中国儿童胶质瘤诊疗指南

中国儿童胶质瘤诊疗指南一、概述儿童胶质瘤是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤，占儿童颅内肿瘤的40%~60%，年发病率约为4.6/10万，其中0~14岁儿童年新发病例约4000~5000例。与成人胶质瘤以高级别为主的特征不同，儿童胶质瘤中低级别胶质瘤占比达55%~65%，高级别胶质瘤占35%~45%，且两者在发病机制、分子特征、生物学行为及预后方面存在显著差异，不可直接套用成人胶质瘤诊疗方案。本指南基于中国儿童胶质瘤诊疗的临床实践，结合国际前沿循证医学证据制定，适用于0~18岁儿童及青少年胶质瘤患者的规范化诊疗，旨在提高我国儿童胶质瘤的诊疗同质化水平，改善患者长期生存质量，降低治疗相关不良反应。二、诊断规范（一）临床表现儿童胶质瘤的临床表现与肿瘤部位、大小、生长速度及是否合并脑积水密切相关，主要分为以下三类：1.颅内压增高表现：见于90%以上的颅后窝、中线部位胶质瘤患者，典型症状包括头痛（晨起加重，可伴随喷射性呕吐）、恶心、视乳头水肿，婴幼儿可表现为前囟饱满、颅缝分离、头围异常增大、易激惹、喂养困难。2.局灶神经功能障碍：与肿瘤侵犯部位直接相关：大脑半球胶质瘤：可出现偏瘫、偏身感觉障碍、癫痫发作（发生率约30%~40%，部分低级别胶质瘤以癫痫为首发症状）、失语（优势半球受累）；鞍区/视路胶质瘤：典型表现为视力下降、视野缺损、多饮多尿、生长发育迟缓、性早熟等内分泌功能异常，视神经胶质瘤可伴随眼球突出；颅后窝胶质瘤：可出现行走不稳、共济失调、眼球震颤、吞咽困难、声音嘶哑等后组颅神经损害表现；脑干胶质瘤：特征性表现为交叉性瘫痪（同侧颅神经麻痹+对侧肢体运动障碍）、中枢性面瘫、吞咽障碍，部分弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）早期即可出现脑神经麻痹及锥体束征，病程进展迅速。3.认知及行为异常：低级别胶质瘤长期生长可导致患儿注意力不集中、学习能力下降、情绪易怒或淡漠，婴幼儿可出现发育里程碑倒退。（二）影像学检查影像学检查是儿童胶质瘤术前诊断、疗效评估及随访监测的核心手段，推荐按照以下规范实施：1.头颅磁共振成像（MRI）：为首选检查，需常规包含以下序列：平扫序列：T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、弥散加权成像（DWI）、弥散张量成像（DTI），可清晰显示肿瘤边界、瘤周水肿、神经纤维束受压/浸润情况，其中DWI的表观扩散系数（ADC）值可辅助鉴别肿瘤级别：低级别胶质瘤ADC值多高于1.2×10⁻³mm²/s，高级别胶质瘤ADC值多低于1.0×10⁻³mm²/s。增强扫描：静脉注射钆对比剂后行T1WI增强扫描，低级别胶质瘤多无明显强化或仅轻度局灶强化，高级别胶质瘤多呈不均匀明显强化，可伴随坏死、囊变。功能序列：怀疑鞍区肿瘤需加行磁共振波谱成像（MRS）评估肿瘤代谢特征，怀疑脑干胶质瘤需加行灌注加权成像（PWI）评估肿瘤血供情况，拟行手术患者需常规行DTI重建皮质脊髓束、视放射等重要功能通路，指导手术规划。2.头颅CT：不作为常规首选，仅用于评估肿瘤钙化、出血及颅骨受累情况，或用于急诊快速排查颅高压、梗阻性脑积水，其中少突胶质细胞瘤常见钙化，钙化发生率约60%~70%。3.脊髓MRI：以下情况需常规行全脊髓增强MRI排查椎管内播散转移：病理诊断为高级别胶质瘤、髓母细胞瘤（需鉴别）、室管膜瘤、生殖细胞肿瘤，或术前影像学提示肿瘤沿脑脊液播散征象。