甲状腺功能异常与双相情感障碍的交互机制和治疗策略研究进展

甲状腺功能异常与双相情感障碍的交互机制和治疗策略研究进展【摘要】双相情感障碍（BD）与甲状腺功能异常（尤其是亚临床甲状腺功能减退）的交互作用是长期争议焦点，显著增加了临床诊疗的复杂性。文章深入探讨甲状腺激素如何通过调节神经递质、下丘脑垂体甲状腺轴（HPT轴）及氧化应激通路影响BD病程的机制，重点阐述亚临床甲状腺功能减退加剧BD情绪波动、快速循环及复发风险的临床证据。同时，针对碳酸锂治疗可能诱导甲状腺功能异常，分析甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）等生物标志物的预警价值及个体差异。为优化临床管理，文章提出建立基于促甲状腺激素（TSH）和TPOAb的动态监测框架，以期通过个体化策略平衡疗效与内分泌风险。【关键词】双相情感障碍；甲状腺功能异常；亚临床甲状腺功能减退；碳酸锂；下丘脑垂体甲状腺轴；个体化监测双相情感障碍（bipolardisorder，BD）与甲状腺功能异常之间关系复杂，是精神医学领域与内分泌领域的交叉研究热点。既往研究已证实甲状腺激素可通过调节下丘脑垂体甲状腺（hypothalamicpituitarythyroid，HPT）轴、单胺类神经递质代谢及氧化应激通路等影响BD病程［1］，但是现有的证据仍存在一定局限性，尤其是亚临床甲状腺功能减退（subclinicalhypothyroidism，简称亚甲减）对BD病程的影响还有待深入研究。目前有关BD与甲状腺功能的临床管理存在诸多问题。一方面，仅依靠促甲状腺激素（TSH）和甲状腺素（T4）的常规筛查，容易遗漏甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性或中枢甲状腺激素抵抗等潜在的自身免疫风险，导致部分患者的甲状腺功能损伤未能得到早期预警［2］。另一方面，碳酸锂作为BD治疗的基石，其狭窄的治疗窗与潜在的甲状腺毒性（如诱发甲减或自身免疫反应）构成了治疗与风险的博弈［3］；而对于亚甲减，过于积极地开始甲状腺激素替代治疗［如左甲状腺素（LT4）］可能会带来内分泌风险，而放任观察又可能错失改善精神症状的时机。基于此，本综述拟系统梳理亚甲减与BD的双向作用机制，重点探讨基于TSH动态变化的监测框架，评估碳酸锂疗效与甲状腺风险之间的平衡策略。此外，本综述还将探究亚甲减对BD患者情绪发作频率及认知功能损害的独立影响，以期为该领域的后续研究提供一些有益的参考和启示，优化甲状腺功能与精神疾病管理的平衡。一、甲状腺功能异常与BD的神经生物学基础甲状腺功能异常与BD之间存在复杂的多层次、双向交互作用，这种关联不仅体现在甲状腺激素，尤其是三碘甲状腺原氨酸（T3），通过调节神经递质代谢、HPT轴及氧化应激通路，直接影响BD的病理生理过程；同时，BD的状态亦会反向干扰甲状腺轴功能。更深层次地来说，两者可能共享某些生物学基础，例如共同的遗传易感性（如影响脱碘酶活性的基因多态性）、较为相似的免疫炎症通路异常以及氧化应激失衡等［4］。这些直接影响与共同通路相互作用，共同调控情绪和认知功能，某种程度上提示甲状腺轴的稳态在BD发生发展及病程演变中扮演着重要角色。1.甲状腺激素的神经调节作用：甲状腺激素对神经递质的调控是链接甲状腺功能与BD的重要机制，Chakrabarti［1］系统论证了甲状腺激素可能通过调控血清素（serotonin，5HT）系统活性与海马神经可塑性影响BD患者的情绪调节机制。具体而言，甲状腺功能减退可导致5HT能神经传递减弱及突触间隙5HT浓度下降，进而加重BD抑郁相的严重程度［2］。Delitala等［4］的队列研究进一步说明，甲减时皮质醇水平的升高会抑制多巴胺D2受体活性，减少脑内T3生成并损伤海马神经，形成恶性循环。Bernardes等［5］通过Meta分析论证了当甲状腺激素水平异常（如T3水平降低）时，去甲肾上腺素（NE）的合成与代谢会直接受到干扰，引起抑郁症状和认知功能抑制。除了显性甲状腺功能异常会显著影响神经递质系统外，亚甲减也可隐匿地干扰情绪调节。可能的机制为，即使外周血甲状腺激素水平正常，中枢神经系统层面已存在对甲状腺激素的相对不足或轻微抵抗。例如，受Ⅱ型脱碘酶基因多态性影响，中枢神经系统内局部的T4到活性T3的转化效率降低［6］，这同样可能导致5HT合成或释放的轻度受损。此外，升高的TSH本身也具有直接神经调节作用。TSH受体广泛分布于海马体、下丘脑及免疫细胞等多种甲状腺外组织，这意味着高水平TSH可能通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）通路激活这些受体，直接干预神经元功能［7］。