CN115835866B Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法 （新基公司）

2022.12.21PCT/US2021/0386182021.06.23WO2021/262810EN2021.12.30US2018009785A1,201US2016214972A1,2016.0本文提供了具有以下结构的哌啶二酮化合N和n如22-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-3基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-9.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的如10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物在制备用于治疗雄激素受体介导的疾病的4[0002]本申请要求2020年6月24日提交的美国临时申请号63/043,555的权益，该临时申激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的此类化合物。本文还提供了用于在这些方法中使用的这些化合物和[0004]已知雄激素受体信号传导在前列腺癌的发病机理中发挥关键作用并且参与其他雄激素受体阳性癌症的发展(ChenY等人,LancetOncol[柳叶刀肿瘤学],2009,10:981-[0005]雄激素受体通常位于细胞质，与分子伴侣例如HSP90结合的转录(TranC等人,Science[科学[0006]前列腺癌(PCa)是美国男性中最常见确诊的非皮肤癌之一，在美国每年新增前列[0007]雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期PCa的标准治疗方法。晚期PCa患者通过促黄体素释[0009]在本申请的该部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认该参考文5可用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介[0016]在一方面，本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方[0021]术语“由……组成”意指主题具有其所声明的组成的特征或组分的至少90％、6不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-CO(烷基)氨基羰基。7[0026]“杂芳基”基团是在杂芳香族环体系中具有一至四个杂原子作为环原子的芳香族89或-CC(O)-NH(R###)2#独立地在上文定义。##)-或-NH(CO)NH2，其中每个烷基和R2毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。具有式(I)的化合物的合适的药学克出版公司],宾夕法尼亚州伊斯顿(EastonPA)(1990)或Remington:TheScienceand立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计立体异构体和按重量计小于约5％的化合物的其他立体异构体、或按重量计大于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的化合物的其他立体异构体。这些化合物[0047]本文披露的实施例涵盖了此类化合物的立体异构体纯的形式的使用以及这些形或手性拆分剂进行拆分。参见，例如，Jacques,J.等人,Enantiomers,RacematesandStereochemistryofCarbonCompounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳-希尔出版公司],NY,1962)；Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions[拆分剂和光学拆分表]第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.ofNotreDamePress[圣母大学出版社],NotreDame,IN,1972)；Todd,M.,SeparationOfEnantiomers:SyntheticMethods[对映异构体分离：合成方法](Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA[威利-VCH出版社有限公司及两合公司],德国韦因海姆,2014)；Toda,F.,Enantiomer法](SpringerScience&BusinessMedia[施普林格科学和商业媒体公司],2007)；Subramanian,G.ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach[手性分离技术：一种实用方法](JohnWiley&Sons[约翰威利父子公司],2008)；Ahuja,S.,ChiralSeparationMethodsforPharmaceuticalandBiotechnologicalProducts[医药和生物技术产品的手性分离方法](JohnWiley&Son化合物所在的环境并且根据例如该化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而变化。例并且具有式(I)的化合物的所有互变异构体都在本物或其盐中存在的元素，但另外地可以独立于各化合物的药学上可接受的盐的选择而变剥夺疗法或用于减少睾酮的其他疗法的同时仍在恶化或进展，或是被认为是激素难治性、托蒽醌、雌二醇氮芥、环磷酰胺)、激酶抑制剂(伊马替尼(Gleevec@)或吉非替尼(Iressa@)、卡博替尼(cometria8,也称为XL184))或其他前列腺癌疗法(例如，疫苗(sipuleucel-T(provenge⃞)、GVAX等)、草药抑制剂(PC-SPES)和裂解酶抑制剂(阿比特[0070]R2和R3各自独立地选自H和C1-3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4-7[0082]R5和R6是C1-3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的[0091]R2和R3各自独立地选自H和C1-3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4-7[0103]R5和R6是C1-3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的1-6烷基)或-(C1-9烷基)。[0106]在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是取代的或未取代的-O(CH2)p-、-O在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是取代的或未)-。C是CF35或-(C1-9烷基)；或-(C1-9烷基)；或-(C1-9烷基)；C是CF352)-)-。[0150]在本文所述的AR介导的测定中测试了表1所述的化合物，测定发现这些化合物具烷基)O-、或-(C1-4烷基)-)可以由使哌啶衍生物a与酯中间体b(其中LG是离去基团例如Cl、过用酸在溶剂中(例如三氟乙酸在二氯甲烷中或盐酸在1,4-二噁烷中)处理)提供了中间体并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)可以由使衍生物V-L-LG(LG是适当的离去基团例如[0157]具有式(I)的化合物(其中X是N并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)还可以根据具有式(I)的化合物(其中X是N或CRX并且L是-O(C1-3烷基)-、-(C1-3烷基)O-、或-(C1-4烷反应提供具有式(I)的化合物(其中X是N或CRX并且L是-O(C1-3烷基)-、-(C1-3烷基)O-、或-[0159]中间体例如胺g可以根据方案3制备。由使适当官能化的哌嗪j与酯中间体b(其中碘化物盐(例如碘化钠或碘化钾)来促进该转化。从中间体k去除酯保护基团(例如当alk=叔丁基时，通过用酸在溶剂中(例如三氟乙酸在二氯甲烷中或盐酸在1,4-二噁[0161]中间体例如a(其中X是N并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)可以根据方案4制甲磺酸酯或烷基磺酸酯)用胺n在碱的存在下，在溶剂中(例如N,N-二异丙基乙胺在DMF中、况下，使用碘化物盐(例如碘化钠或碘化钾)来促进该转化。从中间体o去除N-保护基团PN碳在甲醇中)氢化)提供了中间体a(其中X是N并且L是-O(C1-3烷如经取代的哌啶或哌嗪))可以根据方案5制备。将酯中间体p(其中alk是烷基基团例如Me、磺酸酯)，并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-溶剂中(例如HCl在二噁烷)处理)提供了醇中间体t。