雷尼基奥仑赛注射液临床应用指导原则（2026年版）

雷尼基奥仑赛注射液临床应用指导原则（2026年版）【摘要】靶向CD19的嵌合抗原受体T（CAR⁃T）细胞作为一种突破性免疫细胞疗法，通过对自体T细胞进行基因修饰，使其特异识别并清除恶性B细胞，显著改善了复发或难治大B细胞淋巴瘤患者生存预后，抗肿瘤效果突出。雷尼基奥仑赛注射液是一种靶向CD19的自体CAR⁃T细胞治疗产品，于2025年7月29日在我国获批上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大B细胞淋巴瘤成年患者，是我国第一款完全自主研发的针对复发或难治大B细胞淋巴瘤的CD19CAR⁃T细胞产品。目前，雷尼基奥仑赛注射液在临床实践中的应用数据尚待完善，为了进一步规范其临床应用，专家组成员结合CAR⁃T细胞的应用现状、国内外临床指南或专家共识，以及已经公布的雷尼基奥仑赛注射液相关研究数据，制定了该临床应用指导原则，供临床医生参考使用。【关键词】淋巴瘤，非霍奇金；淋巴瘤，大B细胞；嵌合抗原受体T细胞；雷尼基奥仑赛注射液非霍奇金淋巴瘤（NHL）是威胁公众健康的常见恶性淋巴系统疾病，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性NHL，在欧美地区DLBCL占成年人NHL的30%～40%，在我国DLBCL占成年人NHL的35%～50%［1］。尽管大多数DLBCL患者对一线治疗有反应，但仍有20%～50%的DLBCL患者会复发或无法获得缓解，对于初次复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B⁃NHL）患者，30%～40%的患者对二线化疗有反应，Scholar⁃1研究显示，这类复发难治患者接受挽救性治疗的客观缓解率（ORR）仅为26%，完全缓解（CR）率仅为7%，中位总生存（OS）时间仅为6.3个月［2］。一项中国的Real⁃Trend研究也显示这类患者挽救治疗的ORR为30%，CR率仅9%，中位OS时间仅5.9个月［3］。因此，复发难治大B细胞淋巴瘤患者仍存在较大未被满足的临床医疗需求。自体嵌合抗原受体T（CAR⁃T）细胞作为一种创新疗法，在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出优异的疗效，它主要是通过基因工程技术将CAR表达于T细胞表面，并经体外纯化、活化和扩增后输注回患者体内，使其能特异性地识别恶性肿瘤细胞表面的靶抗原，实现对肿瘤细胞的靶向精准杀伤。自2017年首款CAR⁃T细胞产品获批上市以来，全球已有多款靶向CD19治疗大B细胞淋巴瘤的CAR⁃T细胞产品上市［4⁃8］。雷尼基奥仑赛注射液是我国首款完全自主研发的靶向CD19针对复发或难治大B细胞淋巴瘤的自体CAR⁃T细胞产品，是我国首家全自主基于稳定表达逆转录病毒工艺的CAR⁃T细胞产品，于2025年7月29日获得国家药品监督管理局批准［9］。为了规范雷尼基奥仑赛注射液的临床应用，保障医疗质量和医疗安全，维护淋巴瘤患者的健康权益，专家组成员结合国内外相关研究数据制定了本指导原则。1适应证雷尼基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大B细胞淋巴瘤成年患者，包括DLBCL非特指型、滤泡淋巴瘤转化的DLBCL、伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤非特指型。2临床研究雷尼基奥仑赛注射液的Ⅱ期临床试验（HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ）为一项评估雷尼基奥仑赛注射液有效性和安全性的多中心、开放、单臂设计Ⅱ期临床试验［9］，入组复发或难治大B细胞淋巴瘤成年患者，入组后进行单采、清淋预处理，接受雷尼基奥仑赛注射液2.0×106CAR+T细胞／kg回输。主要有效性终点为独立评审委员会（IRC）评估的3个月ORR。次要有效性终点包括最佳ORR、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）时间、缓解持续时间（DOR）、OS时间。