中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2025版）

中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2025版）一、前言肺癌是我国发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，国家癌症中心2024年发布数据显示，2020年我国新发肺癌病例82.8万，死亡病例65.7万，其中30%~40%的患者在疾病进程中会发生骨转移。肺癌骨转移患者中位生存期仅为6~10个月，即使经过规范治疗，1年生存率也仅为40%~50%，且常伴随骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（SREs），严重降低患者生存质量，增加死亡风险。为进一步规范我国肺癌骨转移的临床诊疗路径，提高诊疗同质化水平，改善患者预后，中国抗癌协会肺癌专业委员会联合中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，在《中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2022版）》基础上，结合近3年国内外循证医学证据、我国临床实践需求修订形成本指南。二、肺癌骨转移的诊断（一）临床表现1.症状：骨痛是最常见首发症状，发生率约75%，呈进行性加重，夜间痛明显，活动后可加剧；约25%患者无明显症状，因常规影像学筛查发现骨转移灶。病理性骨折发生率为10%~30%，多见于承重骨（股骨、椎体、骨盆），轻微外力即可诱发；椎体转移压迫脊髓时可出现神经根痛、感觉障碍、肌力下降，严重者可致截瘫；10%~15%患者会出现高钙血症，表现为乏力、恶心、呕吐、意识障碍甚至昏迷。2.体征：骨转移灶局部可有压痛、肿胀，位于浅表部位的骨转移可触及肿块；脊髓压迫者可出现对应节段的感觉、运动反射异常，病理征阳性；长期活动受限者可伴随肌肉萎缩、关节功能障碍。（二）影像学检查1.放射性核素骨扫描（ECT）：作为初筛首选检查，灵敏度达90%~95%，可比普通X线提前3~6个月发现骨转移灶，适用于肺癌确诊后常规基线筛查、可疑骨转移患者的初步排查，但其特异度仅为60%~70%，外伤、骨质疏松、炎症等良性骨病变也可出现放射性浓聚，需进一步检查确认。2.CT检查：对骨皮质破坏的检出灵敏度达95%以上，可清晰显示溶骨性、成骨性及混合性骨破坏的范围、程度，评估病理性骨折风险，同时可显示周围软组织受累情况，是骨转移灶定位定性诊断、疗效评估的核心检查。推荐对ECT异常部位、临床高度怀疑骨转移的部位行局部CT平扫+增强检查，胸部CT常规扫描范围包含胸椎、肋骨，可同时筛查该区域骨转移灶。3.磁共振成像（MRI）：对骨髓浸润的灵敏度达98%，是脊髓压迫、椎体转移的首选检查，可早期发现骨髓腔内微转移灶，清晰显示椎体、椎间盘、硬膜外间隙及脊髓受累程度，评估神经受压风险。怀疑椎体转移伴神经症状者需紧急行全脊柱MRI检查，明确压迫节段及范围。4.正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）：可同时评估全身骨质及全身脏器转移情况，¹⁸F-FDGPET-CT对溶骨性骨转移的灵敏度达92%，特异度达98%，成骨性转移灵敏度约70%，适用于非小细胞肺癌（NSCLC）分期评估、常规检查难以明确的骨转移鉴别诊断，但其检查费用较高，不作为常规筛查首选。5.X线检查：对早期骨转移灵敏度低，仅当骨皮质破坏达30%~50%、病灶直径>1cm时才可显示异常，多用于评估承重骨明显骨破坏后的病理性骨折风险、随访已明确骨转移灶的结构变化，不作为初筛手段。（三）实验室检查1.常规生化指标：部分患者可出现血清碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）升高，高钙血症患者血钙水平升高（校正钙>2.75mmol/L），但上述指标特异性低，不能单独作为骨转移诊断依据。2.骨代谢标志物：Ⅰ型胶原C端肽（β-CTX）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型前胶原N端肽（PINP）可反映骨破坏与骨形成活性，治疗前基线水平升高提示骨转移负荷较高，治疗过程中动态下降提示抗骨转移治疗有效，可作为疗效评估的辅助指标。3.肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）等肺癌相关标志物动态升高，可辅助提示疾病进展，结合影像学异常可提高骨转移诊断的准确性。