小核酸药物行业深度技术突破行业进展产业链及相关公司深度梳理

行业研究报告行业研究报告慧博智能投研行业|行业|深度|研究报告小核酸药物作为新一代基因治疗药物，通过调节基因表达靶向疾病根源，具有靶点广（突破蛋白质不可成药性限制）、给药频次低（精准性与长效性）、开发成功率较高（尤其在罕见病领域）等优势。目前，研究最为热门的小核酸药物主要包括ASO、siRNA和Aptamer。历经多年技术迭代，行业痛点逐步攻克，随着化学修饰、GalNAc与LNP递送系统、合成筛选工艺等关键技术的成熟，小核酸药物成功实现了从实验室研究到商业化落地的跨越。目前全球已有23款相关药物获批上市，多款产品成长为“十亿美元级”重磅品种，市场规模高速增长；适应症也从传统罕见病持续向心血管代谢、减重、肾病、乙肝等慢性病领域拓展。全球药企纷纷通过BD交易加速布局，国内行业亦迎来快速发展期，本土创新力量加速崛起。本报告将系统性梳理小核酸药物的技术原理与核心优势、行业发展历程与关键技术突破，深度拆解行业研发进展与核心赛道，完整剖析全产业链布局逻辑，并复盘国内外龙头企业的技术壁垒、管线优势与商业化潜力，精准把握行业发展机遇与未来演进趋势。一、行业概述 1二、发展历程 5三、技术突破 6四、行业进展 10五、产业链分析 19六、相关公司 25七、参考研报 33小核酸药物是由10–30个核苷酸组成的短链合成核酸分子，不同于传统小分子或抗体药物，小核酸药物不直接与蛋白结合，它通过碱基互补配对原则靶向RNA（少数情况下靶向DNA/RNA结构）来调控基因表达，在转录后或翻译前作用于致病基因，最终影响蛋白质产量与功能。小核酸药物主要包括反义寡核苷酸(antisenseoligo-nucleotide，ASO)、小干扰RNA(smallinterferingRNA，siRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)、小激活RNA(smallactivatingRNA，1/33行业|深度|研究报告saRNA)、向导RNA(small-guideRNA，sgRNA)、适配体(aptamer)以及抗体核酸偶联药物(antibody-oligonucleotideconju-gates，AOCs)、多肽核酸偶联药物(peptide-oligonu-cleotideconjugates，POCs)等。目前研究最热门的小核酸药物主要是ASO、siRNA和Aptamer。ASO：ASO作用于mRNA到蛋白质的翻译过程，是一种人工合成的短单链寡核苷酸，进入细胞后，通过两种途径（RNaseH1依赖性裂解机制、空间位阻机制）调控蛋白质生成。目前全球有13个ASO药物曾获批上市，超过50个ASO药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统、心血管、抗感染和肿瘤等。领军企业Ionis开发的诺西那生钠（商品名：Spinraza）是目前销售额最大的ASO药物，2024年的全球销售额为15.73亿美元。2/33行业|深度|研究报告小干扰RNA（siRNA）：siRNA是一类人工合成的双链短RNA分子，能够结合AGO蛋白组装成RNA诱导沉默复合体（RISC），其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的mRNA、阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。在没有保护性递送载体的情况下，siRNA需进行化学修饰，以确保给药后的稳定性。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联是增加siRNA靶器官积累和促进其细胞摄取的有效方法。美国Alnylam公司处于siRNA药物研发的前列，2018年公司获批的siRNA药物Patisiran是全球首个siRNA药物，2024年销售额2.53亿美元。RNA适配体(Aptamer)：Aptamer是一段经体外筛选得到的、折叠成特殊三维结构的短单链寡核苷酸，能特异性结合较大范围的目标，包括蛋白质、小分子、金属离子、病毒、细菌和全细胞，其高特异性和结合亲和力可达到抗体水平。