截至2024年12月24日，IRC评估的3个月ORR为51.1%（95%CI：40.3%～61.8%），6个月ORR为43.3%（95%CI：32.9%～54.2%），12个月ORR为42.2%（95%CI：31.9%～53.1%），18个月ORR为41.1%（95%CI：30.8%～52.0%），最佳ORR为73.3%（95%CI：63.0%～82.1%），DCR为78.9%（95%CI：69.0%～86.8%），IRC评估的中位PFS时间为5.8个月（95%CI：3.12个月至未达到），IRC评估的中位DOR为未达到（95%CI：5.06个月至未达到），中位OS时间为未达到（95%CI：未达到至未达到），6、12、24个月OS率分别为78.9%（95%CI：68.5%～86.1%）、71.3%（95%CI：60.3%～79.8%）和62.2%（95%CI：50.3%～72.0%）。在接受商业化工厂生产的雷尼基奥仑赛注射液且美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0～1分的患者中，3个月ORR为53.1%（95%CI：41.7%～64.3%），6个月ORR为46.9%（95%CI：35.7%～58.3%），12个月ORR为45.7%（95%CI：34.6%～57.1%），18个月ORR为44.4%（95%CI：33.4%～55.9%），最佳ORR为75.3%（95%CI：64.5%～84.2%），DCR为80.2%（95%CI：69.9%～88.3%），IRC评估的中位PFS时间为8.4个月（95%CI：3.12个月至未达到），IRC评估的中位DOR未达到（95%CI：7.52个月至未达到），中位OS时间未达到（95%CI：未达到至未达到），6、12、24个月OS率分别为80.6%（95%CI：69.8%～87.8%）、73.6%（95%CI：62.1%～82.1%）和64.9%（95%CI：52.3%～75.0%）。安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为95.1%，≥3级CRS发生率为5.8%，其中3级CRS5例、4级CRS1例，无5级CRS。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为7.8%，未发生≥3级ICANS。包括ICANS在内的神经不良反应发生率为24.3%，包括头痛（9.7%）、ICANS（7.8%）、头晕（7.8%）、感觉减退（2.9%）、震颤（1.9%），外周感觉神经病、大脑出血、意识水平下降、肌肉痉挛状态、语言障碍发生率均为1%，≥3级神经不良反应发生率仅1%。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究结果证实了雷尼基奥仑赛注射液在我国复发或难治大B细胞淋巴瘤成年患者中的有效性和安全性。3患者筛选及基线评估采用雷尼基奥仑赛注射液治疗前，需要对患者进行全面的筛选和基线评估以确定治疗的可行性。临床使用推荐主要结合HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究并参考多项权威的指南和规范，包括欧洲血液和骨髓移植学会（EMBT）／欧洲血液学协会（EHA）CAR⁃T细胞临床实践推荐（2021）［10］、中国临床肿瘤学会（CSCO）CAR⁃T细胞治疗恶性血液病指南（2024）［11］、CAR⁃T细胞治疗药物临床应用技术规范（2022版）［12］和CD19CAR⁃T细胞治疗成年人B⁃NHL管理实践专家共识（2025版）［13］。评估内容涵盖患者的既往病史、体能状态、脏器功能、疾病状态（表1、2），具体通过详细问诊、实验室检测和影像学检查等方式进行。4单个核细胞采集（简称单采）4.1单采前评估单采是CAR⁃T细胞治疗过程中至关重要的环节，患者体内所采集T细胞的数量和质量直接关系到CAR⁃T细胞产品的制备成功率及其临床疗效。在实际临床工作中，患者既往接受的治疗可能对造血功能和血液循环状况产生影响，进而影响外周血单采，在单采前需评估既往用药的洗脱期情况（表3），需要说明的是，苯达莫司汀抑制造血和耗竭淋巴细胞的持续时间可能较长，考虑到苯达莫司汀治疗对CAR⁃T细胞制备的影响，建议间隔6个月以上［15］。