4.18F-FDGPET/CT或氨基酸PET/CT：用于常规影像学难以明确的肿瘤边界评估、肿瘤复发与治疗后假性进展的鉴别，以及活检靶点的筛选，其中氨基酸PET对低级别胶质瘤的检出敏感度优于FDGPET。（三）病理及分子诊断儿童胶质瘤的病理诊断需严格遵循2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准，结合组织形态学、免疫组化及分子病理学特征综合判定，是诊断的金标准。1.标本获取：除临床及影像学典型的DIPG、视路胶质瘤合并神经纤维瘤病1型（NF1）患者外，均推荐优先行手术切除或立体定向/导航下穿刺活检获取组织标本，活检诊断准确率可达90%以上，并发症发生率低于2%。2.组织学分类及分级：低级别胶质瘤（WHO1~2级）：包括毛细胞型星形细胞瘤、毛细胞黏液样星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）、弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤等，其中毛细胞型星形细胞瘤占儿童低级别胶质瘤的30%~40%，10年总体生存率可达90%以上。高级别胶质瘤（WHO3~4级）：包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、弥漫性中线胶质瘤（H3K27altered）、弥漫性儿童型高级别胶质瘤（H3野生及H3G34突变型）等，其中弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）属于弥漫性中线胶质瘤亚型，中位生存期仅9~12个月。3.必检分子标志物：所有儿童胶质瘤患者均需完成以下分子检测，用于指导分型、预后评估及治疗方案选择：低级别胶质瘤：BRAFV600E突变、BRAF-KIAA1549融合、NF1基因变异、CDKN2A/B缺失、MAPK通路相关基因变异，其中BRAFV600E突变发生率约15%~20%，BRAF-KIAA1549融合发生率约30%~40%，均为MAPK通路靶向治疗的重要靶点。高级别胶质瘤：H3K27me3表达缺失、H3F3A/HIST1H3B/C基因突变（包括H3K27M、H3G34R/V突变）、IDH1/2基因突变（儿童发生率低于5%）、MGMT启动子甲基化（儿童高级别胶质瘤发生率约20%~30%，与替莫唑胺敏感性相关）、EGFR扩增、PDGFRA扩增、CDKN2A/B缺失。所有患者均需完善1p/19q共缺失检测，儿童少突胶质细胞瘤中1p/19q共缺失发生率低于10%，显著低于成人。4.可选分子检测：二代测序（NGS）行全外显子组或转录组测序，用于识别罕见驱动突变、筛选临床试验靶点及评估肿瘤突变负荷（TMB），TMB高的患者可考虑免疫治疗。三、治疗规范儿童胶质瘤的治疗需采用多学科协作（MDT）模式，由神经外科、儿童肿瘤内科、放射治疗科、神经影像科、病理科、内分泌科、康复科共同制定个体化诊疗方案，治疗原则以手术切除为核心，联合放疗、化疗、靶向治疗等综合手段，在最大化控制肿瘤的同时，尽可能保护患儿神经功能及生长发育。（一）手术治疗手术是儿童胶质瘤的首选治疗方式，手术目标为最大安全切除肿瘤，同时保留正常神经功能。1.手术适应证：除临床诊断明确的DIPG、合并NF1的双侧视路胶质瘤、全身状况差不能耐受手术的患者外，所有初诊胶质瘤均应积极评估手术可行性；肿瘤引起梗阻性脑积水、颅高压危象的患者，需急诊行肿瘤切除或脑室外引流/脑室腹腔分流术缓解颅高压。2.