视黄酸相关孤儿受体α的生物学功能及其在眼部疾病中的研究进展

视黄酸相关孤儿受体α的生物学功能及其在眼部疾病中的研究进展【摘要】视黄酸相关孤儿受体（ＲＯＲ）α是核受体超家族的重要成员，作为转录调控因子广泛参与氧化应激调控、线粒体功能维持、炎症与免疫稳态、脂质及能量代谢调控以及肿瘤的发生与发展等多种生物学过程。近年来的研究结果表明，ＲＯＲα在分化角膜上皮等眼部组织稳态维持，以及年龄相关性黄斑变性、脉络膜黑色素瘤等多种眼部疾病的发生与发展中亦发挥重要作用。本文中笔者围绕ＲＯＲα的主要生物学功能及其在眼部组织和眼部疾病中的研究进展进行综述，重点总结其在视网膜、葡萄膜及眼表相关疾病中的潜在调控作用，并探讨其作为眼科疾病新型分子靶点的研究价值和临床应用前景。【关键词】视黄酸相关孤儿受体α；核受体；眼部疾病；转录调控眼部组织，尤其是晶状体、视网膜色素上皮和角膜上皮等具有高度特化的结构与功能，其生理稳态依赖于精细而动态的代谢调控、炎症平衡以及细胞分化程序的严格维持［１］。多种眼部常见的致盲性眼病，包括年龄相关性白内障、年龄相关性黄斑变性及角膜上皮病变等，多与氧化应激损伤、慢性炎症反应、脂质代谢紊乱及细胞调控异常密切相关。核受体是一类能够感知代谢状态和内外环境信号，并直接调控基因转录的转录因子家族，在能量代谢、免疫炎症反应及细胞增殖与分化等多种生理和病理过程中发挥枢纽性调节作用［２］。视黄酸相关孤儿受体（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｌａｔｅｄｏｒｐｈａｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＯＲ）α是孤儿核受体超家族成员，作为转录调控因子参与氧化应激调控、线粒体功能调节及细胞调控等多种生物学过程，但其在眼部疾病发生与发展中的作用及其分子机制的研究相对分散，其作用机制及潜在临床意义尚缺乏系统性的总结［３］。本文中笔者围绕ＲＯＲα的生物学特性，重点梳理其在氧化应激调控、线粒体功能调控、脂质稳态调节、抗炎效应及抗肿瘤效应相关通路中的作用机制，并系统总结ＲＯＲα在眼部组织分化、视网膜退行性疾病及眼内肿瘤中的研究证据，探讨其作为潜在眼科治疗靶点的研究前景，以期为相关基础研究和临床转化提供参考。一、ＲＯＲα概述ＲＯＲα属于核受体超家族成员［３］。该家族是一类具有重要转录调控功能的孤儿核受体，与部分经典核受体不同，其ＲＯＲα、ＲＯＲβ及ＲＯＲγ三个成员的转录调控活性并不完全依赖外源性配体，而是更多受到细胞内代谢状态、共调控因子、磷酸化以及泛素化等翻译后修饰过程等多重因素的精细调节。调节可改变其稳定性、亚细胞定位及与共调控因子的相互作用效果，从而为细胞在不同生理和病理状态下精细调控基因表达提供了可能性［４］。其中，ＲＯＲα基因位于人染色体１５ｑ２２．２上，其编码蛋白主要由脱氧核糖核酸结合结构域、配体结合结构域和铰链结构域和Ｎ末端结构域组成。其中，由脱氧核糖核酸结合结构域负责识别并结合靶基因启动子区域内的特异性ＲＯＲ反应元件，而配体结合结构域则通过与共激活因子或共抑制因子相互作用，调节下游基因的转录活性。二、ＲＯＲα的生物学功能及其在系统疾病中的作用作为核受体超家族的重要成员，ＲＯＲα并非通过单一通路调控分子功能而是通过调节多种靶基因的表达，广泛参与机体的基础生理过程，主要包括氧化应激调控、线粒体功能调控、能量代谢稳态调控、炎症反应与免疫调控、脂质代谢稳态调控及抗肿瘤机制调控等。（一）氧化应激调控氧化应激调控是ＲＯＲα重要的生物学功能之一。在心肌细胞、肠上皮细胞及肾小管细胞等多种细胞类型中，ＲＯＲα均被证实能够参与调节细胞内活性氧水平并影响抗氧化应激体系的完整性［５-１３］。当ＲＯＲα表达下调或其功能受损时，细胞应对氧化应激损伤的耐受性明显下降，细胞内活性氧积累增加可导致细胞结构及功能受损。相反，增强ＲＯＲα的转录调节活性有助于将细胞内活性氧维持在较低水平，从而减轻氧化应激引起的细胞损伤。根据文献报道，在心衰患者心脏和心衰模型小鼠心肌组织中ＲＯＲα表达下调，当ＲＯＲα被人为上调后，该分子可通过抑制氧化应激反应，防止血管紧张素诱导的病理性心肌肥大和心力衰竭［１１］。在乳腺癌细胞中，ＲＯＲα同样可以显著降低活性氧水平，并抑制活性氧介导的细胞因子通路表达［１３］。由此可见，ＲＯＲα可通过降低细胞内活性氧水平并参与抗氧化应激过程，在多种组织中发挥保护性作用。