相比抗体药物，Aptamer具有体积小、较低免疫原性、无细胞化学合成以3/33行业|深度|研究报告及较强组织穿透力、易修饰成本低等优点，但其三维构象受pH影响较大，亲和性高度依赖于溶液性质。第一款Aptamer药物Pegaptanib于2004年获FDA批准，通过空间结构与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制血管生成达到治疗效果，因此被开发用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。新一代治疗技术小核酸药物的技术核心优势在于精准靶向、长效持久、研发效率及开发成功率显著，其在药物研发领域具有颠覆性潜力。同时，这些特性也使得小核酸药物相比其他类型药物的研发成功率相对更高、生产相对快速、平台优势明显。传统药物受作用机制限制，难以靶向转录因子、非编码RNA等与疾病密切相关的靶点，而这类靶点在超上万种罕见病及慢性病的发病机制中扮演关键角色。根据弗若斯特沙利文，在约20,000种人类蛋白质中，传统小分子药物仅能靶向约15%的可成药蛋白。抗体药物虽在一定程度上扩展了靶向范围，但仍局限于细胞表面蛋白质，无法触及占人体蛋白质总量约80%的细胞内蛋白质。目前已获批疗法特异性靶向的人类蛋白质靶点总数不足700个。小核酸药物凭借碱基互补配对的特异性，可直接作用于这些“不可成药”靶点，为疾病治疗开辟新路径。例如，针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的ASO药物诺西那生钠，正是通过靶向SMN2基因，弥补了传统药物无法干预该疾病关键基因的空白。在精准性上，小核酸药物通过严格的碱基互补配对沉默靶基因，脱靶率较小分子药物大幅降低，显著提升治疗安全性；在长效性上，其半衰期大幅延长，以降脂siRNA药物英克司兰为例，每6个月给药1次即可维持疗效，较传统每日口服降脂药，患者用药负担大幅降低，治疗依从性提升。基于序列设计的模块化开发模式，小核酸药物研发周期较抗体药物缩短2-3年；根据Alnylam披露的数据，在临床1期至3期阶段，其累计转化率达到64.4%，而靶向药领域、医药行业整体的转化率分别只有10.3%和5.7%，小核酸临床转化率显著。4/33行业|深度|研究报告探索期（1978年-2005年1978年，研究人员首次提出ASO抑制病毒mRNA的翻译；1985年，小核酸药物的硫代膦酸修饰初步解决了易降解的问题；1998年，全球首款ASO药物Fomivirsen获批，用于治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎，标志着小核酸药物商业化的开启，后因销售额低迷，该药物于2003年退市。此后由于小核酸药物的免疫原性、递送系统缺乏和易降解等问题，该领域发展缓慢。验证期（2005年-2016年2006年，siRNA及RNAi的作用机制研究获诺贝尔生理学或医学奖，默沙东、罗氏等制药巨头加速布局，但受限于该领域的技术限制，仍进展缓慢。2014年，随着小核酸GalNAc肝靶向递送技术的突破，小核酸领域迎来复苏。5/33行业|深度|研究报告发展期（2016年-至今）：化学修饰、递送系统等核心技术逐渐成熟，行业迈入快速发展期，多款重磅药物相继上市，小核酸药物的治疗潜力得到进一步验证。小核酸药物的商业化进程，本质是技术瓶颈持续突破的过程，化学修饰、递送系统、合成与筛选三大核心技术的创新，共同推动行业从实验室走向临床。小核酸药物常见的化学修饰分为三类，即磷酸基团修饰、核糖修饰和碱基修饰。构成小核酸药物的基本单元为核苷酸，在体内极易被核酸酶降解，且存在药代动力学性质差等诸多问题，一般不能直接连入序列中作为小核酸药物，需经过多位点的化学修饰，针对核苷酸化学结构的三个基本组成部分，均可进行特定化学修饰，即磷酸基团修饰、核糖修饰和碱基修饰，此外，其他各种类型的特定修饰也被广泛研究和应用。化学修饰的关键目标是增强小核酸与目标序列的结合、提高稳定性、优化药代动力学特性以及减少副作用等。磷酸基团修饰（第一代技术）：提升小核酸稳定性的核心策略之一，其中硫代修饰应用最广泛。