中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2025版)

中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2025版)一、前言肾移植是终末期肾病患者的首选治疗方式，可显著延长患者生存期、改善生活质量。排斥反应是影响移植肾长期存活的最主要因素，近年来随着免疫抑制剂研发进展、移植免疫机制研究深入以及排斥反应诊断技术的迭代，我国肾移植排斥反应的诊疗水平得到显著提升。为进一步规范肾移植排斥反应的临床诊疗路径，提高我国肾移植受者的长期预后，中华医学会器官移植学分会联合中国医师协会器官移植医师分会，基于近5年国内外循证医学证据、结合我国肾移植临床实践特点，在《中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2021版)》基础上更新制定本指南。本指南证据等级采用GRADE系统：高等级证据（A）为高质量随机对照试验、Meta分析；中等级证据（B）为高质量队列研究、病例对照研究；低等级证据（C）为病例系列研究、专家共识。推荐强度分为强推荐（1）、弱推荐（2）。二、排斥反应的分类及流行病学2.1分类标准根据排斥反应发生的时间、免疫机制及病理特征，分为以下4类：1.超急性排斥反应（HAR）：移植肾血管开通后数分钟至24小时内发生，由受者体内预存的供体特异性抗HLA抗体（DSA）、抗ABO血型抗体介导，属于补体依赖的细胞毒反应。2.加速性排斥反应（AAR）：术后1~7天发生，以预存低滴度DSA、非HLA抗体介导为主要机制，部分合并T细胞活化。3.急性排斥反应（AR）：术后1周至6个月内高发，可延迟至术后数年发生，分为T细胞介导的排斥反应（TCMR）和抗体介导的排斥反应（AMR）两类，其中TCMR占急性排斥反应的60%~70%，AMR占25%~30%，混合型占5%~10%。4.慢性排斥反应（CR）：术后6个月以后发生，是移植肾失功的首要原因，其中慢性AMR占慢性排斥反应的70%以上，慢性TCMR占15%~20%，其余为混合型。2.2流行病学数据我国2020-2024年多中心肾移植登记数据显示：超急性排斥反应发生率已降至0.3%以下，主要与术前交叉配型技术普及、群体反应性抗体（PRA）筛查常规化相关；加速性排斥反应发生率为1.2%~1.8%，高致敏受者（PRA≥30%）中发生率升至6.7%；术后1年内急性排斥反应发生率为7.2%~9.5%，较2016-2020年下降2.3个百分点，其中AMR占比从22%升至29%，与DSA检测灵敏度提升相关；术后5年慢性排斥反应发生率为18.2%~21.5%，其中73%的患者可检测到供体特异性抗体，术后10年移植肾失功患者中，62%与慢性排斥反应相关。三、排斥反应的高危因素3.1供体相关因素供体年龄≥60岁（A，1）：老年供体肾组织固有损伤、免疫原性升高，术后急性排斥反应风险较年轻供体升高42%；供肾冷缺血时间≥24小时（A，1）：冷缺血导致的肾小管上皮细胞损伤、内皮细胞活化可上调供肾组织MHC分子表达，急性排斥反应风险升高37%；供肾热缺血时间≥30分钟（B，1）：热缺血再灌注损伤可诱发固有免疫应答，升高术后AMR发生风险；供受者HLA错配位点≥3个（A，1）：错配位点每增加1个，术后1年AMR风险升高18%，5年慢性排斥反应风险升高12%。