药物分子碎片化的AI生成策略

2026/07/30药物分子碎片化的AI生成策略汇报人：宁丽娜内容导览01碎片化认知FBDD基础原理与AI变革契机02生成范式AI重构分子生成的底层逻辑03核心技术扩散模型、GNN与DigFrag方法04前沿验证里程碑案例与技术可行性05产业落地市场规模、商业模式与挑战碎片化认知01FBDD：从碎片到药物的科学逻辑150-300分子量≤18非氢原子数百万级HTS库规模数百-数千FBDD库规模FBDD核心理念Jencks与Ariëns于1990年代提出开创性理论药物分子可视为多个小分子碎片生物活性叠加的结果分子碎片定义对靶标有亲和力的小分子分子量150-300，非氢原子不超过18个碎片化逻辑将已知药物分子裁剪为多个碎片碎片继承原有活性分子的全部或部分药理性质通过筛选优化，短时间内获得更高活性先导化合物FBDD标准工作流程五步法"AstexTherapeutics

基于此流程构建了Pyramid技术平台，将X射线晶体学、核磁共振波谱学、等温量热法与碎片设计和计算方法结合，成功筛选到传统HTS无法检测到

的低分子量碎片——碎片化策略的独特优势在于精准捕获微弱但关键的分子相互作用。"AstexTherapeutics

基于此流程构建了Pyramid技术平台，成功筛选到传统HTS无法检测到

的低分子量碎片1设计靶向目标明确与特定疾病密切相关的靶蛋白、靶向酶或受体，这是碎片筛选的"锚点"2构建碎片化合物库设计和合成包含多种小分子碎片的化合物库，理想碎片应对靶标活性位点有初步亲和性3筛选活性碎片利用X射线晶体学、核磁共振波谱学、等温量热法等技术，筛选与靶标结合的分子碎片4碎片组合优化将筛选出的活性碎片进行适当组合，获得先导化合物；这是FBDD最具创造性