小核酸药物磷酸基团的修饰常在非桥连氧原子上进行，应用较为广泛的是使用硫原子取代磷酸基团的一个非桥连氧原子，从而形成硫代磷酸酯键，改造后的硫代磷酸酯键存在Sp、Rp两种构型，Sp构型比Rp构型更稳定。硫代修饰有利于提高核酸的抗酶解能力、与血浆蛋白的结合能力，从而延长其在体内的循环时间，然而不足之处也在于其与靶序列的结合力较弱，且高含量的硫代磷酸酯键可能会带来细胞毒性和免疫刺激等副作用。除硫代修饰外，磷酸基团上的氧原子还可被各种胺基、硼烷基取代，或整个磷酸基被酰胺基、胺氧基、烷氧基、三氮唑基等取代，但这些应用均不如硫代修饰普遍。（关键：核酸酶会切割磷酸二酯键）6/33核糖修饰（第二、三代技术重要性等同于磷酸基团修饰，2'-羟基修饰广泛应用于临床阶段的小核酸药物。2'位修饰对于抑制核酸酶的水解至关重要，常见修饰主要有两种类型，其一是在其2'位引入不同大小和极性的基团，常见的有2'-甲氧基、2'-甲氧基乙氧基和2'-脱氧-2'-氟等；其二是在2'位及其他核糖位点同时进行修饰，如锁核酸、PMO等。（关键：核酸酶会切割核糖2’位羟基）碱基修饰：由于碱基的改动会削弱寡核苷酸与靶标的结合亲和力，或影响碱基配对的精确性，碱基修饰应用不如磷酸基团修饰、核糖修饰深入。碱基修饰主要分为碱基的取代基修饰和碱基的替换，嘧啶的5-位和嘌呤的8-位是常用的取代位点。常用的碱基修饰类型有假尿苷、2-硫尿苷、N1-甲基假尿苷、5-甲基尿苷、5-甲氧基尿苷、N6-甲基腺苷、5-甲基胞苷等。7/33行业|深度|研究报告小核酸药物通常不具备靶向性，由于其大尺寸、负电荷及亲水性质，导致这些分子难以自发穿透细胞膜，因此，药物的递送面临较大挑战，递送系统也是小核酸药物研发企业的核心壁垒。递送系统可以分为病毒载体和非病毒载体两大类。其中病毒载体多用于基因治疗，但存在病毒诱导的免疫原性、不必要的基因整合以及载体生产成本高昂等问题，也限制了其在核酸药物中的应用。非病毒载体提供了更安全的选择，包括裸露RNA修饰技术、脂质体纳米颗粒（LipidNanoparticles,LNP）、共轭连接/偶联递送系统（如GalNAc、小分子配体、抗体等）以及其他新型递送平台（例如多聚体纳米粒和外泌体/细胞外囊泡）。在小核酸递送载体中，LNP和GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）技术较为成熟。理想的递送系统应具有良好的生物相容性、长时间循环稳定性、强靶向能力、高细胞渗透性和有效的内体逃逸机制。目前市场上，siRNA药物大多采用GalNAc进行递送，而反义寡核苷酸（ASO）则倾向于以裸RNA形式直接作用。但LNP和GalNAc技术都已被专利保护，突破专利具有较大的壁垒，而开发新的递送系统有很高的技术门槛，导致多数核酸药物厂商倾向于去取得已有递送系统的专利授权，或找专利漏洞进行轻微改良。8/33行业|深度|研究报告截至2025年，全球已上市的寡共轭连接为递送技术的主流，包括GalNAc、PEG和Lipid，其中又以G核苷酸药物中共有15款药物应用了递送技术，如GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）、PEG（聚乙二醇）、Lipid（脂质）和LNP。从药物类型来看，应用于ASO药物的递送技术有PEG、Lipid和GalNAc，siRNA药物涉及的递送技术包括LNP和GalNAc，而aptamer药物仅包含PEG。从时间线来看，近三年上市的寡核苷酸药物全都应用了递送技术。GalNAc技术为主，占比高达45%；而运送载体类递送技术较少，仅1款药物为LNP递送。小核酸药物的递送技术正从“肝靶向”向“全组织靶向”演进，GalNAc仍是商业化主力，而多肽/抗体偶联、改良LNP等肝外递送平台已成为前沿研发的核心。国内外企业在此赛道竞争激烈，技术突破将持续拓宽小核酸在心血管、代谢、神经、肿瘤等重大疾病领域的治疗边界。siRNA疗法的开发涉及一个涵盖设计、合成和筛选的系统性过程。siRNA疗法的设计不仅着重于与靶向疾病基因互补的RNA序列，还力求避免潜在作用于其他基因（已知的其他脱靶效应）或触发身体的免疫反应。目前已经探索使用多种siRNA合成路径，包括通过化学合成、体外转录和载体表达系统来产生9/33行业|深度|研究报告功能性siRNA分子，但处于临床和临床前开发阶段的siRNA疗法大多是通过使用固相RNA合成仪进行化学合成生产的，而液相合成siRNA以及酶促合成siRNA的方法也已经过尝试并取得了初步成功。