3.2受者相关因素术前PRA≥30%或存在预存DSA（A，1）：高致敏受者急性排斥反应发生率是普通受者的3.2~4.7倍，预存DSA平均荧光强度（MFI）≥5000的受者，术后早期AMR发生率达22%；术前输血史、多次妊娠史、既往器官移植史（A，1）：上述情况均可诱导受者产生异体反应性记忆T细胞、HLA抗体，升高排斥反应风险；免疫抑制剂依从性差（A，1）：约35%的晚期急性排斥反应、40%的慢性排斥反应与受者自行减药、停药相关，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）谷浓度低于目标范围20%以上持续超过2周，排斥反应风险升高2.8倍；术后感染（B，1）：巨细胞病毒（CMV）、BK多瘤病毒（BKV）、EB病毒感染可通过激活固有免疫、上调共刺激分子表达诱发排斥反应，其中CMV肺炎患者急性排斥反应风险升高2.1倍。3.3其他因素ABO血型不相容移植未进行规范预处理（A，1）：未进行血浆置换、利妥昔单抗预处理的ABO不相容移植，超急性/加速性排斥反应发生率可达20%以上；术后首次活检提示亚临床排斥反应（A，1）：术后3个月常规活检发现亚临床TCMR/AMR的患者，术后1年临床排斥反应发生率为28%，5年移植肾失功风险升高2.3倍。四、排斥反应的诊断4.1临床表现1.超急性排斥反应：移植肾开通血流后即出现色泽变暗、质地变软、搏动消失，术中可见移植肾广泛出血、坏死；术后发生者表现为少尿/无尿、肉眼血尿、移植肾区剧烈疼痛，伴血压升高、发热。2.加速性排斥反应：术后早期尿量进行性减少，血肌酐3天内升高超过25%，可伴移植肾肿胀、压痛，部分患者出现低热、高血压，激素冲击治疗效果差。3.急性排斥反应：典型表现为血肌酐较基线升高≥30%，可伴尿量减少、移植肾区胀痛、低热、血压升高，约20%的患者无明显临床症状，仅表现为血肌酐隐匿升高。4.慢性排斥反应：隐匿起病，表现为进行性蛋白尿、高血压、血肌酐缓慢升高，部分患者可出现反复急性排斥发作，最终进展为移植肾功能衰竭。4.2实验室及影像学检查1.常规检查血肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）：血肌酐较基线升高≥20%需警惕排斥反应可能，升高≥30%需启动排斥反应排查流程（A，1）；尿常规、24小时尿蛋白定量：AMR及慢性排斥反应常伴蛋白尿，尿微量白蛋白升高可早于血肌酐变化3~6个月。2.免疫学检查DSA检测：推荐采用单抗原微珠法（SAB）检测，若出现新生DSA（dnDSA）且MFI≥1000，需高度怀疑AMR；MFI≥3000且补体C1q阳性的患者，排斥反应发生率达72%（A，1）；外周血免疫细胞亚群：CD3⁺/CD4⁺T细胞计数升高、Treg细胞比例降低提示TCMR风险升高，CD19⁺B细胞、浆母细胞比例升高提示AMR风险升高（B，2）；细胞因子检测：血清IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-α水平升高可辅助诊断急性排斥反应，其中IL-6升高超过2倍的特异度达81%（B，2）；供体来源游离DNA（dd-cfDNA）：术后血浆dd-cfDNA占总cfDNA比例≥1%对急性排斥反应的诊断灵敏度达90%、特异度达88%，可作为排斥反应的无创筛查指标，优于血肌酐及常规炎症指标（A，1）。3.影像学检查彩色多普勒超声：急性排斥反应表现为移植肾体积增大、皮质回声增强、皮髓质分界不清，阻力指数（RI）≥0.8对急性排斥反应的诊断灵敏度为73%，但需排除急性肾小管坏死、移植肾静脉血栓等情况（A，1）；超声造影：可评估移植肾微循环灌注情况，AMR常表现为皮质灌注缺损，对急性排斥反应的鉴别诊断特异度较常规超声提升20%（B，2）；移植肾MRI：慢性排斥反应表现为肾皮质变薄、间质纤维化，功能MRI可无创评估肾间质纤维化程度，与病理活检的一致性达82%（B，2）。