将t中的醇官能团活化为离去基团(例[0165]中间体p(其中L是-O(C1-3烷基)-并且RZ是受保护的醇OPO(例如THP醚或TBS醚))例PN反应提供了中间体aa，其可以进一步反应以提供具有式(I)的化合物(其中L＝-O(C1-3烷[0167]中间体p(其中L是-(C1-3烷基)-并且RZ是醇或受保护的醇(例如THP醚或TBS醚))例如hh可以根据方案6制备。从醛中间体bb中间体ee可以通过如下来制备：将中间体cc用还原剂在溶剂中(例如，二异丁基氢化铝在[0169]中间体p(其中L是-(C1-3烷基)O-并且RZ是杂环或环烷基基团)例如mm可以根据方三氟[0172]对于某些中间体p(其中L是-O(C1-3烷基)-并且RZ是受保护的杂环或环烷基基团)温(例如，约70℃和130℃之间)下反应提供了中间体qq，其可以进一步反应以提供具有式基磷酰基)乙酸酯和氢化钠在THF中)，在0℃和60℃之间的温度下烯化提供了烯烃中间体DCM中)中在-78℃和25℃之间的温度下处理来完成tt中的酯官能团的还原，其提供了中间[0176]从R1-衍生化的3-硝基苯胺ww制备适当衍生化的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮e，将其用胺保护基团PN保护(其中当PN是例如Boc时，通过用Boc2O在碱(例如TEA、的硝基基团还原(通过用还原剂(例如H2)，在催化剂(例如Pd/C)的存在下，在溶剂(例如EtOH或MeOH)中处理；或者通过用Fe和NH4Cl在溶剂(例如EtOH和H2O)中处理)以提供单保护[0188]在本文所述的方法的一些实施例中，这些方法另外包括施用一个或多个第二药激素释放激素(GnRH)类似物(例如亮丙瑞林和西曲瑞克)、和抗促性腺激素药物(例如甲地当变化。在一个实施例中，剂量是约0.001mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约体重、约0.1mg/kg受试者体重至约0.75mg/kg受试者体重或约0.25mg/kg受试者体重至约更少的剂量作为每天一次剂量施用并且多于100mg的剂量以等于该总日剂量的一半的量每[0218]R2和R3各自独立地选自H和C1-3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4-7或-(C1-9烷基)；[0230]R5和R6是C1-3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的)-。或-(C1-9烷基)；或-(C1-9烷基)；或-(C1-9烷基)；[0290]26.一种用于治疗雄激素受体介导施用有效量的如实施例1至24中任一项所述[0291]27.一种用于治疗雄激素受体介[0295]通过说明而非限制的方式提供了以下实例。化合物命名使用ChemBiodrawUltra(剑桥软件(Cambridgesoft))中提供的自动名称生成工具，该工具生成化学结构的系统名基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,[0303]反式-N,N-二苄基-4-(2-下，向反式-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(60g，203mmol，1.0当量)和四丁基硫酸氢铵[0304]反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺.在N2下，向反式-N,在甲醇(500mL)中的混合物中添加10％钯碳(6.5g)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫缩以给出呈灰白色油状物的反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。将所得粗材料通过柱色谱法(SiO2应溶液浓缩并将所得粗材料通过硅胶柱色谱法(石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化以给出液在室温下搅拌。1h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的1％-[0308]4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-9％-20％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的[0309]叔丁基(3R,5S)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪下搅拌。18h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃柱色谱法(在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(3R,5S)-有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩以提供呈黄色油状物的甲基2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸.向在3:1水/THF基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯乙酸乙酯(4x50mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈淡橙色固HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.03(s机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(172g，苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-4.92mmol，1.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ甲基)环己基)氨基甲酸酯(240g，1.05mol，1当量)在乙腈(1.60L)中的混合物中添加IBX应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以给出呈白色固体的叔丁基(反式-4-甲酰基环己基)叔丁基(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸酯(235g，1.03mol，1当量)在THF(500mL)中的溶酯＝50/1至0/1)纯化以提供呈浅黄色固体的叔丁基((反式[0321]叔丁基((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基甲酸酯.该反应平行运行四个批次。将叔丁基((反式-4-((E)-3-羟基丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸酯4-(3-氧代丙基)环己基)氨基甲酸酯(200g，48％产率)。1HNMR(400MHzCDCl3)δ4反应溶液过滤并浓缩以给出呈浅黄色固体的3-(反式-4-氨基环己基)丙-1-醇盐酸盐环己基)丙-1-醇盐酸盐(120g，619mmol，1当量)在乙腈(750mL)中的混合物中添加碳酸钾[0324]4-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(63g，139mmol，66％产率)。1HNMR(400MHz在0℃下搅拌2h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的15％-25％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色固体的4-(3-(反式-44-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯.向4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg，0.968mmol，1当量)和甲基2-((2(100mL)稀释并用饱和水性碳酸氢钠(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(487mg，代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸.向甲基2-((2R,6S)-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(500mg，0.82mmol，1当量)在5:1THF/水[M+1]+5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.128g，(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌40％产率)。MS(ESI)m/z809.4[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09-11.54(m,1H),基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙[0331](R)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(139mg，0.157mmol，38％产率)。