外周动脉疾病患者的降脂药物选择

外周动脉疾病患者的降脂药物选择【摘要】外周动脉疾病（PAD）是因动脉粥样硬化导致的外周血管管腔狭窄或闭塞，进而引起肢体缺血缺氧的慢性血管性疾病。动脉粥样硬化作为PAD的核心病理基础，血脂代谢紊乱是驱动PAD发生发展的关键危险因素。降脂药物通过调节脂质谱、抑制炎性反应及稳定动脉粥样硬化斑块等多重机制，在PAD的一级预防、症状控制及远期预后改善中发挥重要作用。本文综述他汀类、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂及贝特类药物在PAD中的临床应用、作用机制及研究进展，旨在为临床优化PAD患者的血脂管理策略及未来研究方向提供参考。【关键词】外周动脉疾病；降脂药物；动脉粥样硬化；治疗外周动脉疾病（peripheralarterialdisease，PAD）是指除冠状动脉和颅内动脉之外的其他动脉发生的狭窄、闭塞或扩张性疾病，以下肢动脉受累最为常见，也可累及上肢动脉、肾动脉及肠系膜动脉等［1］。PAD的典型临床表现为肢体发凉、麻木、间歇性跛行、静息痛等症状，严重时可进展为肢体缺血坏死甚至截肢，严重影响患者的生活质量，并显著增加心肌梗死、缺血性脑卒中等主要不良心脑血管事件的发生风险。PAD具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，其全球患病率约为1.52%，且随着年龄增长而上升，<50岁者发病率小于5%，而＞80岁者发病率超过25%［2-4］。血脂异常与PAD患者心血管风险升高密切相关。动脉粥样硬化是PAD的核心病理过程，而低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）升高是驱动动脉粥样硬化发生发展的关键因素［5］。大量研究证实，严格控制LDL-C水平可显著降低PAD患者的主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevent，MACE）和主要不良肢体事件（majoradverselimbevent，MALE）发生风险［6-8］。因此，在PAD的综合管理中，积极调控血脂水平，尤其是有效降低LDL-C水平以延缓或阻断动脉粥样硬化进程，已成为PAD治疗的关键策略之一。在此背景下，系统评估各类降脂药物在PAD治疗中的疗效与进展，对于改善患者预后具有重要临床意义。一、PAD的血脂管理原则（一）动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）的总体风险评估目前，国内外发布的血脂异常防治指南［9-10］普遍采纳以ASCVD总体风险和个体危险分层决定血脂干预强度的核心管理策略。因此，全面而准确的风险评估是制定有效血脂管理方案的基础。我国ASCVD不同人群风险等级预防分析评估（表1、2）为临床血脂管理决策提供了重要依据。（二）血脂管理目标LDL-C是降脂治疗的首要靶点，LDL-C控制水平应根据ASCVD风险等级进行严格分级。现有证据表明，LDL-C降幅越大，达标持续时间越长，ASCVD风险下降就越明显。具体LDL-C目标值［11-16］见表3。对于合并糖尿病、急性冠脉不同ASCVD风险等级的综合征或多血管床病变的PAD患者，需采取更严格的降脂策略，确保LDL-C持续达标。二、脂质代谢机制血脂代谢是维持人体健康的重要生理过程，主要包括外源性脂质途径和内源性脂质途径。这两条途径在肝脏、肠道和其他组织之间协同作用，确保脂质的合成、转运和降解处于动态平衡（图1）。外源性脂质途径主要负责食物中脂质的吸收与转运。食物中的甘油三酯、胆固醇、磷脂等脂质经消化道脂酶水解为脂肪酸、单酰甘油、游离胆固醇。脂肪酸和单酰甘油与胆汁酸盐形成混合微粒胶经小肠上皮细胞吸收后重新合成甘油三酯，与磷脂、胆固醇等形成乳糜微粒，乳糜微粒通过淋巴系统进入血液循环，最终经由门静脉到达肝脏。尼曼-匹克C1样蛋白（Niemann–PickC1-Like1protein，NPC1L1）在脂质代谢中主要负责小肠对食物中胆固醇的吸收和肝脏对胆汁中胆固醇的重吸收，是胆固醇体内转运的关键调控蛋白。内源性脂质途径主要涉及肝脏自身合成的脂质。