而在眼部组织中，晶状体可在长期受到氧化应激反应的刺激下逐渐形成白内障，而研究发现在老年性白内障患者晶状体前囊膜中ＲＯＲα存在异常低表达，动物和细胞模型同样证实ＲＯＲα能够调控氧化应激过程并影响老年性白内障的疾病进程［１４］。同样，鉴于视网膜和视网膜色素上皮细胞也长期处于高氧化代谢负荷和氧化应激环境中，ＲＯＲα所介导的抗氧化调控机制可能在眼部退行性疾病的发生与发展中具有重要意义。（二）线粒体功能及能量代谢稳态调控除氧化应激反应调控外，ＲＯＲα在线粒体功能及能量代谢稳态调控中同样发挥重要作用。线粒体是细胞活动的主要能量来源，能够通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷，调节细胞内信号级联反应，同样也是细胞中活性氧的重要来源之一［１５］。线粒体的稳态是通过两个相反过程之间的精细调控来维持的：通过线粒体生物合成可产生新的线粒体，亦可通过线粒体自噬去除受损的线粒体。其中，线粒体生物合成受核呼吸因子２的调控。受核呼吸因子２能够调节线粒体呼吸复合物和线粒体转录因子Ａ的表达，而过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活剂-１α则可调控受核呼吸因子２／线粒体转录因子Ａ并参与线粒体生命周期和活性氧代谢的调控［１５-１６］。有研究结果显示，在多种疾病模型中ＲＯＲα功能异常减弱往往伴随线粒体功能障碍和能量代谢紊乱［９］。在白内障患者晶状体前囊膜中ＲＯＲα异常低表达的同时，线粒体转录因子Ａ的表达也存在下调趋势［１４］。相反，ＲＯＲα的调控能力上调后则可通过包括ＲＯＲα-受核呼吸因子-２-线粒体转录因子Ａ轴在内的多种调控作用维持线粒体功能，同时减少活性氧的产生。该现象提示ＲＯＲα在线粒体功能及能量代谢稳态调控中发挥重要作用［１７１９］。对于视网膜和晶状体等对线粒体功能和能量代谢高度依赖的眼部组织而言，上述调控机制提示ＲＯＲα可能参与眼部组织的病理生理调控并在其中发挥重要作用。（三）炎症反应与免疫调控１．炎症反应：是多种疾病发生与发展的重要病理基础，其中核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ，ＮＦ-κＢ）被认为是调控炎症反应与疾病进展的关键因子［２０］。既往研究结果表明，ＲＯＲα作为一种具有抑癌抗炎特性的核受体，与ＮＦ-κＢ之间存在相互的负向调控关系［２１-２３］。与经典核受体通过结合脱氧核糖核酸应答元件调控转录不同，ＲＯＲα的抗炎作用主要依赖其与ＮＦ-κＢ以及共抑制因子组蛋白去乙酰化酶３的直接相互作用。ＲＯＲα通过介导组蛋白去乙酰化酶３的募集，可抑制炎症相关基因启动子区域内的组蛋白乙酰化，从而抑制含溴链蛋白４／环磷腺苷效应元件结合蛋白等组蛋白乙酰转移酶复合体的结合，最终实现对ＮＦ-κＢ靶基因转录活性的抑制效果。这一机制已在炎症性肠病等模型中得到验证，为理解ＲＯＲα的抗炎作用机制提供了重要依据［２４］。２．免疫调控：ＲＯＲα在免疫调控中亦发挥重要作用，尤其与白细胞分化抗原ＣＤ８＋Ｔ细胞的免疫效应功能存在密切关联。有研究发现，癌细胞和肿瘤微环境中可发生异常代谢改变，而ＲＯＲα可针对这些代谢变化做出反应［２５］。一方面，在使用ＲＯＲα被选择性激活后，可以通过ＮＦ-κＢ抑制依赖的方式调节白细胞分化抗原ＣＤ８＋Ｔ细胞的反应［２６］。另一方面，ＲＯＲα还可通过抑制ＮＦ-κＢ靶向的胆固醇代谢相关基因调节细胞代谢状态，从而增强白细胞分化抗原ＣＤ８＋Ｔ细胞的细胞毒性功能，促进其分泌肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ等关键细胞因子。该过程在维持抗肿瘤免疫监视的同时，避免了慢性炎症反应的过度激活，体现出ＲＯＲα在炎症与免疫稳态调控中的双重调节作用。鉴于慢性炎症在多种眼部退行性疾病和血管相关病变中的关键作用，ＲＯＲα所介导的抗炎与免疫调控机制也可能在眼部疾病中发挥重要调节作用。（四）脂质代谢稳态调控脂质代谢稳态的维持依赖于多层次且精细化的转录调控网络。其中，既包括脂质转运与利用，也涉及脂质生成与储存的动态平衡。作为核受体家族成员，ＲＯＲα并非单纯调控脂质合成或分解，而是在不同代谢情境下通过调控脂质转运、脂质生成及能量代谢发挥稳态维持作用。在生理情况下的脂质转运及血脂稳态调控中，ＲＯＲα具有重要的调控作用。有研究结果表明，在ＲＯＲα功能缺失模型（Ｒｏｒα（ｓｇ／ｓｇ）小鼠）中，血浆甘油三酯和胆固醇水平降低，同时脂蛋白及胆固醇转运相关基因（如ＡｐｏＣⅢ、ＡＰＯＡ１、ＡＰＯＡ２及ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ８／Ｇ１）的表达也受到抑制，提示ＲＯＲα对脂质转运和高密度脂蛋白生物合成具有调节作用［２７］。