MS(ESI)m/z通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈白色固体的2-氯-4-(4,4-呈灰白色固体的2-氯-4-(3-(反式-4-([0337]4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-呈灰白色玻璃状固体的粗品2-((2R,6S)-4-(叔丁氧基羰基)-2,6-哌嗪-1-基)乙酸(2.00g，7.34mmol，1当量)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮法(在二氯甲烷中的0-2％甲醇)纯化以给出呈浅黄色固体的叔丁基(3S,5R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(150.mg，0.31mmol，1当量)和N,N-二异丙基乙胺二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中10％-100％乙酸乙酯)纯化以得到呈棕色固体的5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.5g，6.4743mmol，33％产率)。MS(ESI)m/z2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.50g，式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)[0346]5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-80％乙酸乙酯)纯化以给出呈红棕色油状物的5-基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧[0351]实例7：2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(在己烷中的0-20％乙酸乙酯)纯化以给出4-溴-3-[0355]4-异硫氰酸基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈.向含有在水(10mL)中的硫光气洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩以得到呈白色固体的4-异硫氰酸基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以给出白色固体4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷硅胶柱色谱法(在己烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化以得到呈灰白色固体的4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)[0357]4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以得到呈浅棕色固体的4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(0.59g，[0358]2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(0.1g，法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌[0361]3-氯-5-异硫氰酸基-吡啶-2-甲腈.向5-氨基-3-氯-吡啶-2-甲腈(10.00g，乙酸乙酯)纯化以给出呈红色固体的3-氯-5-异硫氰酸基-吡啶-2-甲腈(8.000g，基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈.向甲基3-氯-5-异硫氰酸基-吡啶-2-甲腈应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固+1]+3.91-3.63(m,4H),3.62-3.52(m,3H),3.50-3.39(m,3H),2料通过硅胶色谱法(石油醚中的％33-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的3-氯-5-)δ7.59(s,[0364]5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-固体的5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)乙酰胺氢溴酸盐(112mg，HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[0368]反式-N,N-二苄基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺.向反黄色油状物的反式-N,N-二苄基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺+HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-[0369]反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺.向反式-N,N-二苄浅黄色油状物的反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺(11.00g，2-基)氧基)丙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(10.0g，28.0mmol，1当量)在乙酸乙酯(100mL，和水性碳酸氢钠(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(5.60g，12.8mmol，98％产率)。1HNMR[0373]4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-和水性碳酸氢钠(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(7.00g，[0379]5-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-量)。搅拌12h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(20mL)稀释并用二氯甲烷(2x50mL)萃柱色谱法(在石油醚中的10％-20％乙酸乙酯)纯化以给出呈浅黄色固体的5-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.150g，基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐[0383]5-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-(18mL，0.22M)和N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)中的溶液中缓慢添加亚硫酰溴(1.650g，环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.75g，4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代量)和2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3将反应溶液用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(4x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色油状物的4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-(将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(5.0g，[0390]4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.150g，0.280mmol，1当量)和2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.058g，0.069mmol，25％产率4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代℃下搅拌。6h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的3-氯-5-(3-(反式粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的50％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈红色固体的5-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基HNMR(400MHz,CDCl3)δ2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氯吡啶甲腈(0.100g，06R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.073g，0.094mmol，45％产1-基)苄腈.向甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(1.31g，并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的15％-30％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(0.100g，0.210mmol)和2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(0.141g，4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.083g，二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基[0404](2S,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌色谱法纯化以给出呈黄色油状物的(2S,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(27.70g，过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的乙基2-((2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-亚基)乙[0406]叔丁基(2S,6R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.在氮气基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.630g，8.784mmol，48％产率)。1HNMR(2-羟基乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.180g，8.470mmol，1当量)和三苯基膦油醚中的1％乙酸乙酯)纯化以提供呈澄清的无色油状物的叔丁基(2S,6R)6R)-4-(2-溴乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(6.600g，20.61mmol，1当量)在二甲苯过滤并浓缩。将粗材料通过快速硅胶柱色谱法(在石油醚中的2.5％-3％乙酸乙酯)纯化以氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯和叔丁基硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基(2S,6R)-4-基哌啶-1-甲酸酯(2.160g，4.750mmol，1当量)和4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苄腈并浓缩。将粗材料通过快速硅胶柱色谱法纯化以得到非对映异构体混合物，将其通过SFC代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(1.060g，基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌材料通过快速硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以提供呈灰色固体的哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.081g，0.099mmol，55％产率)。MS(ESI)m/z二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(0.360g，0.550mmol，1当量)在二氯甲烷(3mL，环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.330g，哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)谱法(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化以给出呈白色固体的叔丁基(反式-4-(2-(甲氧氯甲烷(10mL)中的溶液中添加70％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯(4.08mL，得粗油通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化以得到呈白色固体的叔丁基(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸酯(1.450g，6.008mmol，82％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.65-9.64(t,J＝2.0Hz,1H),6[0424]乙基(E)-4-(反式-4-((叔丁氧基[0425]叔丁基(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基甲酸酯.在0℃下，向硼氢化钠(0.811g，21.43mmol，7.5当量)在乙醇(16mL)和THF(16mL)中的溶液中添加无水氯化锂过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-25％乙酸乙酯)纯化以给出呈白色固体的叔丁基(反式-4-[0426]4-(反式-4-氨基环用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈白色固体的4-(反式-4-氨基环己基)丁-1-醇(0.410g，2.394mmol，87％产率基丙酸酯(1.733g，9.570mmol，4当量)和4-(反式-4-氨基环己基)丁-1-醇(0.410.g，[0428]4-(3-(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向甲基2-((反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯4-(4-羟基丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丁基)-2,6-二甲基哌嗪-代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(200mg，0.33mmol)和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(93.8mg，[0436]叔丁基(R)-4-(2-甲氧基-2硅胶柱色谱法(在己烷中的1％-50％乙酸乙酯)纯化以提供呈黄色油状物的叔丁基(R)-4-代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯.向含有4-钠干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以得到甲2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(0.33g，2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲2.2当量)并且将反应溶液在室温下搅拌。1h后，将反应溶液用二甲亚砜稀释至3ml的甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-含有5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,酸酯三氟乙酸盐(491.3mg，1.44mmol，2当量)的1打兰小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺纯化以提供作为甲酸盐的标题化合物。将材料吸收在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠洗涤。吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1H)3.27-3.38(m,1H)3.46(dd,J＝17.85,0.98Hz,1H)3.56-3.70(m,5H)J＝2.20Hz,1H)8.97(d,J＝2.20H氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯.向含有2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(200mg，氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向含有N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向(2S,4r,6R)-叔丁基4-咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.000g，3.070mmol)在DCM拌3小时并将反应浓缩以给出残余物。