小核酸药物的研发中，ASO和siRNA是小核酸药物的研发重点，在整体研发中占比分别为38%和32%。在目前在研的siRNA药物中，布局适应症已经从过去的罕见病向重大慢性病及神经疾病领域延伸，小核酸药物在研管线适应症排名前五的疾病依次是肿瘤（24%）、遗传病(22%)、感觉器官疾病(13%)、心血管系统疾病(12%)、消化代谢性疾病（9%）。此外，小核酸药物也在皮肤病、血液病、泌尿、感染等多个领域布局。综合来看，当前小核酸药物研发重点主要集中于由单基因高相关驱动、致病机制更明确（如功能性蛋白/酶表达上调、下调或缺失等）的适应症，同时对于慢性疾病或肝脏疾病同样具备机制适配性与递送优全球小核酸药物市场呈现强劲且持续的增长态势，从2019年的27亿美元增长到2024年的57亿美元，复合年增长率为16.2%。在技术持续进步、上市批准及临床验证不断增加的推动下，预计全球小核酸药10/33行业|深度|研究报告物市场将加速增长，于2029年及2034年将分别达到206亿美元及549亿美元，2024年至2029年的复合年增长率为29.4%，2029年至2034年的复合年增长率为21.6%。siRNA市场占比逐步提升，2019年为2亿美元(占比6.2%)，2024年增长为24亿元美元(占比为44.5%)，未来siRNA药物有望成为小核酸药物中的主要类型。我国仍处于小核酸药物市场发展的早期阶段。目前国内患者人群基数大，未被满足的临床需求较多，随着国内小核酸药物技术的不断成熟，国内市场也将进入快速发展期，据EvaluatePharma和BCG统计分析，预计到2030年我国小核酸药物市场将达到100亿元。截至2026年3月，全球已获批的小核酸药物有23款（含退市包括12款ASO药物、8款siRNA药物、2款配体类药物以及1个寡核苷酸端粒酶抑制剂，涵盖FCS、脊髓性肌萎缩症、家族性淀粉样多发性神经病变、高胆固醇血症等适应症，3款产品迈入了10亿美元重磅炸弹行列。11/33行业|深度|研究报告靶点维度来看，当前主要研发靶点明显集中于少数高价值核心靶点。从靶点功能属性看，小核酸药物靶点主要集中在神经肌肉系统、肾脏与补体系统以及心血管与代谢系统疾病。在神经肌肉系统领域，DMD（杜氏肌营养不良症）是研发热度最高的靶点，对应多款已上市的外显子跳跃类ASO药物，同时还有在研管线持续推进；HTT（亨廷顿舞蹈症）和MAPT（Tau蛋白相关神经退行性疾病）则是神经退行性疾病的核心攻坚方向。在心血管代谢系统，PCSK9（高胆固醇血症）和APOC3（高甘油三酯血症/家族性乳糜微粒血症综合征）凭借成熟的GalNAc递送技术，已诞生英克司兰、沃拉诺生等重磅药物，ANGPTL3和LPA等新靶点也进入后期临床，有望进一步拓展血脂管理的边界。此外，补体通路靶点（CFB、C3等）针对补体介导的罕见肾病，VEGF用于眼科黄斑变性，TTR用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，共同构成了小核酸药物从罕见病到慢病的广阔适应症图谱。12/33行业|深度|研究报告随着递送系统与化学修饰技术的不断成熟，小核酸药物的研发焦点正围绕五大核心赛道展开激烈竞争。1）心血管领域：这是目前商业化最成熟的赛道，围绕降脂、降压、抗凝等方向展开。国内企业如瑞博生物、赫吉亚生物等均有管线进入临床中后期，其中“一年一针”的超长效降脂药物成为竞相突破的目标。2）减重与代谢领域：在GLP-1药物掀起热潮之后，小核酸药物有望革新肥胖治疗格局，其在实现选择性减脂的同时可保持肌肉量，全面改善代谢健康，且可能规避传统疗法带来的副作用。例如，靶向INHBE等基因的siRNA疗法旨在实现更精准的减脂，与GLP-1联用可能带来协同疗效。2026年1月6日，Arrowhead公布了两款减重管线（ARO-INHBE和ARO-ALK7）的I/IIa期临床试验中期结果：肥胖成人受试者的内脏脂肪等多个关键指标均显著降低。针对肥胖合并2型糖尿病患者，相较于替尔泊肽单药，ARO-INHBE联用替尔泊肽实现了约两倍体重下降效果，并带来约三倍的内脏脂肪、总体脂肪以及肝脏脂肪降低。