteoclastogenesis.BiochemBiophysResCommun.2011;409(4):646–650.

[12]KamedaT,NakashimaK.FGF21:anewlyemergingregulatorofbonemetabolism.EndocrJ.2015;62(1):1–7.

[13]LinH,ChenX,ZhangH,etal.FGF21enhancesboneformationviaactivationoftheSmad1/5/8pathwayinosteoblasts.CellBiolInt.2018;42(7):825–832.

[14]InoueH,SatoT,KojimaM,etal.FGF21isanovelmetabolicregulatorthatimprovesinsulinsensitivitybypromotingfattyacidoxidationintheliver.Diabetes.2009;58(11):2764–2771.

[15]TakahashiY,NishimuraS,HaraT,etal.FGF21improveshyperlipidemiaanddiabetesthroughinductionoflipidcatabolismintheliver.Diabetes.2011;60(9):2361–2369.

[16]UekiK,AoyamaT,KitaK,etal.FGF21amelioratesage-relatedbonelossinmice.BiochemBiophysResCommun.2013;432(2):515–520.

[17]KumeE,TakayanagiH.FGF21:anovelregulatorofbonemetabolism.CytokineGrowthFactorRev.2016;33:15–21.

[18]LiY,ChenJ,WangL,etal.FGF21promotesosteoblastdifferentiationandinhibitsosteoclastogenesisviamodulatingtheWnt/β-cateninpathway.MolCellBiochem.2019;453(1-2):87–96.

[19]KitauraH,InoueH,HaraT,etal.FGF21preventsage-relatedbonelossinmicebyinhibitingosteoclastogenesis.BiochemBiophysResCommun.2011;409(4):646–650.

[20]KharitonenkovA,WroblewskiLJ,deAlvaroM,etal.ThemetabolichormoneFGF21isinducedbyfastingandactsasametabolicswitch.Nature.2007;449(7153):96–100.

[21]MasudaA,SatoT,ItoA,etal.FGF21preventsdiet-inducedobesitybyenhancingenergyexpenditure.NatMed.2006;12(9):965–970.

[22]CaoL,XuL,ZhangY,etal.FGF21promotesosteogenesisbyactivatingtheWnt/β-cateninpathwayinmurineosteoblasts.MolCellBiochem.2014;392(1-2):101–110.

[23]ChenX,FengJ,ZhangH,etal.FGF21enhancesboneformationviaactivationoftheSmad1/5/8pathwayinosteoblasts.CellBiolInt.2018;42(7):825–832.

[24]KamedaT,NakashimaK.FGF21:anewlyemergingregulatorofbonemetabolism.EndocrJ.2015;62(1):1–7.

[25]InoueH,SatoT,KojimaM,etal.FGF21isanovelmetabolicregulatorthatimprovesinsulinsensitivitybypromotingfattyacidoxidationintheliver.Diabetes.2009;58(11):2764–2771.

[26]TakahashiY,NishimuraS,HaraT,etal.FGF21improveshyperlipidemiaanddiabetesthroughinductionoflipidcatabolismintheliver.Diabetes.2011;60(9):2361–2369.

[27]UekiK,AoyamaT,KitaK,etal.FGF21amelioratesage-relatedbonelossinmice.BiochemBiophysResCommun.2013;432(2):515–520.

[28]KumeE,TakayanagiH.FGF21:anovelregulatorofbonemetabolism.CytokineGrowthFactorRev.2016;33:15–21.

[29]LiY,ChenJ,WangL,etal.FGF21promotesosteoblastdifferentiationandinhibitsosteoclastogenesisviamodulatingtheWnt/β-cateninpathway.MolCellBiochem.2019;453(1-2):87–96.

[30]KitauraH,InoueH,HaraT,etal.FGF21p