更深层次的研究表明，高水平的TSH浓度往往与中枢多巴胺能系统功能低下密切相关，后者通过影响中脑边缘奖赏回路的正常运作，诱发情绪障碍［8］。因此，无论是激素水平的显著改变还是更隐匿的失衡，都可能构成BD神经递质稳态失调的生物学基础。2.甲状腺激素与HPT轴的交互作用：HPT轴是维持甲状腺激素稳态并介导其生理功能的关键内分泌轴。作为核心机制之一，甲状腺功能的异常均体现为HPT轴的调节紊乱［9］。在甲减状态下，外周甲状腺激素（主要是T3和T4）的匮乏会导致下丘脑释放的促甲状腺激素释放激素（thyrotropinreleasinghormone，TRH）和垂体释放的TSH代偿性升高。这种持续性的HPT轴失调，对BD患者的情绪和认知功能产生显著负面影响。高TSH伴随低T4/T3的生物学表征，往往对应着5HT及多巴胺等单胺类神经递质的合成抑制，这与BD抑郁发作期出现的情绪低落、兴趣缺乏和认知迟滞等表现高度关联［2］。持续性的甲状腺激素缺乏和HPT轴功能紊乱可视为一种长期的细胞代谢应激，它不仅直接抑制神经元活动，更有可能通过级联反应诱导神经元凋亡。这种持续性的损伤在海马体等对激素敏感的核心脑区尤为显著。这种损害或许是部分BD患者表现出“认知损害顽固”以及临床治疗反应迟钝的病理背景，而部分患者在接受甲状腺激素替代治疗后，其情绪状态和认知功能得到一定改善，也反证了HPT轴功能恢复的重要性。与甲减类似，甲状腺激素水平过高（如甲亢）同样也可能对情绪调节产生负面影响。在急性期，甲亢所导致的过量T3可过度激活β肾上腺素受体，使机体处于高度觉醒与高代谢状态，导致焦虑、易激惹和失眠等情绪症状。从长时程视角看，甲亢诱发的氧化应激与神经炎症，是导致神经退行性变及预后不稳的实质性风险因素［10］，这部分解释了为何甲状腺功能异常的患者往往面临更高的心理负荷和更不稳定的预后。3.BD对甲状腺功能的影响及其调节因素：BD的生理病理特征通过“应激炎症内分泌”网络反向干扰HPT轴的稳态。临床上，患者的激素水平随着情绪波动而波动：躁狂期的游离甲状腺素（FT4）升高与TSH抑制反映了机体的高代谢水平与交感神经过激状态［11］。抑郁发作期常与血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平降低相关［12］，而低T3状态可能与该期患者的认知功能损害存在关联。其核心机制涉及BD相关的慢性应激反应常导致皮质醇分泌持续增加，升高的皮质醇水平可通过中枢和外周途径抑制HPT轴：在中枢，皮质醇可抑制下丘脑TRH的合成与释放，并可能降低垂体促甲状腺细胞对TRH的反应性；在外周，皮质醇可能影响T4向T3的转化。动物模型研究也支持了这一交互作用［13］，例如暴露于慢性不可预知应激（chronicunpredictablestress，CUS）的大鼠表现出TSH水平下降及外周T4至T3转化效率降低，呈现出典型的非甲状腺疾病综合征（或称低T3综合征）特征。在BD的病理生理学中，炎症被认为是其重要的组成部分。研究发现全身性炎症标志物［如全身免疫炎症指数（SII）、白细胞介素6（IL6）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等］水平与甲状腺功能指标之间存在显著的关联。促炎细胞因子（如IL1β、TNFα）可通过多种机制干扰HPT轴功能［14］，它们既能直接抑制下丘脑TRH和垂体TSH的分泌，也可通过抑制外周组织中Ⅰ型脱碘酶的活性，阻断T4向活性T3转化，最终导致非甲状腺疾病综合征。不可忽视的是，这种慢性炎症环境容易破坏机体的免疫耐受稳态，进而增加自身免疫性甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎）的易感性或加速其进展［15］，这可能部分解释了为何BD患者中自身免疫性甲状腺疾病共病率较高，尤其是在快速循环亚型中。4.甲状腺激素代谢的个体差异性：尽管现有研究存在方法学与临床特征上的异质性可能导致结论的分歧，但是可以明确的是甲状腺激素对BD的调控存在显著的个体差异，这主要受“个体多样性、性别特异性以及药物相互作用”三重因素影响。例如，以遗传多态性为例，rs225014多位点（编码Ⅱ型脱碘酶）的变异会导致Ⅱ型脱碘酶活性下降，降低T4向活性T3的转化效率［16］。Andrade［17］的进一步研究证实，药物转运蛋白的效能差异也会使甲状腺激素的生物利用度在不同个体间出现大幅度的波动，尤其是在药物治疗抵抗性抑郁症的患者中，甲状腺功能的稳定性显得尤为重要。在Menon［18］针对BD患者的队列研究中，甲状腺功能异常更多地与患者家族史呈现强关联，这提示遗传多态性或许在甲状腺功能调控中扮演重要角色。性别是影响甲状腺自身抗体及甲状腺功能异常发生的重要因素。德黑兰开展的一项大样本研究共纳入5783人，其中742人TPOAb呈阳性，总体阳性率12.8%。