（四）病理检查病理诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。对于原发灶未明确、仅表现为孤立性骨转移灶的患者，推荐行骨转移灶穿刺活检，明确病理类型及分子分型，指导后续治疗。若原发灶病理诊断明确，且影像学表现典型的多发骨转移，无需常规行骨转移灶活检；但如果骨转移是唯一的进展部位、且怀疑分子分型发生改变时，可考虑行骨转移灶活检重新检测分子标志物。（五）诊断标准满足以下任意一项即可确诊：1.肺癌原发病理诊断明确，同时具备典型的骨转移影像学表现（CT显示骨皮质/髓质破坏、MRI显示骨髓异常信号伴强化、PET-CT显示骨质代谢异常增高）；2.肺癌原发病理诊断明确，骨病灶活检病理证实为肺癌转移；3.无明确肺癌病理诊断，但骨病灶活检病理证实为肺癌来源转移癌，结合免疫组化、影像学检查排除其他原发肿瘤。三、肺癌骨转移的分型与风险分层（一）病理分型根据骨转移灶的影像学及病理特征分为三类：1.溶骨性骨转移：占比约80%，以破骨细胞过度激活导致的骨基质吸收破坏为主要表现，常见于肺腺癌、大细胞肺癌，易发生病理性骨折、高钙血症；2.成骨性骨转移：占比约10%，以成骨细胞异常激活导致的骨样组织异常沉积为主要表现，常见于肺鳞状细胞癌，骨痛程度通常较轻，病理性骨折风险相对较低；3.混合性骨转移：占比约10%，同时存在溶骨性与成骨性改变。（二）风险分层1.SREs发生风险分层：采用骨转移负荷联合骨代谢标志物评估：①高风险：多发骨转移（≥3处）、承重骨转移伴骨皮质破坏≥50%、β-CTX≥500ng/L、既往发生过SREs；②中风险：多发骨转移但无皮质破坏、单发承重骨转移、β-CTX200~500ng/L；③低风险：单发非承重骨转移、β-CTX<200ng/L，无骨皮质破坏。2.生存预后分层：采用改良GPA评分：0~1分（中位生存期<3个月）：KPS评分<60分、多发内脏转移、小细胞肺癌、ALP>2倍正常上限；2分（中位生存期3~6个月）：KPS60~70分、1处内脏转移、NSCLC无驱动基因阳性、ALP1~2倍正常上限；3~4分（中位生存期>6个月）：KPS≥80分、无内脏转移、NSCLC驱动基因阳性、ALP正常。四、肺癌骨转移的治疗（一）治疗原则以全身抗肿瘤治疗为基础，联合骨改良药物、局部治疗、支持对症治疗，旨在控制肿瘤进展、预防和减少SREs、缓解骨痛、改善生活质量、延长生存期。治疗方案需结合患者病理类型、分子分型、身体状态、骨转移部位及负荷、SREs风险个体化制定。（二）全身抗肿瘤治疗1.非小细胞肺癌（NSCLC）（1）驱动基因阳性NSCLC：①EGFR敏感突变：优先推荐第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼），其脑脊液穿透率高，对骨转移灶的控制率优于第一代/第二代TKI，2024年CSCO数据显示奥希替尼治疗EGFR突变伴骨转移患者的1年骨转移控制率达78%；②ALK融合阳性：优先推荐第二代ALK-TKI（阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼），阿来替尼治疗ALK融合伴骨转移患者的中位无进展生存期（PFS）达34.1个月，显著优于第一代克唑替尼；③ROS1融合阳性：推荐克唑替尼、恩曲替尼；④RET融合阳性：推荐普拉替尼、塞普替尼；⑤MET14外显子跳跃突变：推荐赛沃替尼、谷美替尼。针对骨转移负荷高、SREs高风险的驱动基因阳性患者，可考虑TKI联合局部放疗或抗血管生成药物进一步提高骨转移控制率。（2）驱动基因阴性NSCLC：①PD-L1TPS≥50%：优先推荐帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗；②PD-L1TPS1%~49%：推荐免疫检查点抑制剂联合化疗；③PD-L1TPS<1%：推荐免疫联合化疗或抗血管生成药物联合化疗。常用化疗方案为培美曲塞联合铂类（非鳞癌）、吉西他滨/紫杉醇联合铂类（鳞癌），抗血管生成药物可选贝伐珠单抗（非鳞癌）、安罗替尼。2023年ASCO公布的Ⅲ期临床研究显示，免疫联合化疗治疗驱动基因阴性伴骨转移NSCLC患者的中位总生存期（OS）达18.7个月，显著优于单纯化疗的11.2个月。2.小细胞肺癌（SCLC）（1）局限期SCLC伴骨转移：若骨转移为孤立性、无SREs风险，可考虑化疗联合胸部放疗+骨转移灶局部放疗，常用化疗方案为依托泊苷联合顺铂/卡铂，化疗周期为4~6周期，治疗有效者可行预防性脑照射。