在评估既往用药洗脱期的基础上，结合体能状况、感染风险、实验室检测指标、器官功能以及免疫功能、疾病进展情况等多方面因素（表4），以判断是否适合进行单采，从而尽可能提升CAR⁃T细胞治疗的整体效果。单采中及单采后需检查患者生命体征；密切观察并评估疑似单采相关不良反应，采取必要的措施进行支持，如补液、电解质补充和使用葡萄糖酸钙等。一旦出现低血容量综合征，立即暂停单采，给予对症扩容处理后根据患者缓解情况决定是否继续采集。4.2单采注意事项（1）使用符合要求的单采机（费森尤斯COM.TEC血细胞分离机和泰尔茂SpectraOptia血细胞分离机）进行单采操作。（2）单采过程中使用的抗凝剂必须是枸橼酸钠，初始值比例建议为1∶10～1∶12，结合患者具体情况可以进行适当调整。（3）单采过程中处理的全血容量需根据单采供者的绝对淋巴细胞计数（ALC）进行判断及调整。若ALC≥0.5×109／L，建议处理的目标全血量为7～12L；若ALC＜0.5×109／L，建议处理的目标全血量为12L。（4）单个核细胞为CAR⁃T细胞生产的关键物料，其质量对生产过程及产品质量具关键影响，要求采集至少2×109个单个核细胞。（5）白细胞单采产物总体积一般为60～120ml，雷尼基奥仑赛注射液还需采集血浆（150±30）ml（实际得率不得超过理论值的±30%）。（6）采集结束时，取下血和血浆采集袋，用热合机密封采集袋，管路至少保留20cm。5桥接治疗在CAR⁃T细胞制备期间，采用桥接治疗可避免疾病进展导致的脏器功能损伤或其他不良事件。对于肿瘤负荷较低且病情稳定的患者，经医师评估后可考虑不进行桥接治疗。治疗方案的选择需结合疾病和个体状况，包括患者对既往化疗或免疫化疗的治疗反应、肿瘤负荷及分布情况，以及合并疾病、器官功能情况等因素。在制订桥接治疗方案时，建议全面评估患者既往用药史、治疗反应、肿瘤负荷及受累部位，可选择既往有效的药物，也可选择未使用过但认为可能有效的药物。患者桥接治疗方案强度不宜过高，治疗决策需遵循不良反应最小化原则。桥接治疗期间需密切监测感染、凝血及器官功能等，确保不影响后续清淋预处理和细胞输注流程。完成桥接治疗后需通过实验室和影像学评估患者疾病状况，以上所有治疗应在清淋前至少7d完成。若桥接治疗发生不良反应，应参照相关指南推荐、专家共识、临床诊疗实践等及时处理。6清淋预处理6.1清淋预处理前的评估清淋预处理的目的主要是防止免疫排斥，清除免疫抑制因素，创造有利于T细胞扩增的免疫微环境。这一环节的评估（表5）涵盖产品状态、患者状态及白细胞状态3个方面：必须确保CAR⁃T细胞已完成质检并处于可用状态；患者无活动性感染且能够耐受清淋；对于白细胞水平，虽然有些指南要求所有患者无论白细胞计数高低均清淋，但也有专家提出当淋巴细胞绝对值低于0.1×109／L时可酌情豁免。清淋预处理前的其他检测指标见表6。6.2清淋预处理方案清淋预处理用药推荐为环磷酰胺（每天500mg／m2，连续2d）联合氟达拉滨（每天30mg／m2，连续3d）。若清淋预处理前出现3级及以上血液学不良反应时，医生可依据患者情况调整预处理方案。若清淋后延迟输注超过4周或淋巴细胞计数回升至0.5×109／L以上，需重新进行清淋预处理。清淋预处理应在细胞输注2～7d前完成。7成品交付追溯系统是基于流程追溯（SPTS）和生产识别（SPIS）建立完善的患者身份识别和产品监管的全流程管理系统，以确保雷尼基奥仑赛注射液细胞治疗产品在全生命周期内保持连续性、唯一性、系统性。所有患者全程均使用唯一追溯码，以避免混淆。当装有雷尼基奥仑赛注射液的运输箱送至医院时，负责接收的工作人员需核对产品信息，并检查运输箱是否完整。打开运输箱前，使用SPTS系统扫描运输箱标签，获得包括患者姓名、追溯码、编号、证件号等信息，确认信息与患者身份识别信息相符，确认产品在使用有效期范围内。打开运输箱，查看温度计是否有超温提示，并核对随行物品及文件是否齐全，包括雷尼基奥仑赛注射液产品检验报告、产品说明书、产品发运单等。8输注8.1输注前评估在雷尼基奥仑赛注射液产品复苏和输注之前，需对患者再次进行综合评估，以确保患者适合进行输注，评估指标见表7。8.2输注前注意事项（1）输注前和输注后恢复期间，确保备有至少2次处方剂量的托珠单抗和完善的急救设施等。