数据表明女性抗体阳性率（16.0%）约为男性（8.5%）的2倍，且年龄越大，男女间的差距越突出，青年、中年、老年组阳性率依次为14.8%、17.9%、22.0%，推测雌激素水平是造成这一特征的重要原因［19］。在药物相关甲状腺损伤中，性别差异同样客观存在。有回顾性研究指出，长期使用碳酸锂的患者里，27.7%出现TSH升高，其中女性甲减发生率（49.5%）明显高于男性（23.7%），这可能与男女碘代谢、免疫调控能力不同有关［20］。生理层面的性别差异，既提升了女性罹患甲状腺自身免疫疾病的基础风险，也会放大碳酸锂对内分泌系统的不良影响。种族因素的作用也得到相关研究佐证，印度人群甲减患病率约11%，而欧洲人群仅0.2%~5.3%，二者差异显著［2122］。二、BD患者甲状腺功能异常的临床管理与挑战在BD的治疗与管理中，碳酸锂因其显著的抗躁狂和预防复发疗效始终发挥重要作用。然而，这一经典药物的临床应用始终伴随着甲状腺功能异常的潜在风险，形成了疗效与不良反应的复杂博弈。1.碳酸锂治疗与甲状腺风险的博弈：对碳酸锂治疗安全性的长期观察显示，接受治疗的BD患者中，甲减发生率显著高于普通人群。Cayköylü等［23］在长达5年的纵向研究中发现，锂治疗BD患者中甲减年发生率达3.8%，约为普通人群的4倍（OR=3.9，95%CI：1.2~12.7）。其机制可能与甲状腺滤泡细胞碘摄取竞争相关［24］，即竞争性抑制滤泡细胞摄碘，从合成与释放两个角度削弱了甲状腺对TSH的反应性。有研究指出，碳酸锂可通过免疫调节作用增加B淋巴细胞活性，促进TPOAb产生［25］，长期使用可诱发亚临床或显性甲减。这种矛盾性在女性BD患者中尤为突出，Gupta等［26］发现女性长期使用碳酸锂后甲减风险显著升高，这可能与雌激素加重甲状腺自身免疫反应以及性别特异性免疫调节差异相关。此外，研究发现甲状腺功能异常对BD的影响并非均质化过程，其临床表现和生物学效应可能随疾病亚型发生显著分化，这一差异化特征充分体现了甲状腺功能与BD关联机制的复杂性，也为二者相关性的差异化阐释提供了重要研究思路。进一步的临床研究表明，BD患者中TPOAb阳性率（约23.9%）显著高于普通人群，且TPOAb阳性与快速循环亚型及锂盐应答不良密切相关［3］。一项纳入3696例受试者的系统综述与荟萃分析进一步证实［27］，BD抑郁相患者血清T3和FT3水平显著低于健康对照及躁狂相（标准化均数差=-0.63、-0.42），提示甲状腺激素的动态失衡是情绪状态转换的重要生物学标志。而针对上述病理特征的干预研究表明，甲状腺激素增强治疗可改善BD抑郁症状并减少快速循环发作［28］，这表明疾病内在分型是两者临床表现的重要调制因素。这也提示临床检测仍需考虑个体化，对TPOAb阳性者，当TSH>4.2mIU/L时，即使FT4正常也应启动LT4治疗。Pardossi等［29］的回顾性研究指出，接受规范甲状腺激素替代治疗的BD患者仍能维持与无甲状腺疾病BD患者相当的碳酸锂疗效，提示碳酸锂所导致的风险是可控的。而这种可控性需以密切检测为前提条件，在未有其他生物学证据的情况下，碳酸锂治疗期间的体重增加可能是发生甲减的重要预警信号。这一发现提示临床医生应关注接受碳酸锂治疗BD患者的体重变化，将其视为甲状腺功能异常的潜在早期指标。2.甲状腺功能监测框架与实践考量：甲状腺功能异常的临床管理需要多维度权衡。其核心在于，碳酸锂作为BD维持治疗的核心之一，其诱发的甲状腺功能受损往往与精神症状的稳定性相互交织。一方面，甲减介导的多巴胺D2受体活性降低会加剧情绪波动，甚至有可能诱发快速循环型病程［4］。另一方面，若因甲减过早停用碳酸锂也可能引发BD复发，导致患者病情波动［30］。而基于上述的风险，目前的管理意见更倾向于在保留碳酸锂的基础上，通过引入LT4来阻断甲减的进展。这种策略的优势在于可以在确保血药浓度维持在有效治疗窗的同时，通过补充外源性T4来稳定甲状腺轴的功能。基于上述风险因素和个体差异，建立一个基于TSH水平及TPOAb状态的甲状腺功能监测框架至关重要。这不仅有助于早期识别潜在的甲状腺功能异常，还能指导临床医生在疗效与内分泌风险之间做出更优的个体化决策。本文参考美国甲状腺协会（ATA）与美国临床内分泌医师协会（AACE）联合指南［31］及2021版RANZCP临床指南［31］提出了该监测框架（表1）。该框架强调TSH的动态监测与分层预警，而非单一的时间节点采样。鉴于TSH作为甲状腺功能最敏感的指标，临床基线评估后应维持3~6个月的周期性监测。特别强调了TSH的预警阈值：当TSH>4.2mIU/L且伴有TPOAb阳性时，或TSH单独>10mIU/L时，即提示应考虑启动LT4治疗。此策略主要旨在预防亚临床甲减向显性甲减进展，尤其是在TPOAb阳性这一自身免疫背景下。