葡萄糖通过糖酵解途径分解生成丙酮酸，丙酮酸经三羧酸循环后形成柠檬酸和辅酶A，又经ATP柠檬酸裂解酶作用下裂解为乙酰辅酶A，再经3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoenzymeA，HMG-CoA）还原酶作用下生成胆固醇。最后，合成的胆固醇和甘油三酯与载脂蛋白B100结合形成极低密度脂蛋白（verylow-densitylipoprotein，VLDL），VLDL进入血液循环逐渐转化为中间密度脂蛋白和低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）。在前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubtilisin/Kexintype9，PCSK9）的调控下，LDL通过与肝细胞表面的LDL受体结合而被清除。血脂代谢的平衡对于维持人体健康至关重要，其失调是导致动脉粥样硬化的核心病理基础。三、降脂药物目前临床应用的降脂药物种类繁多，多数药物在降低胆固醇的同时，也能改善其他血脂组分。根据主要作用机制，可分为以降低胆固醇为主和以降低甘油三酯为主的药物。临床实践中，降脂治疗策略需根据血脂异常的具体类型、基线水平以及风险分层所要求的目标值综合制定。（一）主要降胆固醇药物1.他汀类药物：为HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制体内胆固醇合成通路中的这一限速酶，阻断内源性胆固醇的合成，从而显著降低LDL-C水平。除此之外，他汀类还具有抗炎、稳定斑块、改善内皮功能等多重作用，是目前国内外指南一致推荐的PAD患者降脂治疗的基石［5，9］。目前国内临床上常用的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。他汀类药物一般建议每日一次给药，若选择晚间服药，可因与胆固醇合成昼夜节律同步而获得稍大的LDL-C降幅。不同种类和剂量的他汀类药物降低胆固醇的幅度存在差异［9］（表4）。多项针对下肢动脉疾病患者的随机对照试验证实，他汀类药物能够显著降低心血管事件风险和患者全因死亡事件的发生率。即使在疾病晚期阶段，他汀类药物仍与MACE和死亡风险的降低相关。一项纳入14项随机试验、90056例患者的前瞻性荟萃分析显示，他汀类药物每降低1.0mmol/L的LDL-C，可使下肢动脉疾病患者的MACE风险降低21%，冠心病死亡率降低19%，全因死亡率降低12%［7］。另一项涵盖39项研究共275670例PAD患者的荟萃分析证实，使用他汀类药物可使无截肢生存率提高56%，MACE风险降低43%，全因死亡率降低42%；高强度他汀类药物治疗较中低强度治疗获益更显著（全因死亡率降低36%）［18］。一项纳入26985例严重肢体缺血患者的研究显示，他汀类药物可使严重肢体缺血患者截肢风险降低25%，全因死亡率降低38%，同时总通畅率提高20%，无截肢生存率提高29%，主要不良心脑血管事件（majoradversecardiacandcerebrovascularevent，MACCE）发生率降低50%，仅原发血管通畅率无显著改善［19］。另一项针对严重肢体缺血患者的研究进一步证实他汀类药物可使MACCE风险下降47%，死亡/截肢复合风险下降47%，且能改善膝下病变血管的通畅性，从而间接降低严重肢体缺血患者的截肢需求［20］。他汀类药物还可改善患者心肾事件的发生率和肾动脉支架植入术后的预后。一项针对150例行肾动脉支架植入术的重度动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者的随机非盲试验的结果发现，强化降脂（目标LDL-C＜70mg/dl）较常规降脂（目标LDL-C70~127mg/dl）更能显著提升估算肾小球滤过率、降低尿白蛋白/肌酐比值，表现出肾脏保护作用，且未发现任何不良反应［21］。他汀类药物通过强效降低LDL-C，安全性良好，为临床降脂治疗策略的制定及指南推荐提供了坚实的循证依据。《中国血脂管理指南（2023年）》推荐中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略［9］。