（2）复苏时迅速将产品放入37℃水浴中复苏，时长控制在9min内，观察直至产品袋中无肉眼可见冰晶时，停止水浴，轻柔颠倒5～6次，均匀混合细胞制剂。复苏完成后请尽快输注，勿留置于水浴锅中保存。输注前切勿洗涤、离心或重悬。（3）复苏完成后请在室温（≤30℃）条件下保存，复苏完成后至开始输注的时间应控制在60min以内。8.3输注剂量及要求雷尼基奥仑赛注射液仅供自体一次性静脉输注使用，推荐剂量为2.0×106个活CAR+T细胞／kg体质量（可接受范围1.4×106～2.1×106个活CAR+T细胞／kg体质量），最高为2.2×108个活CAR+T细胞／剂。采用一次性输血器进行回输，请勿使用任何输液过滤器（如白细胞过滤器）；细胞输注前，用0.9%氯化钠溶液冲洗并填充管路；轻轻晃动产品袋，防止细胞凝集。在患者可耐受范围内尽快完成输注，建议时间控制在10～20min；输注完成后，用不少于20ml的0.9%氯化钠溶液冲洗管路，确保所有残留在管路中的细胞都被输注到患者体内。8.4输注相关不良反应防治及监测雷尼基奥仑赛注射液可能引起输液反应，输注雷尼基奥仑赛注射液前15～30min肌肉注射异丙嗪25mg（推荐剂量）或苯海拉明20mg（推荐剂量），以避免潜在的输液反应风险，医生依据实际情况，酌情考虑是否采用其他同类药物进行替代。输注前30min至输注完成后4h，密切关注患者症状及生命体征，包括体温、血压、心率、呼吸、血氧饱和度，如果患者的生命体征在输注后4h不稳定，则应根据临床指征持续观察直至生命体征稳定。若出现发热给予对乙酰氨基酚或其他非甾体类抗炎药。考虑到糖皮质激素可影响本品的活性，除威胁生命的紧急情况外，不推荐使用全身性治疗剂量的皮质类固醇激素（生理替代治疗除外）。发生输注不良反应时应根据输液反应的级别评估减慢或暂停输注CAR⁃T细胞，如出现过敏症状，立即停止输注，及时按临床常规治疗处理。9不良反应管理9.1输注后患者管理输注雷尼基奥仑赛注射液后建议在医疗机构内观察至少14d，以监测并及时治疗可能发生的细胞因子释放综合征（CRS）和神经不良反应等。建议患者在输注雷尼基奥仑赛注射液后至少4周内需要在经评估和培训的医疗机构附近居住，以便在出现可能的严重或危及生命的不良反应时及时就诊以获得相应的治疗。告知患者及家属在离开治疗医院后的1个月内患者应24h被陪护和照顾，当患者出现相关情况（如发热38℃或更高、呼吸困难、寒战、意识模糊、头晕目眩、严重的恶心呕吐或腹泻、心动过速或心律不齐、严重的疲劳感或虚弱）时，应立即到输注本品的医院就医，至其他医院就医时，一定要告知医护人员已接受了雷尼基奥仑赛注射液治疗。9.2输注后早期（输注后28d）不良反应管理9.2.1CRSCRS是CAR⁃T细胞输注后常见的并发症之一，是免疫治疗导致的内源性或输注的T细胞或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应［17］。症状呈进行性发展，起病时通常有发热，可能合并低血压、低氧血症和器官功能异常。引起严重CRS的主要风险因素包括肿瘤负荷、合并感染、CAR⁃T细胞的剂量及其产品特性，以及清淋预处理的强度［13］。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究中，CRS的发生率为95.1%，≥3级CRS的发生率为5.8%，其中3级CRS5例、4级CRS1例。发生CRS的中位起始时间为回输后3d（范围：1～21d），中位持续时间为8d（范围：1～29d）。CRS常见症状（发生率≥5%）为发热（95.1%）、低血压（26.2%）、缺氧（14.6%）、恶心（8.7%）、呕吐（8.7%）、心动过速（8.7%）、腹泻（7.8%），其他为各类检查的异常。61.2%的受试者接受了针对CRS的托珠单抗治疗，22.3%的受试者使用了针对CRS的类固醇激素治疗。CRS分级按照ASTCT分级标准进行［17］，CRS的分级处理推荐见表8［17⁃19］。9.2.2免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）ICANS是任何免疫治疗导致的内源性或输注的T细胞或其他免疫效应细胞的激活或参与并影响中枢神经系统的病理过程，其症状或体征为进行性发展，包括失语、意识水平变化、认知功能受损、运动减弱、癫痫和脑水肿等，ICANS多在CRS发生后出现，也可在CRS前或伴随CRS发生，甚至单独发生［17］。