（2）广泛期SCLC伴骨转移：首选PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）联合化疗，2024年WCLC公布的真实世界数据显示，该方案治疗广泛期SCLC伴骨转移患者的中位OS达13.6个月，优于单纯化疗的9.3个月；一线治疗进展后可选择拓扑替康、芦比替定、安罗替尼等药物。（三）骨改良药物治疗1.药物选择与用法（1）双膦酸盐：①唑来膦酸：4mg静脉滴注，每3~4周1次，是目前应用最广泛的骨改良药物，可降低SREs发生风险30%~40%；②伊班膦酸：6mg静脉滴注，每3~4周1次，肾脏毒性低于唑来膦酸，适用于肾功能轻度异常（肌酐清除率30~60ml/min）的患者；③地舒单抗：120mg皮下注射，每4周1次，是RANKL单克隆抗体，2023年国内Ⅲ期临床研究显示，地舒单抗降低肺癌骨转移患者SREs风险的效果优于唑来膦酸，且无需根据肾功能调整剂量，肾脏不良反应发生率更低，优先推荐用于SREs高风险、肾功能不全患者。（2）用药时长：建议首次诊断骨转移后即开始应用，持续用药直至患者生存期不足3个月或出现不可耐受的不良反应。对于SREs低风险、用药1年以上病情稳定的患者，可考虑调整为每12周1次的长间隔给药模式，疗效与每4周给药相当，且可降低不良反应发生率。2.不良反应管理（1）颌骨坏死：发生率约1%~2%，多见于长期用药、有口腔疾病史、拔牙等口腔有创操作的患者。用药前需常规行口腔检查，处理龋齿、牙周炎等口腔疾病，用药期间避免不必要的口腔有创操作，保持口腔卫生，若出现颌骨坏死需立即停药，并行口腔局部清创、抗感染治疗。（2）肾脏不良反应：双膦酸盐可引起肾小管损伤，用药前需评估肾功能，肌酐清除率<30ml/min禁用唑来膦酸，用药期间避免同时应用肾毒性药物，每3~6个月监测肾功能。（3）低钙血症：发生率约5%~10%，用药期间需常规补充钙剂（每日元素钙1000~1200mg）及维生素D（每日400~800IU），每1~3个月监测血钙水平，出现低钙血症时需及时补充。（四）局部治疗1.放射治疗（1）适应证：①中重度骨痛经药物治疗缓解不佳；②单发或寡转移（≤3处）骨转移灶；③椎体转移伴脊髓压迫风险、承重骨转移伴病理性骨折风险；④骨转移灶局部进展、全身治疗控制不佳。（2）放疗方案：①常规分割放疗：30Gy/10次或20Gy/5次，适用于一般状态较差、预期生存期较短的患者，骨痛缓解率达70%~80%；②大分割立体定向放疗（SBRT）：24~30Gy/3~6次，适用于寡转移、预期生存期>6个月的患者，局部控制率达85%~90%，且对周围正常组织损伤小；③脊髓压迫患者需紧急行减压放疗，推荐30Gy/10次，若放疗72小时内神经症状无缓解，需评估是否行手术减压。2.外科治疗（1）适应证：①长骨病理性骨折或病理性骨折风险高（Mirels评分≥9分）；②椎体转移伴脊髓压迫、神经症状进行性加重，放疗无效；③孤立性骨转移灶、全身肿瘤控制良好，预期生存期>6个月。（2）手术方式：①长骨转移：行病灶刮除+内固定术，术后辅助放疗；②椎体转移：可行椎体成形术、椎体后凸成形术或椎板减压+内固定术，快速缓解疼痛、恢复脊柱稳定性；③孤立性骨转移可行病灶完整切除术，5年局部控制率可达70%以上。3.介入治疗包括骨转移灶射频消融、微波消融、放射性粒子植入等，适用于全身治疗+药物止痛效果不佳、无法耐受放疗或手术的患者，可快速缓解局部疼痛，局部控制率达60%~70%。（五）骨痛管理遵循WHO癌痛三阶梯止痛原则：①轻度疼痛（NRS评分1~3分）：给予非甾体类抗炎药（布洛芬、塞来昔布），注意胃肠道、心血管不良反应；②中度疼痛（NRS评分4~6分）：给予弱阿片类药物（可待因、曲马多）或低剂量强阿片类药物；③重度疼痛（NRS评分7~10分）：给予强阿片类药物（吗啡、羟考酮、芬太尼透皮贴），按需滴定剂量，同时预防便秘、恶心呕吐、嗜睡等阿片类药物不良反应。针对神经病理性疼痛可联合加巴喷丁、普瑞巴林等辅助用药，提高止痛效果。五、随访管理1.随访频率：治疗开始后前2年每3个月随访1次，2~5年每6个月随访1次，5年以后每年随访1次；若出现骨痛加重、活动障碍、神经症状等异常情况需立即就诊。2.随访内容：①体格检查：评估疼痛程度、活动能力、神经功能；②实验室检查：血常规、肝肾功能、血钙、骨代谢标志物、肺癌相关肿瘤标志物；③影像学检查：胸部CT、腹部超声/CT、头颅MRI，骨扫描每6~12个月复查1次，针对已发现的骨转移灶每3~6个月行局部CT/MRI检查，评估骨质修复情况及局部进展风险。3.疗效评估：采用RECIST1.1标准联合骨转移疗效评估标准：①完全缓解（CR）：骨转移灶完全消失，持续4周以上，无新发病灶，骨痛完全缓解；②部分缓解（PR）：溶骨性病灶缩小、钙化，成骨性病灶密度减低，持续4