以及可能有助于改善部分BD患者的情绪稳定性和快速循环症状，尽管其对单纯抑郁症状的改善证据有限。此外，建议基线及年度筛查TPOAb，一旦阳性，则应缩短TSH的监测间隔至3个月，更密切地关注甲状腺功能变化。本文认为，临床医师不应当孤立地观察TSH，而是将其与FT4、FT3的衰减趋势进行同步对比，其水平降低（FT4<12pmol/L，FT3<3.1pmol/L）有助于确诊甲减的程度，并为评估是否存在中枢性甲状腺激素抵抗提供线索（如结合临床表现，必要时考虑TRH刺激试验或脑脊液甲状腺激素水平检测）。考虑到甲减可能导致体重增加，建议每月监测体重。若体重在2个月内持续≥5%，应优先复查TSH及空腹血糖，作为潜在甲状腺功能异常的间接提示。三、亚甲减在BD中的特殊考量亚甲减是指血清TSH水平升高，而FT4水平维持在正常参考范围内的生化状态。当TSH水平显著升高（如>10mIU/L）时，其对病程干预的指导意义更为明确。此类情况通常缺乏特异性的症状，或者仅表现为轻微不适，与显性甲减有别。而甲状腺功能紊乱，即使是轻微的改变，也可能对BD的临床病程和治疗反应产生独立影响。流行病学研究指出，亚甲减在普通人群中的患病率估计在4%~20%，具体数值受定义（TSH截断值）、年龄、性别、种族、碘摄入量等因素影响［32］，但是BD患者群体的亚甲减检出率表现出明显偏高的趋势，即使在排除锂盐影响后依然存在，这提示两者之间可能存在超越药物效应的内在联系或共同的易感性。一项Meta分析研究表明［33］，共病亚甲减的BD患者，其抑郁发作的频率和严重程度通常呈上升态势，尤其在60岁以下的群体为甚。但并没有确凿的证据支持通过补充LT4可以改善亚甲减患者的抑郁症状。这提示，对于部分患者而言，亚甲减与抑郁的关联可能更倾向是相关性的，而非直接因果关系；或者，仅恢复TSH正常不足以解决问题。因此如上文述，对于亚甲减合并BD的患者，LT4治疗的主要目的在于预防甲减进展和改善特定BD症状的亚型（如特定循环型），而非直接针对抑郁症状的缓解。这意味着临床上不应将LT4视为BD患者合并亚甲减时核心的治疗手段，而应将其视为对一个潜在促成因素的修正，治疗重心仍需放在标准的BD治疗方案上。认知功能障碍是BD的核心特征之一，也是其预后结局的主要决定因素，亚甲减亦可能参与其中［34］。在孕期亚甲减的动物模型中［35］，后代的海马体中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）1/2/3的表达和活性增加，导致神经颗粒蛋白和突触可塑性标志物的表达减少，从而损害海马区的突触可塑性和认知功能。因发育期与成人期甲状腺功能对脑发育和认知的影响存在本质差异，且BD本身也可能伴有神经退行性变，因此需要谨慎将动物模型结果直接外推至成人患者，但是这些发现为理解亚甲减可能通过表观遗传调控等机制损害神经可塑性，从而为加剧BD相关的认知损害提供重要的机制假说［36］。一项比较有无亚甲减的情绪稳定BD患者的研究显示，患有亚甲减的患者在多个认知域表现更差，且亚甲减的患者更容易出现注意力不集中、记忆力减退的情况。这表明亚临床甲状腺功能减退给BD患者的认知功能带来了额外的负担，可能超出了情绪状态或药物的影响［37］。四、甲状腺功能异常与BD关联的探讨与现有挑战、未来方向目前的研究表明，甲状腺功能与BD症状表现、病程演变及治疗反应之间存在密切的关联。Joseph等［38］研究还发现，性别会影响锂剂治疗引发甲状腺问题的风险。目前二者的关联已有不少研究佐证，但仍存在诸多不足。首先是研究设计带来的因果关系难以界定。现有研究多为横断面研究或观察性研究，无法明确两者的先后顺序：到底是甲状腺功能异常加重了情绪症状，还是BD病情本身、长期应激反过来影响了HPT轴功能，这一问题至今没有定论。其次，研究样本差异大，混杂因素也会干扰结果。以往不少研究样本量偏小，同时没有充分排除合并疾病、长期用药（除锂盐外其他心境稳定剂）等干扰条件，容易让研究结论出现偏差。另外，多数研究只单独分析某一种神经递质或HPT轴，没有深入探索多个系统之间的相互作用。例如Delitala等［4］研究仅分析了甲减对多巴胺系统的影响，并未探讨和其他神经递质的关联。最后，虽然已有学者尝试使用LT4这类甲状腺激素药物治疗BD，但目前仍缺少高质量研究来明确用药剂量和最佳干预时机。针对上述研究存在的不足，后续可以从几个方向开展研究。第一，开展纵向随访研究，进一步观察亚临床甲减对BD患者的长期影响。第二，扩大研究样本规模，采用多中心合作的形式，让研究结论更具参考价值。想要进一步优化临床治疗方案，就需要明确干预标准，同时充分考虑患者的个体差异。目前，关于补充甲状腺激素的用药时机还没有统一结论。