导致3级ICANS的风险因素包括更高剂量的CAR⁃T细胞、高肿瘤负荷、既存的神经系统疾病、低血小板计数以及早期发生的严重CRS［13］。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究中，ICANS的发生率为7.8%，未发生≥3级ICANS。发生ICANS的中位起始时间为回输后6d（范围：4～7d），中位持续时间为2d（范围：1～6d）。常见症状包括头痛（1.0%）、发热（1.0%）、低血压（1.0%）、缺氧（1.0%）、恶心（1.0%）、谵妄（1.0%），1.0%的受试者接受了托珠单抗治疗，2.9%的受试者接受了类固醇激素治疗，所有ICANS均治愈。ICANS分级按照ASTCT分级标准进行［17］，ICANS的分级处理推荐见表9［17⁃18，20］。9.2.3感染感染是除CRS和ICANS外最常见的CAR⁃T细胞治疗不良反应之一。接受CAR⁃T细胞治疗的患者往往处于疾病终末期，曾接受多线治疗，且CAR⁃T细胞输注前需进行清淋预处理，易伴随严重骨髓抑制，因此患者感染风险高。多数患者感染发生于CAR⁃T细胞输注后30d内，以细菌性感染为主，其次为病毒和真菌感染。CAR⁃T细胞回输30d后感染发生率下降，但此时因免疫球蛋白及淋巴细胞减少，感染以病毒为主，包括呼吸道病毒、巨细胞病毒和EB病毒等［21］。与感染相关的危险因素众多。常见因素包括：（1）疾病因素，基础疾病如肿瘤负荷高；（2）治疗相关因素，既往接受大于三线化疗或异基因造血干细胞移植、CAR⁃T细胞输注前接受淋巴细胞清除的高强度预处理化疗、输注高剂量CAR⁃T细胞、使用白细胞介素6（IL⁃6）受体拮抗剂／糖皮质激素＞1次、中性粒细胞减少＞30d、B细胞耗竭时期长和免疫球蛋白水平降低；（3）合并疾病，既往感染史、发生严重CRS或ICANS；（4）环境因素，未在全环境保护条件下接受CAR⁃T细胞治疗等［21］。部分感染可能会危及生命，须尽早明确病因，如发热，需要立即进行血培养、尿培养、痰培养，检测C反应蛋白、IL⁃6细胞因子和胸部X线片，根据症状进行呼吸道病毒、CMV、EB病毒核酸检测、乙型肝炎病毒（HBV）DNA测定、G试验和GM试验、CT、腰椎穿刺、脑部MRI。经验性的抗感染治疗和机构的抗感染治疗规程不应该因假定为CRS而推迟，医生需要考虑患者中性粒细胞减少的持续时间。具体的预防和处理措施以各医疗机构相关抗感染治疗规程为准，感染防治用药可参考CAR⁃T细胞治疗相关感染预防、诊断及治疗中国专家共识（2022年版）［21］和CSCOCAR⁃T细胞治疗恶性血液病及免疫靶向治疗相关感染管理指南2023［22］等。9.2.4肿瘤溶解综合征（TLS）TLS指肿瘤细胞大量崩解，释放细胞内容物和代谢产物而引起的一组综合征，应密切监测患者的TLS实验室证据和临床指征（高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、高钾血症、急性肾功能不全等），高风险患者可以按临床实践的标准接受预防性治疗。清淋预处理和CAR⁃T细胞治疗都可能导致淋巴瘤负荷高的患者出现TLS。TLS治疗可参考相关指南推荐如CAR⁃T细胞治疗NHL不良反应临床管理专家共识［19］。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究中未观察到TLS。9.2.5噬血细胞性淋巴组织细胞增生症／巨噬细胞活化综合征（HLH／MAS）CAR⁃T细胞治疗后发生的HLH／MAS［MAS也被称为免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC⁃HS）］是以巨噬细胞过度活化、细胞因子升高、淋巴组织细胞组织浸润及免疫介导的多器官功能障碍为特征的一种独立于CRS和ICANS的病理和生化过度炎症反应综合征，伴随血细胞减少、高铁蛋白血症、凝血功能障碍伴低纤维蛋白原血症、氨基转移酶升高等的新发或加重，通常被认为是CRS处理过程后的延迟表现。