当ＲＯＲα缺乏或功能失调时，脂蛋白相关表达可能受到影响，从而阻碍脂质的正常转运过程。这一现象表明，ＲＯＲα是维持正常的脂质循环和血脂稳态的重要基础分子之一。而在脂质生成调控方面，ＲＯＲα也可通过调节脂肪酸合成和脂质生成通路影响脂肪的积累。有研究结果表明，ＲＯＲα缺失可下调甾醇调控元件结合蛋白１ｃ和脂肪酸合成酶等脂质生成相关因子的表达，从而改变机体对脂质生成的调控能力，Ｒｏｒα（ｓｇ／ｓｇ）小鼠模型体内的甘油三酯也因此减少［２７］。机制研究进一步揭示，ＲＯＲα可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ和肝Ｘ受体α相关信号通路，限制脂质生成相关基因的异常激活［２８］。同时，ＲＯＲα还可与组蛋白去乙酰化酶３发生协同作用，进一步竞争性结合过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件，从而抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ依赖的脂质生成转录程序。除了在基础代谢情况下可通过影响脂质生成和转运调整血脂稳态外，ＲＯＲα还可在禁食和高脂饮食等不同代谢环境刺激下维持机体的脂质代谢平衡。有研究结果表明，在禁食条件下，ＲＯＲα可通过正向调控磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达，促进肝脏糖异生和脂肪组织甘油新生过程，从而维持能量供应与脂质再酯化的能力。这一调控作用使得ＲＯＲα成为连接糖代谢与脂质代谢的重要转录调控节点，有助于机体在能量摄入变化时维持代谢稳态［２９］。相对而言，在高脂饮食等代谢应激条件下，ＲＯＲα也可在防止脂质代谢失衡中发挥关键保护作用。有研究发现，肝脏特异性ＲＯＲα缺失动物（ＲＯＲαＬＫＯ小鼠）在高脂饮食刺激下表现出明显的脂质沉积和脂肪肝表型，其白色和棕色脂肪库以及内脏脂肪组织中的脂肪细胞面积显著增加，其肝脏相对野生型肝脏更大且颜色苍白。相反，激活ＲＯＲα信号可诱导单磷酸腺苷激活的蛋白激酶激活，从而抑制肝Ｘ受体α转录活性，进一步下调脂质生成相关基因的表达［３０-３１］。ＲＯＲα在高脂摄入条件下可通过多重转录抑制机制，防止脂质生成失控和脂质异常堆积，从而维持肝脏脂质代谢稳态。（五）抗肿瘤机制调控肿瘤的发生及进展过程常伴随着致癌基因异常激活和抑癌基因功能受损，其本质与转录调控网络失衡和信号依赖性的靶基因表达密切相关［３２］。在肿瘤调控网络中，无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族信号通路的异常激活是驱动细胞增殖和恶性转化的重要机制之一。无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族信号通路可以被分类为经典无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族／β连环蛋白或非经典无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族／Ｃａ２＋信号传导通路［３３-３４］。有研究发现，在经典无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族／β连环蛋白信号通路介导结肠癌的研究中，ＲＯＲα可作为共抑制因子参与经典无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族信号的转录调控，通过下调β-连环蛋白介导的靶基因表达抑制肿瘤相关转录程序［２１］。ＲＯＲα介导的转抑制作用可显著降低细胞周期蛋白Ｄ１、ｃ原癌基因、原癌基因ｃ-Ｊｕｎ等促细胞周期进展和肿瘤生长相关基因的表达，从而限制肿瘤细胞的异常增殖［３５］。另一方面，在非经典无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族通路中，无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族５ａ通过激活磷酸化激活蛋白激酶Ｃα诱导ＲＯＲα磷酸化，而磷酸化后的ＲＯＲα进一步增强其对β-连环蛋白的抑制能力，实现对经典无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族／β-连环蛋白信号的转抑制。