对于无法耐受高强度他汀的患者，可采用中等强度他汀联合其他降脂药物的方案。需注意的是，长期使用他汀类药物可能增加肌肉损伤、肝酶升高、新发糖尿病等不良风险，其中使用高强度他汀类药物治疗的新发糖尿病发生率高于中等强度［22］。现有研究发现，匹伐他汀导致新发糖尿病的概率极低［23］，为临床应用提供了更多选择。因此，临床应用中需定期监测肌酸激酶（creatinekinase，CK）、肝功能及血糖水平，及时调整治疗方案。与他汀类药物相关的肝功能异常通常表现为转氨酶升高。若谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶升高达正常值上限（upperlimitofnormal，ULN）≥3倍的患者应酌情减药或停药。对于转氨酶升高在3倍ULN以内者，可在密切监测下维持原剂量、减少剂量、改为隔日服用或换用经不同代谢途径的他汀类药物。活动性肝病、失代偿性肝硬化及急性肝衰竭和不明原因转氨酶持续升高（≥3ULN）患者应禁用他汀类药物。他汀相关的肌肉并发症主要表现为CK升高。若CK＜4ULN，可在密切监测下维持原剂量、减量观察或换用经不同代谢途径的他汀类药物；若4ULN≤CK＜10ULN，建议暂停他汀治疗并密切监测患者症状和CK，待症状消失且CK恢复正常后，尝试换用其他代谢途径的他汀类药物；若CK≥10ULN，需警惕横纹肌溶解风险，应立即停用他汀类药物，评估肌红蛋白尿及肾功能，并给予水化治疗，待症状消失且CK恢复正常，可联合用药或换用非他汀类药物。2.胆固醇吸收抑制剂：通过抑制肠道对胆固醇的吸收，减少外源性胆固醇摄入，与他汀类药物作用机制互补，进一步降低LDL-C水平，且不增加他汀类药物的不良反应风险，尤其适合他汀类药物剂量受限或不耐受的PAD患者。在急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）、合并2型糖尿病或多血管疾病的心血管高风险人群中，他汀类药物联合依折麦布治疗已有明确的证据。IMPROVE-IT试验针对ACS患者，在他汀类药物治疗基础上联合依折麦布可进一步降低约24%的LDL-C，显著减少首次及总心血管事件，7年主要复合终点风险降低9%，其中紧急冠脉血运重建降低19%，缺血性脑卒中风险降幅达21%，非致死性心肌梗死降低13%，且在糖尿病患者及75岁以上老年患者中获益更为显著［24］。在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的回顾性研究中，通过评估多血管疾病（PAD/既往脑卒中/短暂性脑缺血发作）、2型糖尿病及其合并发生状态对ACS患者长期心血管风险的影响，研究依折麦布的干预效果。研究结果表明，多血管疾病或2型糖尿病患者7年主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、需住院的不稳定型心绞痛、随机化30d后冠脉血运重建、缺血性/出血性脑卒中）发生率均显著升高，且两者合并发生时风险呈显著叠加效应，同时心血管死亡、心肌梗死、脑卒中及心力衰竭等关键结局风险亦显著升高［25］。胆固醇吸收抑制剂包括依折麦布［26］和海博麦布，二者均为口服用药，可晨服或晚上服用，其安全性和耐受性良好，常规用法均为10mg/d。轻度肝功能不全或轻至重度肾功能不全患者均无须调整剂量，而危及生命的肝功能衰竭极为罕见。胆固醇抑制剂不良反应发生率低，且多为一过性，主要表现为头疼和消化道不适，与他汀类药物联用也可发生转氨酶增高和肌痛等不良反应，禁用于妊娠期和哺乳期。对于无法耐受高强度他汀类药物的PAD患者，中等强度他汀联合依折麦布可有效实现LDL-C达标，同时安全性良好。见表5。3.PCSK9抑制剂：是一类新型靶向降脂药物，通过抑制PCSK9，可阻止LDLR降解，增加肝脏对血液中LDL-C的清除率，具有强效降脂作用，为经他汀类药物治疗后仍不达标的PAD极高危患者提供了新的治疗选择。临床上常见的PCSK9抑制剂包括单克隆抗体和小干扰RNA药物（如英克司兰等），其中单克隆抗体包括阿利西尤单抗、依洛尤单抗、托莱西单抗、瑞卡西单抗、伊努西单抗、昂戈瑞西单抗等。