HLH／MAS可导致患者长期处于白细胞减少的状态，严重者可因粒细胞缺乏并发感染，存在死亡风险。临床应与CRS、感染及CAR⁃T细胞输注后骨髓抑制相鉴别。如出现外周血中CAR⁃T细胞持续高水平超过2周，甚至2周后再次升高，同时患者再度发热，伴三系血细胞计数降低、肝脾大、铁蛋白持续升高，则高度提示HLH／MAS，可参考CAR⁃T细胞治疗NHL不良反应临床管理路径指导原则［19］和CSCOCAR⁃T细胞治疗恶性血液病指南（2024）［11］进行治疗。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究中未观察到HLH／MAS。9.2.6未控制的T细胞增殖雷尼基奥仑赛注射液输注后，建议监测外周血CAR⁃T细胞体内扩增情况，如出现白细胞绝对计数≥10×109／L，淋巴细胞比例≥70%，CAR+细胞绝对值＞600个／µl时应警惕未控制的T细胞增生。诊断未控制的T细胞增生需鉴别：评估CAR⁃T细胞的扩增程度是否与肿瘤负荷、肿瘤大小一致。是否存在除外周血外，全身其他部位的CAR⁃T细胞扩增（如皮肤、肺、肝等）；是否为病毒体内异常激活导致的增殖失控。如考虑未控制的T细胞增殖，建议参考CAR⁃T细胞治疗NHL不良反应临床管理路径指导原则［19］和CSCOCAR⁃T细胞治疗恶性血液病指南（2024）［11］等进行治疗。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究中未观察到未控制的T细胞增殖。9.2.7减毒活疫苗目前尚未对雷尼基奥仑赛注射液输注后使用活疫苗的安全性进行研究。建议清淋预处理前6周内直至本品用药后免疫功能恢复前，不要注射活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）。9.3中期不良反应（输注后28～100d）的管理雷尼基奥仑赛注射液输注后中期可能出现的不良反应包括延迟的血细胞减少（长期血细胞减少）、B细胞缺乏、低丙种球蛋白血症、病毒再激活、感染等。EBMT／EAH推荐在此阶段需要做的检查及其频率见表10［10］。9.3.1延迟的血细胞减少CAR⁃T细胞治疗后部分患者会发生血细胞三系下降，持续半年甚至更久。CAR⁃T细胞引起的血细胞减少也称为免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ研究中，延迟的血细胞减少事件定义为回输28d后仍存在未缓解的≥3级血细胞减少事件，包括中性粒细胞减少、血小板降低、淋巴细胞减少、贫血，延迟的血细胞减少发生率为61.2%，所有延迟的血细胞减少事件中，延迟的中性粒细胞计数降低发生率为49.5%，延迟的血小板计数降低发生率为23.3%，延迟的淋巴细胞计数降低发生率为19.4%，延迟的贫血发生率为16.5%。雷尼基奥仑赛注射液输注后，应密切关注血细胞计数，关注血细胞下降期间感染风险的增加，并给予预防性或对症支持治疗，通常在14d的CRS窗口期后，可考虑使用造血刺激因子（禁用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子），必要时输注血液制品如浓缩红细胞和血小板。可参考的指南包括CSCOCAR⁃T细胞治疗恶性血液病指南（2024）［11］和CAR⁃T细胞治疗相关血液学不良反应临床管理中国专家共识（2022年版）［23］等。9.3.2B细胞缺乏和低丙种球蛋白血症CAR⁃T细胞诱导的B细胞缺乏的机制为靶向CD19的CAR⁃T细胞疗法靶外肿瘤效应，由于正常B淋巴细胞表达CD19，靶向CD19的雷尼基奥仑赛注射液输注后会清除正常B淋巴细胞，导致B淋巴细胞缺失，从而发生免疫球蛋白下降，因此雷尼基奥仑赛注射液输注后需定期监测外周血B细胞比例或绝对计数。持续的B淋巴细胞减少和免疫球蛋白下降会导致感染增加，可考虑定期补充丙种球蛋白以降低感染风险。对于伴有反复细菌感染的低丙种球蛋白患者，注意定期监测血清IgG、IgM、IgA和外周血B细胞比例或绝对计数，推荐免疫球蛋白替代治疗［11］。9.3.3病毒再激活CAR⁃T细胞诱导长期的B细胞缺乏，是诱发HBV再激活的高危因素。单采前应进行病毒学检测，包括不限于HBV、HCV和HIV等筛查。