ARO-INHBE还展现出减脂增肌的治疗潜力。此外，WaveLifeSciences也有一款靶向INHBE的GalNAc-siRNA药物WVE-007，在I期人体试验中展示出优异数据：单次皮下注射240毫克三个月后，内脏脂肪减少9.4%，全身总脂肪减少4.5%，而瘦体重（肌肉等非脂肪组织）增加了3.2%。13/33行业|深度|研究报告3）肾脏与补体疾病：基于庞大的患者群体与高度未满足的临床需求，国内外多家企业布局了针对补体通路关键靶点的药物，关键临床数据读出在即。4）神经疾病及肝外递送：技术壁垒较高的细分领域，小核酸药物如何突破血脑屏障，实现中枢神经系统的有效递送，是治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的关键。5）乙肝等感染性疾病：目前多家企业布局有乙肝相关的小核酸药物，其中浩博医药、瑞博生物、舶望制药、齐鲁制药、恒瑞医药、腾盛博药、星曜坤泽、正大天晴等企业的管线进展相对较快。浩博医药AHB-137（ASO疗法）是国内首个进入3期临床的小核酸药物。根据既往多项国际学术会议（AASLD2024,APASL2025,EASL2025）的研究报道，在HBeAg阴性、长期接受核苷类似物稳定治疗的患者中，使用300mgAHB-137治疗24周（仅半年），约七成患者可实现HBsAg清除，且安全耐受性良好。2025年11月8日，2025年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，浩博医药进一步公布了AHB-137两项2期临床试验停药后24周（即第48周）的5大核心结论：有限治疗时间内，获得高HBsAg清除率；实现的HBsAg清除，可在停药后维持良好治疗反应；具有广泛适用性，在基线HBsAg100~3000IU/mL人群中实现的清除率及维持率无显著差异；可诱导持久的免疫应答反应降低远期复发风险；24周有限治疗，安全可耐受。全球小核酸药物BD规模持续攀升。全球小核酸领域交易数量及交易金额整体呈上升趋势。2025年小核酸领域交易金额达322.10亿美元，交易数量46起。全球小核酸药物企业中三巨头BD数量领跑。基于转让方企业交易总量来看：IonisPharmaceuticals以58项交易总量占据绝对领先地位，AlnylamPharmaceuticals以20项交易量位列第二，凭借在临床II14/33行业|深度|研究报告期和上市申请阶段的活跃表现，稳居第二。ArrowheadPharmaceuticals以11项交易量排名第三，项目阶段主要集中在临床前和临床II期。MNC竞相追逐小核酸资产。基于受让方企业交易来看：诺华引领小核酸领域收并购及BD交易热潮。2025年全球小核酸赛道交易中，诺华不仅多次出手，更独占前四大交易席位，具体包括120亿美元收购RNA疗法公司AvidityBiosciences布局AOC、超50亿美元再次牵手舶望制药加码心血管RNAi疗法、22亿美元买下Arrowhead一款临床前siRNA疗法、17亿美元收购肾脏疾病miRNA药物研发公司RegulusTherapeutics。15/33此外，GSK以潜在总金额7.45亿美元引进Empirico治疗COPD的siRNA新药，与CAMP4合作开发针对神经退行性疾病和肾脏疾病相关多个基因靶点的ASO候选药物。赛诺菲以超4亿美元与Alloy合作开发用于中枢神经系统的ASO药物、以近4亿美元引进维亚臻APOC3siRNA新药Plozasiran的大中华区权益。16/33行业|深度|研究报告国内siRNA药物领域的BD交易快速升温。1）头部Biotech：2024年1月，瑞博生物与勃林格殷格翰就MASH药物达成超20亿美元合作；舶望制药先后于2024年1月及2025年9月与诺华达成重磅交易，两次合作交易总额合计超95亿美元，成为中国siRNA领域国际化合作的标杆案例；2025年5月，靖因药业与CRISPR合作开发血栓治疗siRNA药物SRSD107，包括9500万美元首付款及超8亿美元里程碑付款。2026年2月圣因生物与罗氏子公司基因泰克达成17亿美元交易（首付款2亿美元瑞博生物与Madrigal达成44亿美元交易（首付款6000万美元）。