的环节5结构优化与临床前研究对先导化合物进行结构改造和进一步优化，最终获得临床候选药物传统碎片化的经验困境传统FBDD依赖化学家经验直觉，构建和筛选分子碎片库的核心挑战日益凸显——经验驱动已触及方法学天花板结构多样性受限BRICS等规则仅识别已知断裂模式RECAP等规则依赖人工定义，识别范围固化非经典碎片被系统性忽略创新化学空间未被有效探索分割标准主观性强不同化学家分割结果迥异同一分子产生多种分割方案缺乏统一量化标准直接损害先导化合物质量与创新性碎片筛选效率低下传统测定难以检测微弱结合力生物活性测定灵敏度不足大量潜力碎片初筛遗漏高价值候选在筛选阶段流失如何从机器智能而非人类经验出发，实现对分子结构的客观、精准分割？这正是AI介入碎片化策略的逻辑起点AI重构碎片化的三大变革AI为FBDD带来的不是工具层面的改良，而是从底层逻辑重构碎片化策略的方法论革命从人工分割到智能识别基于图神经网络的碎片化方法（如DigFrag）利用图注意力机制，从数据中自主学习最优分割点不再受限于预设化学规则，能够识别人类化学家从未注意到的高价值碎片模式分割片段展现更高结构多样性从经验筛选到生成驱动扩散模型和语言模型等生成式AI直接在碎片空间中设计全新分子将碎片化从"筛选已有"转变为"按需生成"从根本上突破传统FBDD依赖已有碎片库的限制从孤立操作到闭环迭代AI将碎片分割、性质预测、分子生成、合成可行性评估整合为自动化闭环实验验证的失败案例被模型学习沉淀，下次同类问题直接纠错形成"越用越聪明"的正循环机制碎片化策略从基于化学家直觉的"手艺活"，进化为基于数据和算法的系统化工程生成范式02传统分子设计的根本瓶颈1060潜在化学空间108实际登记分子药物样有机分子的潜在空间超宇宙原子总数，实际探索不足1%传统分子设计的根本瓶颈电池材料研发传统"设计-合成-验证"循环每次仅摸索一个分子，人工试错法全年覆盖不足1%可行化学空间药物发现筛选100万种分子需数年时间，而潜在候选分子多达1060个人脑认知边界成为药物发现的最大制约化学本质是逆问题科学正问题已知分子结构，预测光谱、能量、活性等性质。量子化学、分子动力学等擅长此道。逆问题已知光谱或目标性质，反推分子结构。传统工具无能为力。化学研究的本质是一个反复循环的逆问题求解过程—ChemicalReviews2026年特刊综述三阶段循环框架方案提出→生成式AI承担，将化学家直觉外置化、算法化测量/合成→实验验证与数据采集性能评价→传统工具（量子化学、分子对接）作为评价器判断分子好坏传统工具是优秀的评价器，能判断分子好坏，却无法指明"下一个该算谁"。生成式AI的核心位置：承担"方案提出"功能，将化学家的直觉外置化、算法化。从评价器到候选提出者的角色转变算法创造人类化学家未曾设想过的分子结构，实现更优成药性AI在药物分子生成中的角色，并非"替代化学家"，而是作为外部搜索脑承担此前完全依赖人脑的功能模块第一层从人脑直觉到算法生成虚拟化学空间并行探索数十亿种可能性，预测靶点结合、毒性与代谢特性探索边界的重定义第二层从搜索已有到创造未知算法创造人类化学家未曾设想过的分子结构，更优成药性从筛选已知迈入按目标性质生成新分子第三层从工具辅助到闭环驱动AI与模拟、合成、表征、实验评价组成自动化闭环无人工干预的迭代优化<80个候选化合物筛选从上千个压缩70%合成环节投入降低InsmaticAIPharma.AI平台三大生成范式全景对比碎片化生成的核心价值：将药物化学家的"积木思维"抽象为可计算的图拼接操作，在保持化学合理性的同时大幅拓展探索空间三大分子生成范式对比生成范式基本单元核心优势主要局限一次性生成完整分子图效率极高，适合高通量场景灵活性不足，难以精细调控基于片段生成分子碎片兼顾效率与功能基团完整性对碎片库质量依赖度高逐节点生成单个原子原子级精细修改，灵活性最高效率偏低，长序列可辨识性差生成策略关键洞察天然契合与FBDD理念深度呼应，以分子碎片为单元拼接完整分子，保留功能基团完整性模型适配变分自编码器在三类策略中均表现良好，扩散模型作为新兴力量快速崛起动态权衡效率、多样性、化学有效性三者不可兼得，需根据场景选择最优策略碎片化生成的AI适配优势碎片化与AI不是技术嫁接，而是在算法底层逻辑上与化学方法论实现了统一算法适配的三大路径图结构天然映射分子碎片直接映射为GNN子图结构，消息传递处理局部相互作用，图池化聚合为分子级表征，"碎片→子图→聚合"路径与积木式设计思维完全对应扩散模型的碎片条件生成以已知活性碎片为"锚点"，在去噪过程中逐步补全结构，方法学上实现FBDD"先锁定碎片、再扩展优化"的核心逻辑强化学习的组合优化碎片化将分子生成降维为碎片拼接的序列决策问题，通过奖励函数引导最优拼配，极大降低了搜索复杂度核心流程提炼碎片→子图→聚合，通过图结构天然映射实现化学方法论统一核心技术03扩散模型：从噪声中生成分子在GEOM-DRUG数据集上，扩散模型生成的分子在化学稳定性和原子一致性方面已优于变分自编码器和生成对抗网络核心机制：加噪-去噪双向过程正向扩散向真实分子逐步添加高斯噪声经多步迭代退化为随机噪声分布将复杂分子数据映射到先验分布空间反向去噪训练神经网络逆转扩散过程从噪声中逐步恢复分子三维结构最终产出物理合理的全新分子三种技术形式DDPM去噪扩散概率模型采样稳定性最优SGM基于得分的生成模型数据分布适应性更灵活ScoreSDE随机微分方程连续时间统一理论框架扩散模型在3D分子生成中的三大优势等变性是3D分子生成的关键突破——扩散模型通过E(3)/SE(3)等变架构，解决了传统模型无法保证分子旋转平移一致性的根本难题物理等变性约束引入E(3)/SE(3)等变神经网络架构，确保分子在旋转和平移下性质不变，实现生成分子的物理一致性对比：变分自编码器/生成对抗网络难以达成此特性逐步生成避免模式坍缩通过逐步去噪替代一次性生成，采样更平滑，规避表达力受限与模式坍缩的固有风险对比：变分自编码器/生成对抗网络条件生成的多目标控制以蛋白质口袋为条件，直接生成匹配的三维配体分子，实现从"对接已知"到"按口袋生成"的范式跃迁同步控制：靶点结合/毒性/代谢等多维属性图神经网络：分子的天然语言GNN正向大规模、几何感知、可解释和不确定性量化方向演进，与自监督学习和预训练深度融合——浙江大学侯廷军团队，ChemicalReviews物理一致性图结构保留拓扑与键信息，避免SMILES无法捕捉长程依赖与对称性的局限等变建模能力几何GNN结合对称性约束，精确建模立体化学与空间构型，是蛋白质-配体结合预测的关键可解释性注意力权重可视化为高贡献子结构，为药物化学家提供结构优化方向GNN消息传递与分子性质预测消息函数从邻居收集信息，编码为消息向量模拟化学键传递电子效应聚合函数聚合邻居消息（求和/平均/注意力加权）代表原子感知的局部化学环境更新函数聚合消息与原有特征结合生成新表示多层后包含更大范围化学环境GNN在分子建模中的核心计算机制是消息传递——模拟原子间物理相互作用的迭代信息交换过程药物性质预测多层消息传递后，GNN为每个原子生成富含上下文的嵌入表示，经池化聚合为分子特征向量，直接用于水溶性、毒性、代谢稳定性、血脑屏障穿透性等ADMET关键指标。预测精度已大幅超越传统QSAR方法。DigFrag：AI精准分割分子片段华中师范大学杨光富与王凡团队提出，发表于NatureCommunicationsChemistry图注意力机制实现分子图局部聚焦，自动学习关键子结构并精准分割为独立碎片结构多样性突破相比BRICS/RECAP等化学规则方法，碎片结构多样性更高，生成化合物更符合预期化学特性自建数据库PADFrag数据库收录近3,000种药物数据（1,652种FDA批准药物+1,259种商业杀虫剂），按8:1:1划分训练/验证/测试集闭环数据飞轮形成"AI分割→AI生成→AI验证"闭环数据飞轮DigFrag实战成果与MolFrag平台44个活性分子验证AI碎片化实战价值完整技术闭环：数据库构建→AI分割模型训练→分子生成→实验验证，全链路量化支撑24个药物分子20个农药分子结构多样性突破DigFrag片段在识别非经典断裂模式方面显著优于传统方法多维度质量优势生成化合物在药物相似性、合成可行性和靶点亲和力上全面领先平台化落地MolFrag平台整合BRICS、RECAP、MacFrag、DigFrag四种技术，支持广泛分子分析与设计DiffSMol：1秒生成药物分子双路径引导机制形状引导模拟已知配体三维形状蛋白质口袋引导优化靶标结合亲和力双约束策略确保结构合理性与功能有效性配体形状嵌入三维形状编码三维形状信息编码为固定维度向量，作为扩散生成条件输入可计算条件约束形状相似性原理算法化为可计算的条件约束迭代修改能力持续迭代优化3D结构生成后，持续利用双引导机制迭代优化，提升分子结合能力与物理化学性质扩散模型、GNN与碎片化的技术融合底层：图神经网络分子碎片分割，输出结构化碎片集合中层：扩散模型以碎片为条件生成三维分子，确保物理合理性顶层：强化学习与多目标优化序列决策搜索最优组合，多维度同时优化协同闭环分子→碎片→新分子完整生成环路，模块化可扩展前沿验证04Rentosertib：AI生成分子的III期大考全球首款从靶点发现到分子设计全程由生成式AI主导、推进至III期临床的小分子药物2026年7月8日在中国启动III期临床，用于治疗特发性肺纤维化18个月时间压缩