乙型肝炎表面抗原阳性或乙型肝炎核心抗体阳性的患者，应参照相关指南或医疗机构的诊疗常规预防性接受抗病毒药物，并定期检测HBVDNA水平，以避免HBV病毒再激活。CAR⁃T细胞治疗相关HBV再激活的防治策略参考靶向B细胞和浆细胞的CAR⁃T细胞治疗中防治HBV再激活的中国专家共识（2021年版）［24］和CSCOCAR⁃T细胞治疗恶性血液病指南（2024）［11］。10长期随访已发现的并发症主要为长期延迟的血细胞减少和低丙种球蛋白血症，理论上还有继发肿瘤、自身免疫病等。对于病情稳定的患者远期效应随访监测频率建议为输注后100d到1年内每季度随访1次，第1、2年每半年随访1次，第3年至15年每年随访1次或根据临床需要。建议在长期随访中组建包括治疗医生、专科医生、长期随访人员、数据管理者等在内的多学科诊疗（MDT）团队，定期监测患者的疾病状态、评估雷尼基奥仑赛注射液治疗的远期效应等。输注后的长期随访建议见表11［10］。CAR⁃T细胞治疗后可能发生继发性恶性肿瘤，需要终身监测继发性恶性肿瘤。至截稿前，患者接受CAR⁃T细胞治疗后的癌症发病率较低，无法估算CAR⁃T细胞治疗后二次肿瘤发生概率，更不能完全确定CAR⁃T细胞与二次肿瘤发生的直接相关性，需要更严谨的大样本病例对照研究数据［11］。此外，根据既往经验，患者自身的状态与二次肿瘤的发生密切相关，如CAR⁃T细胞产品多用于末线治疗，受试者通常已经历多轮可潜在引起DNA损伤性的治疗（如烷化剂、放疗等），导致其基因组不稳定性显著增加。此外，EB病毒再激活、免疫抑制微环境及T细胞耗竭可能协同促进二次肿瘤的发生［25］。建议医院保留患者既往（接受CAR⁃T细胞治疗前）的肿瘤组织或细胞生物样本，建议CAR⁃T细胞治疗后规律定期复查，早发现、早诊断、早治疗。HRAIN01⁃NHL01⁃Ⅱ治疗中尚未发现接受回输的受试者发生继发性肿瘤。11结语雷尼基奥仑赛是一种靶向CD19的基因修饰自体T细胞免疫治疗产品，可与表达CD19的肿瘤细胞和正常B细胞结合。CAR由CD19抗原的鼠抗人单链抗体片段、人CD8α铰链区、人CD28跨膜区和人CD28胞内信号区以及人CD3ζ胞内信号域组成。CAR与表达CD19的靶细胞结合后，CD3ζ和CD28可共同增强CAR传递信号，诱导CAR阳性T细胞增殖与活化，释放炎性细胞因子，发挥对靶细胞的杀伤作用。在不降低抗肿瘤效应的前提下，相较于CD28铰链／CD28共刺激分子（CD28+CD28），CD8α铰链结合CD28共刺激分子（CD8α+CD28）不仅能减少CAR⁃T的细胞因子释放，从而显著降低神经毒性发生率，还能减少CAR⁃T细胞的激活诱导性细胞死亡（AICD），延长CAR⁃T细胞体内存续时间，助力提高产品的长期有效性和安全性［26⁃27］。雷尼基奥仑赛注射液在复发或难治大B细胞淋巴瘤的治疗中显示出了良好的疗效和安全性，且不良反应可控，为该类患者提供了全新的治疗选择。随着临床研究的深入和规范化临床应用的开展，雷尼基奥仑赛注射液将更好地用于B细胞淋巴瘤的治疗，使更多患者从中获益。参考文献[1]国家卫生健康委员会.淋巴瘤诊疗指南(2022年版)[EB/OL].(2022-04-11)[2026-02-27]./yzygj/c100068/202204/0c1f7d3aca0545abbeb02030ce255930.shtml.[2]CrumpM,NeelapuSS,FarooqU,etal.OutcomesinrefractorydiffuselargeB-celllymphoma:resultsfromtheinternationalSCHOLAR-1study[J].Blood,2017,130(16):1800-1808.DOI:10.1182/blood-2017-03-769620.[3]WangS,WangL,HuJ,etal.OutcomesinrefractorydiffuselargeB-celllymphoma:resultsfromamulticenterreal-worldstudyinChina[J].CancerCommun(Lond),2021,41(3):229-239.DOI:10.1002/cac2.12126.[4]KITEPharmaINC.YESCARTA(axicabtageneciloleucel)packageinsert[Z].