手术实施原则：常规采用神经导航、术中MRI、术中电生理监测（运动诱发电位、体感诱发电位、皮层电刺激功能区定位）、术中超声等辅助技术，功能区肿瘤切除过程中需实时监测神经功能，避免永久性神经损伤；低级别胶质瘤：若肿瘤位于非功能区，力争达到全切（术后MRI显示无残留肿瘤），全切后无需辅助放化疗，10年无进展生存率可达80%~90%；若肿瘤位于功能区、鞍区、脑干等部位，无法全切者，次全切除（残留肿瘤体积<10%）或部分切除可显著降低肿瘤负荷，改善症状，术后辅以其他治疗；高级别胶质瘤：即使无法全切，也应尽可能切除强化病灶，肿瘤切除程度>90%的患者生存期显著长于切除程度<50%的患者，术后残留病灶体积<1cm³的患者预后更佳；活检术：适用于肿瘤位于脑干、丘脑等深部功能区，手术切除风险极高的患者，可选择立体定向活检或导航下穿刺活检，获取组织明确病理及分子分型后指导后续治疗。3.术后影像学评估：推荐术后72小时内复查头颅增强MRI，作为判断肿瘤切除程度及后续随访的基线，若术后残留肿瘤体积较大且无明显神经功能障碍，可评估是否可行二次手术切除。（二）放射治疗放射治疗是儿童胶质瘤的重要局部治疗手段，但需严格把握适应证，尽可能降低对患儿生长发育、认知功能及内分泌功能的影响。1.适应证：低级别胶质瘤：<3岁患儿不推荐首选放疗，≥3岁、术后有残留肿瘤、肿瘤进展或复发的患者可考虑放疗；全切的低级别胶质瘤无需放疗；高级别胶质瘤：所有患者术后均需行放疗，除非年龄<3岁或存在明确放疗禁忌证；弥漫性中线胶质瘤（包括DIPG）：无论是否手术，均建议行局部放疗，是目前唯一可明确延长生存期的治疗手段。2.放疗技术选择：优先选择三维适形调强放疗（IMRT）、容积调强放疗（VMAT）或质子放疗，可显著降低正常脑组织的照射剂量，减少放疗相关不良反应，其中质子放疗对认知及内分泌功能的保护作用优于光子放疗，尤其适合年龄<5岁的患儿；放疗剂量：低级别胶质瘤局部放疗剂量为50~54Gy，分25~28次完成；高级别胶质瘤局部放疗剂量为54~60Gy，分30~33次完成；DIPG放疗剂量为54~59.4Gy，分30~33次完成；若存在脑脊液播散，需行全脑全脊髓放疗（CSI），剂量为30~36Gy，局部病灶补量至54~60Gy。3.放疗不良反应及管理：急性期不良反应（放疗期间及放疗后1个月内）：脑水肿、头痛、恶心呕吐、癫痫发作、乏力，可给予甘露醇、糖皮质激素、抗癫痫药物对症处理；远期不良反应（放疗后3个月以上）：认知功能下降、生长发育迟缓、内分泌功能低下（甲状腺功能减退、生长激素缺乏、性腺功能障碍）、继发性肿瘤、放射性坏死，需定期监测身高、内分泌激素水平、认知功能，及时给予激素替代治疗及康复干预。（三）化学治疗化疗是儿童胶质瘤综合治疗的重要组成部分，尤其适用于年龄<3岁、无法耐受放疗的患儿，可延迟放疗时间或替代放疗，也可用于术后残留、复发及进展患者的治疗。1.低级别胶质瘤化疗方案：一线方案：卡铂+长春新碱（CV方案），为儿童低级别胶质瘤的标准一线化疗方案，客观缓解率约40%~50%，3年无进展生存率约60%~70%，具体用法：卡铂560mg/m²，第1天；长春新碱1.5mg/m²（最大剂量2mg），第1、8、15天，每4周为1周期，共6~12个周期；替代方案：长春新碱+顺铂+依托泊苷，或替莫唑胺单药，适用于CV方案不耐受或进展的患者；化疗禁忌证：严重骨髓功能抑制、肝肾功能异常（谷丙转氨酶超过正常值3倍、肌酐清除率<60ml/min）、严重感染。2.