将残余物用饱和水性碳酸氢钠(50mL)稀释至pH8-9基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-胺(0.096g，0.330mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.19mL，唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)HNMR基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向(2S,4s,6R)-叔丁基4-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲胺(0.095g，0.330mmol)在DMF(0.500mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺将反应混合物用水(30mL)稀释并将水层用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.150g，0.290mmol)和N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)-2-((S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-基-N-异丙基丙-2-胺(0.44mL，2.53mmol)和3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的0-4％甲醇)纯化以给出呈棕色油状物的(3S)-叔丁基4-(2-((3吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.188g，反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应溶液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-([M+1]+(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧中添加5-(3-((反式)-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.100g，0.190mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.026g，式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己0.640mmol)和(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(0.200g，(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙中添加N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-[0475]叔丁基(3R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯.向3-(3-氨基苯胺基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.737g，在吡啶(2mL)中的混合物中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.737g，3.84mmol)并将反应溶液加热至50℃。16h后，将反应溶液用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯呈黄色油状物的叔丁基(3R)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙酰胺氢溴酸盐(0.500g，1.01mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.126g((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-溴酸盐(0.120g，0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加二异丙基乙胺5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向4-(3-((1r,4r)二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.200g，甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺.向5基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.213g，哌嗪-1-基)乙酰胺(0.180g，0.410mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加碘化钾(0.068g，4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌[M+1]+基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-二甲基哌啶-4-基)氧基)丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三乙酰胺(0.094g，0.320mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-氰代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈绿色固体的2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-二甲基哌啶-4-基)氧基)乙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三乙酰胺(0.129g，0.440mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酸(0.120g，0.200mmol)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.065g，代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌[0504]实例37：N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((反式)-4-(3-((1r,4S)-4-(3-(4-氰基-3(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-酮盐酸盐(52.52mg，0.1800mmol)的烧瓶中添加MeCN(1mL)、1-甲基咪唑(0.05mL，0.6600mmol)、和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(92.34mg，法纯化以提供呈灰色固体的N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((2R,产率)。MS(ESI)m/z844.2氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(100mg，0.1600mmol)和3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2,6-二氧代哌基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-1-基)乙酸(40.mg，0.0600mmol)与33-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(16.2mg，式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-酸酯.向叔丁基3,3-二氟-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(1.81g，5.27mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液中添加(反式4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(3.11g，上使用在己烷中的0-75％乙酸乙酯(经2000mL)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合[0528]叔丁基4-(2-(((反式)-4-叔丁基4-(2-(((反式)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯[0529]叔丁基3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基4-(2-(((反式)-4-氨过滤。将滤液取出并将挥发性有机物在减压下去除以给出呈黄色油状物的叔丁基3,3-二代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