[2026-02].[5]NOVARTISPharmaceuticalsCorporation.KYMRIAH(tisagenlecleucel)packageinsert[Z].[2025-12].[6]JUNOTherapeuticsINC.BREYANZI(lisocabtagenemaraleucel)packageinsert[Z].[2026-02].[7]复星凯瑞(上海)生物科技有限公司.阿基仑赛注射液说明书(国药准字:S20210019)[Z].[2025-08-27].[8]上海药明巨诺生物科技有限公司.瑞基奥仑赛注射液说明书(国药准字:S20210035)[Z].[2024-08-20].[9]上海恒润达生生物科技股份有限公司.雷尼基奥仑赛注射液说明书(国药准字:S20250040)[Z].[2025-07-29].[10]HaydenPJ,RoddieC,BaderP,etal.ManagementofadultsandchildrenreceivingCART-celltherapy:2021bestpracticerecommendationsoftheEuropeanSocietyforBloodandMarrowTransplantation(EBMT)andtheJointAccreditationCommitteeofISCTandEBMT(JACIE)andtheEuropeanHaematologyAssociation(EHA)[J].AnnOncol,2022,33(3):259-275.DOI:10.1016/j.annonc.2021.12.003.[11]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)CAR-T细胞治疗恶性血液病指南2024[M].北京:人民卫生出版社,2024.[12]CAR-T卫生技术评估与规范化诊疗发展项目组.嵌合抗原受体T细胞治疗药物临床应用技术规范(2022版)[M].中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会,2022.[13]国家癌症中心，国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会.CD19CAR-T治疗成人B细胞非霍奇金淋巴瘤管理实践专家共识(2025版)[J].中华肿瘤杂志,2025,47(12):1166-1178.DOI:10.3760/112152-20250626-00296.[14]上海恒润达生生物科技股份有限公司.雷尼基奥仑赛注射液单采管理手册(HKL-DC-001)[Z].[2025-11-28].[15]DulobdasV,KirkwoodAA,SerpentiF,etal.RiskfactorsforCART-cellmanufacturingfailureandpatientoutcomesinlargeB-celllymphoma:areportfromtheUKNationalCARTPanel[J].BloodCancerJ,2025,15(1):30.DOI:10.1038/s41408-025-01225-9.[16]CrochetG,IacoboniG,CouturierA,etal.EfficacyofCART-celltherapyisnotimpairedbypreviousbispecificantibodytreatmentinlargeB-celllymphoma[J].Blood,2024,144(3):334-338.DOI:10.1182/blood.2024024526.[17]LeeDW,SantomassoBD,LockeFL,etal.ASTCTconsensusgradingforcytokinereleasesyndromeandneurologictoxicityassociatedwithimmuneeffectorcells[J].BiolBloodMarrowTransplant,2019,25(4):625-638.DOI:10.1016/j.bbmt.2018.12.758.[18]Na