这种跨通路调控机制使ＲＯＲα能够在经典与非经典无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族信号通路之间发挥枢纽性的调控作用，在某些特定信号分子的激活下实现对肿瘤相关通路的精细化调节，从而精准地实现抗肿瘤作用。该跨通路抗肿瘤功能的激活在很大程度上依赖于ＲＯＲα自身的翻译后修饰调控［３６］。其中，小无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族素样修饰因子修饰是ＲＯＲα的重要激活方式，由活化小无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族素样修饰因子Ｅ３连接酶蛋白抑制剂启动［３７］。小无翅型小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族素样修饰因子化可增强ＲＯＲα的转录活性，从而促进肿瘤抑制性靶基因的表达，而磷酸化等修饰可决定ＲＯＲα是否参与非经典信号通路并发挥调控能力［３８３９］。不同的翻译后修饰可使ＲＯＲα在转录因子和共调控因子之间动态切换，从而实现信号依赖性的抗肿瘤调控作用。此外，除了对肿瘤相关信号通路实施精准调节外，ＲＯＲα还参与机体细胞应对脱氧核糖核酸损伤的保护性应答反应。脱氧核糖核酸损伤应答是维持基因组稳定性和抑制肿瘤发生的关键防线，是决定细胞命运的关键检查点。有研究结果显示，脱氧核糖核酸损伤应答常发生在肿瘤发生的早期阶段［４０］。正常情况下，Ｅ３泛素化连接酶会使ｐ５３维持在低水平，但在脱氧核糖核酸损伤信号出现后，ｐ５３会稳定表达且ＲＯＲα会被诱导上调表达量［４１］。ＲＯＲα通过与ｐ５３直接相互作用，被募集至ｐ５３靶基因启动子区域，作为共激活因子增强ｐ５３介导的转录活性。同时，ＲＯＲα可促进疱疹病毒相关泛素特异性蛋白酶依赖型和非依赖型的ｐ５３靶基因的表达，从而协调细胞周期阻滞、凋亡及其他抑癌反应［２８］。除此之外，ＲＯＲα还可提高ｐ５３蛋白的稳定性，进一步增强并延长脱氧核糖核酸损伤信号下的ｐ５３抑癌作用效果。上述机制共同构成ＲＯＲα-ｐ５３轴，在肿瘤发生早期通过强化脱氧核糖核酸损伤应答和细胞命运控制发挥重要抑癌作用。该机制为理解ＲＯＲα在眼内肿瘤，尤其是来源于神经嵴或高度分化组织的眼内黑色素瘤中的潜在抑制作用机制提供了重要理论基础。三、ＲＯＲα在眼部组织与眼部疾病中的研究进展（一）ＲＯＲα与年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性（ａｇｅ-ｒｅｌａｔｅｄｍａｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）是中老年人视力损伤的重要原因之一，主要分为干性ＡＭＤ和湿性ＡＭＤ［４２］。该病的病理特征主要是视网膜色素上皮功能障碍、视网膜下沉积形成以及光感受器的退行性变。遗传易感性与局部炎症反应常在疾病发生发展中共同发挥作用。研究显示，ＲＯＲα在ＡＭＤ的遗传易感性中发挥了重要作用［３８］。基于全基因组表达分析和连锁分析，研究者发现ＲＯＲα的编码基因ＲＯＲＡ的位点与湿性ＡＭＤ风险显著相关，其内含子１区域内的多个基因位点的单核苷酸多态性在不同人群中获得反复验证。此外，研究者还发现ＲＯＲα作为一种胆固醇相关核受体，可能参与ＡＭＤ相关的脂质代谢及炎症调控过程。进一步研究还发现，ＲＯＲＡ与年龄相关性黄斑病变易感因子２／高温必需因子Ａ-１和ＲＯＢＯ１基因等经典ＡＭＤ风险位点之间存在基因互作，提示ＲＯＲα可能处于ＡＭＤ遗传调控网络的关键节点［４３］。除在ＡＭＤ的遗传易感性中起到调控作用外，近期的转化研究还进一步揭示了ＲＯＲα在其他ＡＭＤ样视网膜退变中的功能作用。根据Ａｋｕｌａ等［４４］ＲＯＲα可调控包括三磷酸腺苷结合盒亚家族Ａ成员４、白细胞分化抗原ＣＤ５９、补体Ｃ３和补体Ｃ５在内的炎症及补体相关通路。在三磷酸腺苷结合盒亚家族Ａ成员４缺失小鼠模型中，通过腺相关病毒５介导的ＲＯＲα过表达可显著减少视网膜下沉积物形成，并恢复补体抑制因子白细胞分化抗原ＣＤ５９表达。该作用机制可显著降低淀粉样前体蛋白的异常积累，同时使光感受器功能显著改善。该研究首次从功能干预角度验证了ＲＯＲα在干性ＡＭＤ和Ｓｔａｒｇａｒｄｔ样视网膜变性中的潜在保护作用。