传统需6年80个以内合成效率

投入降低70%98.4毫升临床疗效

FVC平均提升30款管线规模

10条管线进入临床Rentosertib的III期临床数据将成为AI分子生成技术的"终极试金石"——首次大规模检验AI能否打破制药行业近90%的临床失败魔咒DrugCLIP：虚拟筛选百万倍提速计算压缩从海量化合物中筛选有效分子，由数百年计算时间压缩至一天内完成最高认可登顶Science标志着AI虚拟筛选获全球顶级学术界最高认可评价器能力底层技术将分子-靶标配对转化为高效向量检索，为碎片化AI生成策略提供关键评价器能力：生成式AI产出候选分子后，可快速完成药理活性初步评估生成能力+筛选能力=完整高通量分子发现闭环2026年1月9日，Science在线发表清华大学DrugCLIP超高通量虚拟筛选平台核心突破：将初始筛选步骤速度提升至百万倍SynTnpB：AI从零设计基因编辑工具JenniferDoudna团队2026年7月在Science上发表SynTnpB成果AI从零设计自然界从未存在过的功能蛋白分子近50%剪切能力提升90%错误编辑概率降低八成研发周期压缩底层算法开源：全球实验室可免费调取模型开展自主试验路径拓展：为碎片化策略从"剪切已有分子"迈向"从零组装新分子"提供全新想象力Golab：10分钟生成4000个新分子4000个全新分子/10分钟80%数据库未收录50%-75%研发周期压缩"燧人"大模型业界首次统一微观三维构型与宏观统计性质建模热力学性质预测50余种热力学性质预测，精度较通用模型提升30%-50%AI作为"大脑"规划实验，自动化设备作为"手脚"执行；失败案例被分析沉淀，形成"越用越聪明"的正循环机制分子之心：从乱枪扫射到精准狙击传统方法候选分子筛选：数千个靶点验证成功率：行业平均低水平AI方法候选分子筛选：不足50个降幅：两个数量级靶点验证成功率：90%以上范式转变：乱枪扫射→精准狙击广药数科