4.3病理诊断移植肾穿刺活检是排斥反应诊断的金标准，推荐采用Banff2023分类标准进行病理分型。1.活检指征血肌酐较基线升高≥30%且排除其他原因（A，1）；新发蛋白尿或蛋白尿较基线升高≥50%（A，1）；出现新生DSA或DSA滴度较前升高≥2倍（A，1）；高致敏受者、ABO不相容受者术后1、3、12个月常规行程序性活检（B，1）；可疑排斥反应经经验性治疗无效（A，1）。2.病理分型诊断标准TCMR：急性TCMR：肾间质炎性浸润（≥i1）、肾小管炎（≥t1），重度可伴动脉内膜炎（≥v1）；慢性TCMR：肾间质纤维化、肾小管萎缩伴炎性浸润，动脉内膜纤维性增厚伴慢性炎细胞浸润，无AMR相关病理改变。AMR：急性AMR：满足以下3项：①组织损伤证据（微血管炎、管周毛细血管炎≥ptc1、肾小管周围毛细血管C4d沉积≥C4d2）；②存在DSA；③内皮细胞活化相关基因表达上调（B，1）；慢性AMR：肾小球基底膜双层化、管周毛细血管基底膜多层化、动脉内膜纤维性增厚，伴或不伴C4d沉积，存在DSA即可诊断（A，1）；C4d阴性AMR：占AMR的25%~30%，需结合DSA阳性、微血管炎、内皮细胞活化基因表达升高诊断（A，1）。混合型排斥反应：同时满足TCMR和AMR的病理诊断标准。五、排斥反应的治疗5.1超急性/加速性排斥反应超急性排斥反应目前无有效治疗方法，术中确诊者应立即切除移植肾，术后确诊者需尽早行移植肾切除术，避免严重感染、凝血功能障碍等并发症（A，1）。加速性排斥反应治疗方案：1.抗体诱导治疗：推荐使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG），总剂量3~5mg/kg，分3~5天静脉输注，用药期间需监测CD3⁺T细胞计数，维持CD3⁺细胞<50个/μl（A，1）；2.AMR相关治疗：存在DSA的患者联合血浆置换（每次置换1.5倍血浆容量，隔日1次，共3~5次）+静脉注射免疫球蛋白（IVIG，总剂量2g/kg，分2~5天输注）+利妥昔单抗（375mg/m²，单次输注）（A，1）；3.补体抑制剂：DSAMFI≥5000或C1q阳性的患者，可联合使用依库珠单抗，首次剂量900mg静脉输注，第2、4周各输注600mg，可显著提高逆转率（B，1）；4.上述治疗无效者，若移植肾功能无法恢复，需行移植肾切除术，恢复透析治疗。5.2急性TCMR的治疗轻度TCMR（BanffⅠA型）：甲泼尼龙冲击治疗，剂量500mg/d静脉输注，连续3天，之后逐步减量至维持剂量，逆转率达90%以上（A，1）；激素冲击无效者，加用ATG治疗，总剂量3mg/kg，分3天输注（B，1）。中重度TCMR（BanffⅠB、Ⅱ型）：首选ATG治疗，总剂量4~6mg/kg，分4~6天输注，同时联合甲泼尼龙冲击，逆转率为75%~85%（A，1）；治疗后血肌酐未降至基线120%以内者，可加用吗替麦考酚酯（MMF）替换硫唑嘌呤，或调高CNI浓度至目标范围上限（B，1）。重度TCMR（BanffⅢ型，伴透壁性动脉炎）：ATG联合激素冲击治疗，同时给予IVIG1g/kg输注，若治疗72小时无改善，可加用共刺激信号抑制剂（如贝拉西普）替换CNI（B，1）；此类患者逆转率约50%，约30%进展为慢性排斥反应，需密切监测肾功能及DSA变化。