临床研究证实，PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗）可使PAD患者LDL-C水平降低50%~70%，其降幅显著高于他汀类药物联合依折麦布方案［27-28］。PCSK9抑制剂不仅能降低LDL-C水平，还可降低MALE和MACE发生风险。一项纳入70例间歇性跛行PAD患者的研究表明［29］，在最大耐受剂量他汀治疗基础上联合依洛尤单抗，患者最大步行时间增加37.7%，无痛步行时间增加55.3%，肱动脉血流介导的舒张功能增加42.0%，颈动脉内中膜厚度降低7.16%，证明依洛尤单抗对改善患者步行能力、缓解间歇性跛行症状有积极作用。另一项纳入27564例接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化患者（其中3642例为间歇性下肢跛行伴踝臂指数＜0.85，接受过外周动脉血运重建手术或有动脉粥样硬化相关截肢病史的患者）的试验显示，在他汀治疗基础上联合依洛尤单抗，可使PAD患者的LDL-C水平降低59%，MACE发生率降低21%，MALE发生率降低42%，且未发生肌肉相关事件、过敏反应、神经认知事件及新发糖尿病等不良反应［30］。EVOCAR-1研究纳入33例无症状颈动脉狭窄≥50%的患者，在最大耐受降脂治疗基础上依洛尤单抗干预12个月，结果显示3个月时LDL-C水平在依洛尤单抗组降至0.8mmol/L，常规治疗组降至2.2mmol/L（组间绝对差异-1.3mmol/L，P＜0.001），且总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇等脂质指标均改善；12个月时依洛尤单抗组富脂坏死核心（lipid-richnecroticcore，LRNC）的体积较基线减少16mm³，常规治疗组减少4mm³，组间安慰剂校正后的LRNC变化为-17mm³，LRNC占血管壁体积比例亦呈下降趋势但差异无统计学意义［31］，该研究虽未证实依洛尤单抗能改变斑块易损表型，但LRNC体积上呈现减少趋势。另一项SLICE-CEACardioLink-8研究纳入63例接受中高强度他汀治疗的无症状重度高危颈动脉狭窄患者（70%~99%），治疗6个月后，依洛尤单抗治疗组LDL-C水平自基线下降幅度达44.2%，而常规治疗组反而略有增加，为3.6%。依洛尤单抗组LRNC体积较基线减少8.4mm³，而常规治疗组斑块却明显进展［32］，表明依洛尤单抗在抑制斑块进展方面具有明显的优势。英克司兰是一种可抑制PCSK9合成的小干扰RNA分子，每半年注射一次。其Ⅲ期临床试验表明，英克司兰可使LDL-C水平降低约50%，MACE风险降低26%［33-34］，但其在PAD中的作用尚未明确，相关研究正在进行中。目前大多数PCSK9抑制剂为注射制剂，不良反应主要包括注射部位反应（如红肿、疼痛），但发生率较低且多为轻度。对于他汀类药物联合依折麦布治疗后LDL-C水平仍未达标的PAD患者，或无法耐受口服降脂药物的患者，应及时启用PCSK9抑制剂治疗。但目前因成本高和临床医生认知不足，该类药物仍未充分应用于临床。未来需通过长期研究、价格优化及医生教育等方式推动其合理使用，尤其在PAD高危人群中发挥作用。常见PCSK9抑制剂药物见表6。（二）主要降甘油三酯药物贝特类药物如非诺贝特、苯扎贝特等，主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α显著降低甘油三酯水平，尤其对混合型血脂异常患者疗效显著。需注意与他汀类药物联用时可能增加肌肉损伤风险，建议从小剂量开始，定期监测CK。针对非诺贝特疗效目前仍存在争议，非诺贝特的疗效可能存在人群差异，需进一步验证其在真实世界中的作用。另一项荟萃分析和随机对照试验显示，对于PAD患者而言，贝特类药物在降低MACE（包括非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死和血管性死亡）方面，相较于安慰剂并无优势，该试验还发现贝特类药物在减少PAD患者冠状动脉和脑血管事件方面同样未见明显改善［35］。（三）新型降脂药物近年来又有多种新型降脂药物（如依维苏单抗、沃兰奈生、贝哌地酸等）在国外先后获批或拟获批于临床使用，但均未在我国上市。