高级别胶质瘤化疗方案：术后辅助化疗：推荐替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗，具体用法：放疗期间每日口服替莫唑胺75mg/m²，共42天；放疗结束后4周开始辅助化疗，替莫唑胺150~200mg/m²，第1~5天，每28天为1周期，共6~12个周期；MGMT启动子甲基化患者获益更显著；替代方案：顺铂+依托泊苷+环磷酰胺，或洛莫司汀+长春新碱+丙卡巴肼（PCV方案），适用于替莫唑胺耐药患者；弥漫性中线胶质瘤：目前尚无标准化疗方案，可尝试替莫唑胺联合靶向治疗，或入组临床试验。3.化疗不良反应管理：常规监测血常规、肝肾功能，出现3~4级骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素（TPO）对症支持，必要时输注红细胞或血小板，化疗期间给予止吐、保肝、水化碱化等处理，预防胃肠道反应及肝肾损伤。（四）靶向及免疫治疗靶向治疗及免疫治疗是儿童胶质瘤治疗的新兴手段，基于分子分型的精准治疗可显著改善部分患者的预后，目前推荐在常规治疗失败或存在明确靶点的患者中应用，或优先入组临床试验。1.靶向治疗：BRAFV600E突变患者：推荐使用BRAF抑制剂（达拉非尼、维莫非尼）联合MEK抑制剂（曲美替尼）治疗，客观缓解率可达60%~70%，显著优于传统化疗，不良反应包括皮疹、发热、关节痛，需定期监测心脏功能；BRAF融合或其他MAPK通路激活的患者：推荐使用MEK抑制剂（司美替尼、曲美替尼），客观缓解率约30%~40%，可用于低级别胶质瘤术后进展患者；存在CDKN2A/B缺失的患者：可尝试CDK4/6抑制剂（帕博西尼、阿贝西利）治疗；存在EGFR扩增或突变的患者：可尝试EGFR抑制剂（奥希替尼、阿法替尼）治疗。2.免疫治疗：免疫检查点抑制剂：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1抑制剂可用于TMB高、错配修复缺陷（dMMR）的复发难治性胶质瘤患者，客观缓解率约10%~20%；嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）：针对GD2、EGFRvIII、B7-H3等靶点的CAR-T治疗目前处于临床试验阶段，在复发弥漫性中线胶质瘤患者中已显示出初步疗效；肿瘤疫苗：个性化新抗原疫苗可用于术后辅助治疗，降低复发风险，目前仍在临床试验阶段。四、并发症管理及随访（一）常见并发症管理1.脑积水：是儿童胶质瘤最常见的并发症，发生率约30%~40%，术前合并梗阻性脑积水患者，若肿瘤切除后脑脊液通路恢复通畅，无需进一步处理；若术后仍存在脑积水，需行脑室腹腔分流术或第三脑室造瘘术。2.癫痫：术前合并癫痫的患者需规范口服抗癫痫药物，术后无癫痫发作者可服用6~12个月后逐渐减量停药，术后仍有癫痫发作者需长期服药，定期监测血药浓度，必要时联合用药。3.内分泌功能障碍：鞍区、下丘脑肿瘤及放疗后患者需每3~6个月监测甲状腺功能、生长激素、皮质醇、性激素、血糖、电解质，出现功能低下时及时给予相应激素替代治疗，生长激素缺乏患者需在肿瘤控制稳定1年以上，评估无复发风险后，可给予生长激素治疗改善身高。4.神经功能障碍：术后出现偏瘫、吞咽障碍、语言障碍的患者需尽早开展康复训练，包括运动功能训练、吞咽训练、语言训练、认知训练，尽可能恢复神经功能，提高生活质量。（二）随访规范儿童胶质瘤患者需长期规律随访，监测肿瘤复发及治疗相关不良反应。1.随访频率：低级别胶质瘤：术后2年内每3个月复查1次头颅增强MRI，2~5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次，持续至患者成年；高级别胶质瘤：术后2年内每2~3个月复查1次头颅增强MRI，2~5年每4~6个月复查1次，5年后每年复查1次；怀疑脑脊液播散的患者每6个月复查1