（二）ＲＯＲα与脉络膜黑色素瘤脉络膜黑色素瘤是成人常见的原发性眼内恶性肿瘤，其发生与发展涉及多条信号通路异常及肿瘤微环境调控［２］。核受体ＲＯＲα及ＲＯＲγ在正常葡萄膜组织和脉络膜黑色素瘤中均有表达，参与眼内黑色素细胞的生物学调控［４５］。在脉络膜黑色素瘤中，维生素Ｄ受体及其代谢酶细胞色素２７Ｂ１和细胞色素２４Ａ１被发现具有活性，且肿瘤色素水平与维生素Ｄ受体表达呈负相关［４５］。作为调控该分子的重要信号网络成员，ＲＯＲα可能通过参与特定分子的代谢，影响眼肿瘤细胞的代谢状态和生物学行为。此外，Ｈａｇｓｔｒｏｍ等［４６］近期的研究从转录组层面分析了脉络膜黑色素瘤中ＲＯＲα的表达特征。基于肿瘤基因组图谱数据的分析显示，ＲＯＲα在部分脉络膜黑色素瘤样本中具有明确的ＲＮＡ表达，并与褪黑素信号相关分子，如褪黑素受体１Ａ和Ｎ核糖基二氢烟酰胺：醌氧化还原酶共同存在。ＲＯＲα可能参与脉络膜黑色素瘤中与昼夜节律、代谢及氧化还原状态相关的调控网络，但其具体功能及临床意义仍有待进一步研究。（三）ＲＯＲα在角膜缘干细胞向角膜上皮细胞分化中的调控作用角膜上皮的持续更新依赖于角膜缘干细胞的自我更新与定向分化，分化出现障碍可导致角膜上皮稳态被破坏并引发多种眼表疾病［４７］。Ｌｉ等［４８］在近期研究中通过单细胞转录组学系统解析了人类角膜上皮细胞发育与分化过程中的分子调控网络。结果显示，ＲＯＲα在成熟角膜上皮细胞中呈现特异性高表达，并作为分子开关激活角膜上皮分化关键转录因子成对样同源域转录因子１，从而启动角膜缘干细胞向成熟角膜上皮细胞的分化程序。机制研究结果进一步表明，ＲＯＲα还可通过重塑染色质空间构象，建立角膜上皮细胞特异性的增强子，并促进远端调控元件与目标基因启动子之间的染色质相互作用，从而使角膜上皮细胞的转录程序平稳运行。与此同时，ＲＯＲα可沉默角膜缘干细胞特异性启动子并破坏维持干细胞状态的染色质结构，从而关闭干细胞相关基因的表达，进一步确保角膜缘干细胞的分化进程。四、总结与展望ＲＯＲα作为核受体超家族的重要成员，在氧化应激调控、线粒体功能维持、炎症与免疫稳态、脂质与能量代谢调控以及抗肿瘤发生发展等多种生物学过程中发挥关键的转录调控作用。不同于单一通路调控因子，ＲＯＲα可通过经典的ＤＮＡ结合依赖性转录调控以及非经典的蛋白蛋白相互作用协同发挥功能，使其在不同组织和不同病理状态下都能实施精准调控。在眼科学领域中，有证据显示其在多种关键眼部生理和病理过程中具有重要影响。ＲＯＲα可能通过调控炎症反应、补体通路及胆固醇代谢参与年龄相关性黄斑变性的发生与发展；在脉络膜黑色素瘤中，ＲＯＲα作为维生素Ｄ及褪黑素相关信号网络的组成部分，其表达特征与肿瘤分子分型及代谢状态存在关联；此外，基于单细胞转录组和三维染色质构象研究的最新证据表明，ＲＯＲα是驱动角膜缘干细胞向成熟角膜上皮细胞分化的关键转录开关，为理解角膜上皮稳态维持提供了新的分子基础。ＲＯＲα能够调控线粒体生物合成、氧化应激和细胞凋亡并影响年龄相关性白内障的疾病进程。然而，ＲＯＲα在不同眼部组织中的细胞类型特异性作用、上下游调控网络以及其与经典眼科疾病信号通路之间的因果关系仍有待系统阐明。未来研究可结合单细胞多组学、空间转录组学及条件性基因调控模型，深入解析ＲＯＲα在晶状体、视网膜、葡萄膜及眼表组织中的精细调控模式。此外，针对ＲＯＲα翻译后修饰调控、配体依赖性及其药理学可塑性的研究，也有望为靶向干预眼科疾病提供新的理论依据。随着相关机制研究的不断深入，ＲＯＲα有望成为理解眼部疾病系统性调控机制及探索新型治疗策略的重要突破点。参考文献[1]AngMJ,AfshariNA.Cataractandsystemicdisease:Areview[J].ClinExpOphthalmol,2021,49(2):118-127.[2]KarimiS,AshrafiS,HosseiniImeniSM,etal.OutcomeofRuthenium-106BrachytherapyforUvealMelanomaandRetinalVascularTumors[J].JCurrOphthalmol,2025,37(2):247-255.[3]JettenAM,KurebayashiS,UedaE.TheRORnuclearorphanreceptorsubfamily:criticalregulatorsofmultiplebiologicalprocesses[J].ProgNucleicAcidResMolBiol,2001,69:205-247.