其中贝哌地酸作为新型ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，通过抑制ATP柠檬酸裂解酶，使柠檬酸裂解为草酰乙酸和乙酰辅酶A，是一种降低LDL-C水平的新型药物。一项随机双盲对照研究证实，贝哌地酸可使他汀类药物不耐受的患者LDL-C降低21%~29.2%，MACE风险降低13%，其中非致死性心肌梗死风险降低23%，冠状动脉血运重建风险降低19%，且因肝脏特异性激活机制，肌肉不良反应发生率低，仅需警惕痛风、胆石症及肝肾功能指标轻度升高的风险［36-38］。贝哌地酸具有与他汀相当的心血管保护作用及良好的安全性，为他汀类药物不耐受PAD患者提供了有效替代方案，未来需进一步探索不同调脂药物的联合应用及个体化剂量优化策略。（四）降脂药物在PAD患者中的联合应用降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，减少降脂药物的不良反应发生率。目前可选择的主要联合应用方案见表7。依折麦布联合他汀类药物的降脂及抗炎效应已得到证实，但对动脉粥样硬化斑块的改善存在人群特异性。一项为期24个月的双盲随机对照试验，纳入720例家族性高胆固醇血症患者，结果证实依折麦布联合他汀类药物可降低LDL-C水平约16.5%，降低甘油三酯水平约6.6%，C反应蛋白水平约25.7%［39］。在2型糖尿病合并冠心病患者中，依折麦布联合他汀药物治疗不仅能有效降低血脂水平，同时还可改善颈动脉斑块稳定性，且不增加肝酶升高、肌损伤等不良反应风险，安全性良好［40］。多血管疾病合并近期ACS是PCSK9抑制剂治疗的获益人群，在他汀基础上加用阿利西尤单抗可降低高风险事件，为这类患者的血脂管理提供了有效方案。ODYSSEYOUTCOMES试验分析18924例ACS患者并聚焦多血管疾病人群（肢体动脉疾病/腹主动脉瘤/脑血管病），进一步证实阿利西尤单抗联合他汀类药物治疗对合并2种或3种血管床病变（冠心病+PAD/脑血管病）的患者获益更为显著，其中合并3种血管疾病患者的MACE绝对风险降低13.0%，全因死亡绝对风险降低16.2%，且疗效随血管病变范围扩大呈梯度递增趋势，不良反应仅表现在局部注射部位［41］。PCSK9抑制剂联合他汀类药物治疗通过强效降低LDL-C水平，对PAD或多血管疾病等高危人群具有心血管及肢体事件预防价值，为这类患者的血脂管理提供重要循证依据。一项基于韩国2型糖尿病人群的大规模回顾性队列研究表明，经他汀类药物联合非诺贝特的治疗后，非诺贝特组可使下肢截肢风险下降24%，PAD风险下降19%，表明非诺贝特联合他汀类药物治疗是降低2型糖尿病患者发生截肢和PAD风险的一种治疗方案［42］。四、小结与展望降脂治疗是PAD综合管理的核心环节，他汀类药物作为基础一线治疗，联合胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂可显著提升LDL-C水平的达标率，有效降低ASCVD风险，从而改善患者预后。贝特类药物则适用于合并高甘油三酯血症的PAD患者。临床应用中需结合患者血脂谱、合并症、药物耐受性及经济状况，制定个体化降脂策略，同时加强患者教育，提高治疗依从性。未来，随着新型降脂药物的研发与临床研究的深入，PAD患者的降脂治疗将向“精准化、长效化、多元化”方向发展。通过探索不同药物的协同作用、优化个体化降脂目标、开发靶向动脉粥样硬化炎性反应的药物，有望进一步提升PAD的治疗效果，降低残余风险。此外，结合基因检测、影像学评估等手段，实现对PAD患者的风险分层与精准治疗，将为改善患者预后提供新的突破。参考文献[1]AboyansV,RiccoJB,BartelinkMEL,etal.2017ESCguidelinesonthediagnosisandtreatmentofperipheralarterialdiseases,incollaborationwiththeEuropeanSocietyforVascularSurgery(ESVS)[J].EurHeartJ,2018,39(9):763-816.DOI:10.1093/eurheartj/ehx095.