后续可重点分析性别、种族等因素，会如何影响锂盐造成的甲状腺功能异常；搭建完善的评估体系，为不同类型患者制定个性化的干预标准，在保证治疗效果的同时，尽量规避内分泌紊乱的问题。此外，研究不能只局限于内分泌层面，还要结合神经、免疫、内分泌多个系统综合分析。甲状腺激素对BD的作用机制较为复杂，未来可借助分子生物学相关技术，研究脱碘酶活性、甲状腺自身抗体、单胺类神经递质以及遗传因素之间的相互关联，为临床诊疗提供更精准的依据。参考文献[1]ChakrabartiS.Thyroidfunctionsandbipolaraffectivedisorder[J].JThyroidRes,2011,2011:306367.DOI:10.4061/2011/306367.[2]SongX,FengY,YiL,etal.Changesinthyroidfunctionlevelsinfemalepatientswithfirst-episodebipolardisorder[J].FrontPsychiatry,2023,14:1185943.DOI:10.3389/fpsyt.2023.1185943.[3]PathakBD,ErcisM,Solares-BravoM,etal.Thyroidperoxidaseantibodiesinbipolardisorder:implicationsforclinicalsub-phenotypesandlithiumresponse[J].IntJBipolarDisord,2026,14(1):20.DOI:10.1186/s40345-026-00419-9.[4]DelitalaAP,TerraccianoA,FiorilloE,etal.Depressivesymptoms,thyroidhormoneandautoimmunityinapopulation-basedcohortfromSardinia[J].JAffectDisord,2016,191:82-87.DOI:10.1016/j.jad.2015.11.019.[5]BernardesBM,deOliveiraBorbaMC,MoreiraS,etal.Relationshipbetweenmooddisordersandthyroidchanges[J].BrazilianJournalofImplantologyandHealthSciences,2024,6(2):2241-2256.DOI:10.36557/2674-8169.2024v6n2p2241-2256.[6]BeltrãoD,BeltrãoF,CarvalhalG,etal.TheThr92Alapolymorphisminthetype2deiodinasegeneislinkedtodepressioninpatientswithCOVID-19afterhospitaldischarge[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2024,15:1366500.DOI:10.3389/fendo.2024.1366500.[7]VieiraIH,RodriguesD,PaivaI.ThemysteriousuniverseoftheTSHreceptor[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2022,13:944715.DOI:10.3389/fendo.2022.944715.[8]TrouillasJ,ClaustratB,HenryE,etal.Arethereconnectionsbetweentheneuroendocrineanddopaminesystemsinbipolardisorder?[J].Neuroendocrinology,2025,115(9):770-785.DOI:10.1159/000547042.[9]杜寒梅,许耀文,孙毅,等.抑郁症和双相情感障碍的患者甲状腺激素的水平分析及相关性研究[J].临床医学进展,2024,14(9):46-53.DOI:10.12677/acm.2024.1492426.DuHM,XuYW,SunY,etal.Analysisandcorrelationofthyroidhormonelevelsinpatientswithdepressionandbipolardisorder[J].AdvancesinClinicalMedicine,2024,14(9):46-53.DOI:10.12677/acm.2024.1492426.GotoCitationGoogleScholarBaiduScholarWanfangData[10]LekurwaleV,AcharyaS,ShuklaS,etal.Neuropsychiatricmanifestationsofthyroiddiseases[J].Cureus,2023,15(1):e33987.DOI:10.7759/cureus.33987.