5.3急性AMR的治疗推荐采用多靶点联合治疗方案，根据DSA滴度及病理严重程度分层：1.基础方案（所有AMR患者）：血浆置换/免疫吸附：血浆置换每次1.5倍血浆容量，隔日1次，共5~7次，直至DSAMFI下降≥50%；免疫吸附对DSA的清除效率更高，适用于高滴度DSA患者（A，1）；IVIG：每次血浆置换后输注0.5g/kg，总剂量2g/kg，可中和DSA、抑制补体活化（A，1）；利妥昔单抗：375mg/m²单次输注，清除循环B细胞，抑制新生抗体产生（A，1）。2.强化方案（DSAMFI≥3000、C1q阳性、病理伴动脉炎的患者）：基础方案联合补体抑制剂：依库珠单抗900mg首剂，之后每2周输注600mg，共3~4次，可显著降低补体介导的内皮损伤，治疗有效率较基础方案提升22%（A，1）；蛋白酶体抑制剂：硼替佐米1.3mg/m²，第1、4、8、11天皮下注射，可清除浆细胞、降低DSA持续产生，对利妥昔单抗无效的患者有效率达58%（B，1）。3.维持方案：治疗后将CNI谷浓度调高至目标范围上限，MMF剂量调整至1.5~2g/d，维持外周血淋巴细胞计数在0.6~1.0×10⁹/L；出现CNI肾毒性的患者，可换用贝拉西普维持免疫抑制，降低慢性AMR进展风险（A，1）。5.4混合型急性排斥反应同时兼顾TCMR和AMR的治疗：ATG联合血浆置换、IVIG、利妥昔单抗，必要时加用补体抑制剂或蛋白酶体抑制剂，此类患者治疗逆转率为60%~70%，预后差于单纯TCMR或AMR（B，1）。5.5慢性排斥反应的治疗治疗目标为延缓移植肾功能恶化、减少并发症，尚无逆转方法：1.慢性TCMR：优化免疫抑制方案：若存在免疫抑制不足，调高MMF/CNI剂量，或加用mTOR抑制剂（如西罗莫司），联合RAS阻断剂控制血压、减少蛋白尿（B，1）；避免使用肾毒性药物，纠正贫血、钙磷代谢紊乱等慢性肾脏病并发症。2.慢性AMR：存在持续DSA阳性、近期DSA滴度升高或病理提示活动性AMR的患者，可给予硼替佐米联合低剂量IVIG治疗，每3个月1个疗程，可延缓eGFR下降速率（B，2）；补体抑制剂可用于eGFR≥30ml/min/1.73m²的慢性活动性AMR患者，降低急性发作风险（B，2）；蛋白尿≥1g/d的患者，给予RAS阻断剂，控制血压<130/80mmHg，减少肾小球高滤过损伤（A，1）。3.移植肾功能衰竭期：当eGFR<15ml/min/1.73m²时，启动透析治疗，评估再次移植的可行性。六、排斥反应的预防6.1术前评估与预处理常规行供受者HLA高分辨分型，优先选择HLA错配位点<3个的供体，高致敏受者可采用虚拟交叉配技术筛选低风险供体（A，1）；术前常规采用CDC交叉配、流式交叉配、SAB法检测DSA，DSAMFI≥5000的高致敏受者，术前需行脱敏治疗：血浆置换+利妥昔单抗+IVIG，术后联合ATG诱导，脱敏治疗后DSAMFI降至<1000方可接受移植（A，1）；ABO不相容移植术前预处理：术前1~2周开始服用利妥昔单抗（375mg/m²），并行血浆置换将抗A/B抗体滴度降至1:8以下，术后常规监测抗体滴度，滴度反弹超过1:16需追加血浆置换（A，1）。6.2免疫抑制维持方案低危受者（PRA阴性、HLA错配<3个、无致敏史）：CNI（他克莫司/环孢素）+MMF/麦考酚钠+小剂量糖皮质激素的三联方案，术后6个月若无排斥反应，可评估激素撤除的可行性（B，1）；中危受者（PRA10%~30%、HLA错配≥3个）：三联方案基础上，术前给予IL-2受体拮抗剂（巴利昔单抗）诱导，术后维持他克莫司谷浓度5~8