[2]LinJ,ChenY,JiangN,etal.Burdenofperipheralarterydiseaseanditsattributableriskfactorsin204countriesandterritoriesfrom1990to2019[J].FrontCardiovascMed,2022,9:868370.DOI:10.3389/fcvm.2022.868370.[3]LiuW,YangC,ChenZ,etal.Globaldeathburdenandattributableriskfactorsofperipheralarterydiseasebyage,sex,SDIregions,andcountriesfrom1990to2030:resultsfromtheGlobalBurdenofDiseasestudy2019[J].Atherosclerosis,2022,347:17-27.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2022.03.002.[4]SartipyF,SigvantB,LundinF,etal.Tenyearmortalityindifferentperipheralarterialdiseasestages:apopulationbasedobservationalstudyonoutcome[J].EurJVascEndovascSurg,2018,55(4):529-536.DOI:10.1016/j.ejvs.2018.01.019.[5]MazzolaiL,Teixido-TuraG,LanziS,etal.2024ESCGuidelinesforthemanagementofperipheralarterialandaorticdiseases[J].EurHeartJ,2024,45(36):3538-3700.DOI:10.1093/eurheartj/ehae179.[6]GroupHPSC.MRC/BHFheartprotectionstudyofcholesterolloweringwithsimvastatinin20,536high-riskindividuals:arandomisedplacebo-controlledtrial[J].Lancet,2002,360(9326):7-22.DOI:10.1016/s0140-6736(02)09327-3.[7]BaigentC,KeechA,KearneyPM,etal.Efficacyandsafetyofcholesterol-loweringtreatment:prospectivemeta-analysisofdatafrom90,056participantsin14randomisedtrialsofstatins[J].Lancet,2005,366(9493):1267-1278.DOI:10.1016/S0140-6736(05)67394-1.[8]AungPP,MaxwellHG,JepsonRG,etal.Lipid-loweringforperipheralarterialdiseaseofthelowerlimb[J].CochraneDatabaseSystRev,2007,2007(4):CD000123.DOI:10.1002/14651858.CD000123.pub2.[9]中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南(2023年)[J].中华心血管病杂志,2023,51(3):221-255.DOI:10.3760/112148-20230119-00038.[10]MachF,KoskinasKC,RoetersvanLennepJE,etal.2025focusedupdateofthe2019ESC/EASguidelinesforthemanagementofdyslipidaemias[J].EurHeartJ,2025,46(42):4359-4378.D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