[4]KojetinDJ,BurrisTP.REV-ERBandRORnuclearreceptorsasdrugtargets[J].NatRevDrugDiscov,2014,13(3):197-216.[5]LeeJM,KimH,BaekSH.Unravelingthephysiologicalrolesofretinoicacidreceptor-relatedorphanreceptoralpha[J].ExpMolMed,2021,53(9):1278-1286.[6]ZhengY,XuY,JiL,etal.Rolesofdistinctnuclearreceptorsindiabeticcardiomyopathy[J].FrontPharmacol,2024,15:1423124.[7]ChenY,ZhangSP,GongWW,etal.NovelTherapeuticPotentialofRetinoid-RelatedOrphanReceptoralphainCardiovascularDiseases[J].IntJMolSci,2023,24(4):3462.[8]XiaoL,WangM,ZhangW,etal.Maternaldiabetes-mediatedRORAsuppressioncontributestogastrointestinalsymptomsinautism-likemouseoffspring[J].BMCNeurosci,2022,23(1):8.[9]BeakJY,KangHS,HuangW,etal.ThenuclearreceptorRORalphapreservescardiomyocytemitochondrialfunctionbyregulatingcaveolin-3-mediatedmitophagy[J].JBiolChem,2021,297(6):101358.[10]CaiJ,JiaoX,FangY,etal.TheorphannuclearreceptorRORalphaisapotentialendogenousprotectorinrenalischemia/reperfusioninjury[J].FASEBJ,2019,33(4):5704-5715.[11]BeakJY,KangHS,HuangW,etal.ThenuclearreceptorRORalphaprotectsagainstangiotensinII-inducedcardiachypertrophyandheartfailure[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2019,316(1):186-200.[12]HanYH,KimHJ,KimEJ,etal.RORalphadecreasesoxidativestressthroughtheinductionofSOD2andGPx1expressionandtherebyprotectsagainstnonalcoholicsteatohepatitisinmice[J].AntioxidRedoxSignal,2014,21(15):2083-2094.[13]MaoW,XiongG,WuY,etal.RORalphaSuppressesCancer-AssociatedInflammationbyRepressingRespiratoryComplexI-DependentROSGeneration[J].IntJMolSci,2021,22(19):10665.[14]WangZ,WangJ,LiX,etal.Targetingretinoicacidreceptor-relatedorphanreceptorαtopreventcataracts:anewpathwaythroughnervegrowthfactoractivation[J].AntioxidRedoxSignal,2026,44(10-12):599-617.[15]PopovLD.Mitochondrialbiogenesis:Anupdate[J].JCellMolMed,2020,24(9):4892-4899.[16]Abu-ShelbayehO,ArroumT,MorrisS,etal.PGC-1alphaIsaMasterRegulatorofMitochondrialLifecycleandROSStressResponse[J].Antioxidants(Basel),2023,12(5):1075.