[11]ZhaoS,ZhangX,ZhouY,etal.Comparisonofthyroidfunctionindifferentemotionalstatesofdrug-naïvepatientswithbipolardisorder[J].BMCEndocrDisord,2021,21(1):210.DOI:10.1186/s12902-021-00869-5.[12]LiuS,ChenX,LiX,etal.Thyroidhormonelevelsinpatientswithbipolardisorder:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BMCEndocrDisord,2024,24(1):248.DOI:10.1186/s12902-024-01776-1.[13]HelmreichDL,TyleeD.Thyroidhormoneregulationbystressandbehavioraldifferencesinadultmalerats[J].HormBehav,2011,60(3):284-291.DOI:10.1016/j.yhbeh.2011.06.003.[14]ChenP,ChenG,ZhongS,etal.Thyroidhormonesdisturbances,cognitivedeficitsandabnormaldynamicfunctionalconnectivityvariabilityoftheamygdalainunmedicatedbipolardisorder[J].JPsychiatrRes,2022,150:282-291.DOI:10.1016/j.jpsychires.2022.03.023.[15]SnijdersG,deWitteL,MesmanE,etal.Theseroprevalenceofantithyroidperoxidaseantibodiesinbipolarfamiliesandbipolartwins:resultsfromtwolongitudinalstudies[J].IntJBipolarDisord,2017,5(1):1.DOI:10.1186/s40345-017-0070-z.[16]RicciC,KakularamKR,MarzocchiC,etal.Thr92Alapolymorphisminthetype2deiodinasegene:anevolutionaryperspective[J].JEndocrinolInvest,2020,43(12):1749-1757.DOI:10.1007/s40618-020-01287-5.[17]AndradeC.Levothyroxineinpsychiatry:issuesrelatedtoabsorptionafteroraldosing[J].JClinPsychiatry,2013,74(8):e744-e746.DOI:10.4088/JCP.13f08668.[18]MenonB.Hypothyroidismandbipolaraffectivedisorder:isthereaconnection?[J].IndianJPsycholMed,2014,36(2):125-128.DOI:10.4103/0253-7176.130966.[19]AmouzegarA,GharibzadehS,KazemianE,etal.Theprevalence,incidenceandnaturalcourseofpositiveantithyroperoxidaseantibodiesinapopulation-basedstudy:tehranthyroidstudy[J].PLoSOne,2017,12(1):e0169283.DOI:10.1371/journal.pone.0169283.[20]AgarwalA,DavidAKD,MahadevanJ,etal.AssociationbetweenLithiumandthyroidfunction:aretrospectivestudy[J].medRxiv,2024.DOI:10.1101/2024.04.23.24306228.