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望石智慧3D分子生成模型+电子云密度约束早期发现周期从

1-2年压缩至3-6个月成本降低

70%九典宏阳药业AI辅助研发体系+虚拟筛选虚拟筛选效率提升

60倍中试放大成功率从

35%提升至65%核心判断AI正从"辅助工具"跃迁为

"核心生产力"范式跃迁核心生产力→AI制药临床成功率数据验证AI制药的真正价值：在前端大幅扩大候选池，让更多高质量的分子有机会进入临床验证87.5%I期临床成功率24个I期完成分子21个成功I期优势显著：AI算法擅长设计类药分子，优化ADMET属性临床成功率对比II期临床40%AI~40%传统整体新药研发9%-18%AI5%-10%传统后期优势稀释：临床成败因素复杂多元，AI边际贡献递减全球AI制药里程碑时间线十余年间，AI制药从概念萌芽进入III期临床验证2012Exscientia成立AI制药产业化开端2020首个AI设计药物进入临床DSP-1181；BenevolentAI发现巴瑞替尼新冠适应症2021AlphaFold2突破蛋白质结构预测准确度逼近实验解析2024AlphaFold3发布预测蛋白质-分子复合物结构；AlphaFold2获诺贝尔化学奖2026年1月DrugCLIP登上Science虚拟筛选速度提升百万倍2026年7月Rentosertib启动III期临床SynTnpB登上Science，AI从零设计蛋白获验证2026年，AI制药从"技术验证"迈向"价值验证"的分水岭之年——III期临床数据成为行业"硬通货"产业落地05AI制药市场规模与增长趋势7.9亿美元2021年规模24.1亿美元2025年规模29.9亿美元2026年预测30.47%年复合增长率中国市场高速增长对外合作管线15.5亿元→33亿元自研管线11.6亿元→34.7亿元三大核心驱动力新药研发"双十困境"倒逼成本高、周期长，倒逼行业寻求AI突破生物医学数据积累提供"燃料"海量数据为AI模型训练提供基础AI从辅助工具向核心驱动力跃迁技术角色根本性升级增长最大的不确定性：行业何时迎来首款AI全流程辅助研发药物的正式获批上市三大商业模式与标杆企业AIBiotech自研管线高风险高回报。英矽智能提名30款临床前化合物，10条管线进临床，核心Rentosertib入III期，合作总金额超20亿美元平台+管线双轮驱动平台授权提供当期收入，自研管线保留增长空间。Recursion合作里程碑付款达12.13亿美元平台即服务晶泰科技2025年首次年度盈利，药物发现平台收入同比激增418.9%全球巨头战略布局加速AI已深度嵌入全球头部药企的核心研发体系，制药行业的竞争格局正在从"谁能发现好分子"转向"谁能更快、更深地将AI融入核心研发流程"礼来与英伟达五年最高10亿美元合作共建AI实验室；2026年3月启用全球首个自主运营AI制药工厂LillyPod，搭载超1000个GPU集群10亿美元1000个GPU诺和诺德与OpenAI达成全域战略合作，覆盖研发至生产全流程，利用AI分析复杂数据集以缩短研发周期全域合作缩短周期默沙东与谷歌云达成潜在高达10亿美元合作，部署Gemini模型提升全链条效率10亿美元Gemini罗氏2026年5月大规模部署NVIDIABlackwellGPU，打造行业领先的AI工厂BlackwellGPUAI工厂阿斯利康收购ModellaAI，纳入生成式多模态生物大模型；开发内部智能体系统ChatInvent，整合分子生成、逆合成规划、性质预测等完整研发循环ModellaAIChatInvent数据与模型：产业落地的核心瓶颈数据孤岛与合规难题数据散落多方医院、药企、CRO、科研机构，涉及未公开靶点、化合物结构、临床数据、患者隐私等高价值敏感信息先决条件数据安全流通、模型可信调用、结果审计追溯成为规模化落地的先决条件合规机制缺失多方协作下的合规机制尚不健全模型专业化与可解释性缺失通用大模型局限难以直接应对复杂药物研发，需面向生命科学的专业模型体系核心价值辅助高质量决策，要求多模态处理能力、可靠评估机制、置信度输出和决策可追溯能力黑箱困境多数AI模型仍是"黑箱"，研发人员难以信任其可靠性算力需求与成本矛盾高算力任务蛋白质结构预测、分子动力学模拟对GPU、高性能存储和高速网络要求极高自建风险企业自建算力中心投入高、资源闲置风险大底座支撑云化、弹性化的算力基础设施亟需成为规模化落地的底座支撑合成瓶颈与机器原生化学突破ExcelsiorSciences·机器原生化学SmartBloccs技术平台：将合成单元转化为标准化、模块化"砌块"，成为AI可理解的"化学语言符号"9500万美元融资：2026年完成，开发标准化合成砌块角色转变：AI从"纸上谈兵"的设计者转变为