[17]KimHJ,LeeSH,JeongC,etal.RORalpha-GABP-Aaxisalleviatesmyosteatosiswithfattyatrophythroughreinforcementofmitochondrialcapacity[J].JCachexiaSarcopeniaMuscle,2024,15(2):615-630.[18]SalimiaghdamN,SinghL,SinghMK,etal.PotentialTherapeuticFunctionsofPU-91andQuercetininPersonalizedCybridsDerivedfromPatientswithAge-RelatedMacularDegeneration,Keratoconus,andGlaucoma[J].Antioxidants(Basel),2023,12(7):1326.[19]PfannerN,WarscheidB,WiedemannN.Mitochondrialproteins:frombiogenesistofunctionalnetworks[J].NatRevMolCellBiol,2019,20(5):267-284.[20]ChenF,CastranovaV,ShiX,etal.Newinsightsintotheroleofnuclearfactor-kappaB,aubiquitoustranscriptionfactorintheinitiationofdiseases[J].ClinChem,1999,45(1):7-17.[21]OhSK,KimD,KimK,etal.RORalphaiscrucialforattenuatedinflammatoryresponsetomaintainintestinalhomeostasis[J].ProcNatlAcadSciUSA,2019,116(42):21140-21149.[22]HanS,LiZ,HanF,etal.RORalphaprotectsagainstLPS-inducedinflammationbydown-regulatingSIRT1/NF-kappaBpathway[J].ArchBiochemBiophys,2019,668:1-8.[23]ChengK,LiuK,LiuS,etal.IGF2BP3regulatesmacrophage-inducedinflammationandliverdamageinacute-on-chronicliverfailureviatheRORalpha-NF-kappaBsignalingaxis[J].IntImmunopharmacol,2024,142(PtA):113030.[24]ShangJ,LiL,WangX,etal.DisruptionofTumorNecrosisFactorReceptor-AssociatedFactor5ExacerbatesMurineExperimentalColitisviaRegulatingTHelperCell-MediatedInflammation[J].MediatorsInflamm,2016:9453745.[25]BarryAE,BaldeosinghR,LammR,etal.HepaticStellateCellsandHepatocarcinogenesis[J].FrontCellDevBiol,2020,8:709.[26]LeeIK,SongH,KimH,etal.RORalphaRegulatesCholesterolMetabolismofCD8(＋)TCellsforAnticancerImmunity[J].Cancers(Basel),2020,12(7):1733.[27]LauP,FitzsimmonsRL,RaichurS,etal.Theorphannuclearreceptor,RORalpha,regulatesgeneexpressionthatcontrolslipidmetabolism:staggerer(SG/SG)miceareresistanttodiet-inducedobesity[J].JBiolChem,2008,283(26):18411-18421.