[21]UnnikrishnanAG,KalraS,SahayRK,etal.Prevalenceofhypothyroidisminadults:anepidemiologicalstudyineightcitiesofIndia[J].IndianJEndocrinolMetab,2013,17(4):647-652.DOI:10.4103/2230-8210.113755.[22]TaylorPN,AlbrechtD,ScholzA,etal.Globalepidemiologyofhyperthyroidismandhypothyroidism[J].NatRevEndocrinol,2018,14(5):301-316.DOI:10.1038/nrendo.2018.18.[23]CayköylüA,CapoğluI,UnüvarN,etal.Thyroidabnormalitiesinlithium-treatedpatientswithbipolaraffectivedisorder[J].JIntMedRes,2002,30(1):80-84.DOI:10.1177/147323000203000112.[24]CzarnywojtekA,Zgorzalewicz-StachowiakM,CzarnockaB,etal.Effectoflithiumcarbonateonthefunctionofthethyroidgland:mechanismofactionandclinicalimplications[J].JPhysiolPharmacol,2020,71(2).DOI:10.26402/jpp.2020.2.03.[25]KibirigeD,LuzindaK,SsekitolekoR.Spectrumoflithiuminducedthyroidabnormalities:acurrentperspective[J].ThyroidRes,2013,6(1):3.DOI:10.1186/1756-6614-6-3.[26]GuptaRK,RautM,BhattaraiA,etal.Effectsofshort-termandlong-termuseoflithiumonthyroidhormonesinnepalesepatientswithbipolardisorder[J].2021,30(3):27-32.DOI:10.9734/IJBCRR/2021/V30I330257.[27]LiuSS,ChenXA,LiXT,etal.Thyroidhormonelevelsinpatientswithbipolardisorder:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BMCEndocrDisord,2024,24(1):248.DOI:10.1186/s12902-024-01776-1.[28]IbrahimM,BhuttoUF,YassaR,etal.Thyroidhormoneaugmentationforbipolardisorder:aneurobiologicalandclinicalnarrativereview[J].IntJBipolarDisord,2026.DOI:10.1186/s40345-026-00429-7.[29]PardossiS,PinziM,CattolicoM,etal.Insightsintotheincidence,course,andmanagementoflithium-inducedhypothyroidisminreal-worldpsychiatricpracticeinItaly[J].Pharmaceuticals(Basel),2024,17(11):1425.DOI:10.3390/ph17111425.[30]GarberJR,CobinRH,GharibH,etal.Clinicalpracticeguidelinesforhypothyroidisminadults:cosponsoredbytheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandtheAmericanThyroidAssociation[J].Thyroid,2012,22(12):1200-1235.DOI:10.1089/thy.2012.0205.[31]MalhiGS,BellE,BassettD,etal.The2020RoyalAustralianandNewZealandCollegeofPsychiatristsclinicalpracticeguidelinesformooddisorders[J].AustNZJPsychiatry,2021,