[28]KimEJ,YoonYS,HongS,etal.Retinoicacidreceptor-relatedorphanreceptoralpha-inducedactivationofadenosinemonophosphate-activatedproteinkinaseresultsinattenuationofhepaticsteatosis[J].Hepatology,2012,55(5):1379-1388.[29]KadiriS,MonnierC,GanboldM,etal.Thenuclearretinoid-relatedorphanreceptor-alpharegulatesadiposetissueglyceroneogenesisinadditiontohepaticgluconeogenesis[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2015,309(2):105-114.[30]SchultzJR,TuH,LukA,etal.RoleofLXRsincontroloflipogenesis[J].GenesDev,2000,14(22):2831-2838.[31]VassiliouE,Farias-PereiraR.ImpactofLipidMetabolismonMacrophagePolarization[J].IntJMolSci,2023,24(15):12032.[32]TollisM,Schneider-UtakaAK,MaleyCC.TheEvolutionofHumanCancerGeneDuplicationsacrossMammals[J].MolBiolEvol,2020,37(10):2875-2886.[33]YangJ,WangS,LiX,etal.Signalingpathwaysandtargetedinterventionsforprecancers[J].SignalTransductTargetTher,2026,11(1):9.[34]CuiMW,TaoSY,WenT,etal.TheGPR124-Wnt-PPARgammaregulatoryaxis:Molecularmechanismsandtherapeuticimplicationsinchronicinflammatorydiseases(Review)[J].IntJMolMed,2026,57(3):53.[35]ZhangW,WangN,ZhangT,etal.RolesofMelatonininGoatHairFollicleStemCellProliferationandPluripotencyThroughRegulatingtheWntSignalingPathway[J].FrontCellDevBiol,2021,9:686805.[36]DengY,ChenX,ChenX,etal.UBE2TpromotesstageIlungadenocarcinomaprogressionthroughPBX1ubiquitinationandPBX1/RORAregulation[J].BMCCancer,2024,24(1):1158.[37]YangL,XiaY,CuiZ,etal.AnisomycinInducesSenescenceandDeathofOvarianCancerStemCellsThroughtheMicroRNA-340/SENP6/SUMOylationPathway[J].JGeneMed,2026,28(1):e70081.[38]HwangEJ,LeeJM,JeongJ,etal.SUMOylationofRORalphapotentiatestranscriptionalactivationfunction[J].BiochemBiophysResCommun,2009,378(3):513-517.[39]LeeJM,KimIS,KimH,etal.RORalphaattenuatesWnt/beta-cateninsignalingbyPKCalpha-dependentphosphorylationincoloncancer[J].MolCell,2010,37(2):183-195.[40]BartkovaJ,HorejsiZ,KoedK,etal.DNAdamageresponse