2）慢性病传统成熟药企或Biopharma通过BD或者战略合作布局：信立泰、信达生物、齐鲁制药、华东医药等通过引进或联合开发加速布局，如齐鲁制药以超7亿元引进瑞博生物PCSK9管线。2026年1月港股龙头中国生物制药宣布以12亿元全资收购拥有“一年一针”降脂技术的赫吉亚生物，打响了国内小核酸领域大型并购的第一枪。此外，恒瑞医药、石药集团等头部药企自建技术平台，推动国产siRNA管线进入临床阶段。中国市场正逐步实现从进口依赖到国产创新的突围，据相关洞察数据显示，截至2026年1月，中国小核酸药物在研管线数量已超100条，本土企业纷纷聚焦细分领域谋求突破，多家上市药企的相关管线也17/33行业|深度|研究报告已推进至临床阶段，不过整体仍以早期研发为主。目前国内药企布局了品类丰富的siRNA药物临床管线，适应症主要覆盖高胆固醇血症、高血压、慢性乙肝、IgA肾病等重大疾病，靶点包含PCSK9、ANGPTL3、ASGPR等代谢类靶点以及HBV等传染性疾病靶点；其中已有4款siRNA药物迈入临床Ⅲ期，主攻代谢疾病与心血管疾病领域，另有十余款siRNA药物处于临床Ⅱ期阶段。18/33行业|深度|研究报告小核酸药物产业链涵盖了上游核酸单体和试剂生产，中游新药研发及药品生产和下游产品商业化服务患者的全部环节。从小核酸药物产业链来看，生产原料、工艺、技术专利及设备仪器，仍存在较高的进口依赖性，国产替代存在较大空间。中游企业提供小核酸药物外包研发服务，助力国内小核酸药物行业的快速发展。下游环节涉及小核酸药物的市场化、供应链管理、患者管理、药物安全监测与反馈等，目前中国市场小核酸药物以进口产品为主。化学合成寡核苷酸（Oligonucleotide）药物是指通过化学合成方法制备的具有特定序列和功能的短链核酸药物，通常由十几个至几十个或更长的核苷酸构成，制备工艺包括固相合成、液相合成以及酶催化片段连接合成等方法。寡核苷酸的合成技术起源于上世纪50年代的学术研究，80年代实现了自动化和商业化，90年代发展为基于高通量阵列的合成方法。早期的寡核苷酸合成采用的是磷酸二酯、H-磷酸酯和磷酸三酯化学策略。后来，MarvinCaruthers于80年代初开发了磷酰胺法，加之固相合成技术和自动化设备的推广，使其成为目前最主流的方法。19/33行业|深度|研究报告固相合成法在效率和应用范围上占据主流地位，而酶促法在生物相容性要求高的场景更具优势。固相合成的优点：自动化程度高（全自动合成仪）、合成效率高（单步偶联率>99%）、适合长链（50-100nt）及修饰核酸（如硫代磷酸酯）。缺点：成本较高（试剂和载体昂贵）、副产物多（需严格纯化）、偶联失败可能导致短链杂质。核苷酸不能直接用于化学合成寡核苷酸，因为其化学选择性不好。亚磷酰胺单体（NucleosidePhosphoramidite）将核苷酸进行化学保护和修饰，用于化学合成寡核苷酸。磷酰胺法合成是在装有固相载体的合成柱中进行的，载体上预先连接了一个核苷酸或通用连接分子。通用载体指可以在寡核苷酸39末端引入修饰或标记核苷酸的一类连接方式。亚磷酰胺单体合成法由脱保护（deprotection）、偶联（coupling）、加帽（capping）和氧化（oxidation）四步化学反应组成循环，通过分步活化结合在核苷酸3'位和5'位的化学活性保护基团实现可控合成，在固相载体上从3'到5'方向逐个延伸合成寡核苷酸链，每一轮合成循环添加一个碱基，每步反应完成后均需用溶剂洗涤，以去除副产物并准备下一步反应。整个流程由计算机系统控制，在合成仪器内，试剂按程序顺序流过柱子，在固相上完成化学反应。20/33行业|深度|研究报告小核酸原料药合成步骤：0.准备试剂：亚磷酰胺单体、活化剂（四唑）、氧化剂（碘溶液）、脱保护剂（三氯乙酸）、乙腈、氨水或甲胺、其他试剂/溶剂。1.载体固定：将第一个核苷酸通过连接臂固定在固相载体上。2.循环合成（每个核苷酸的延长需重复以下4个步骤脱保护：用酸性试剂（如三氯乙酸）去除5'-端DMT保护基。偶联：加入亚磷酰胺单体（含5'-DMT保护基）和活化剂（四唑与载体上的核苷酸形成亚磷酸三酯键。加帽：用乙酸酐封闭未反应的羟基，减少副产物。氧化：用碘溶液将亚磷酸酯键氧化为稳定的磷酸三酯键。3.切割与脱保护：用氨水或甲胺裂解核酸链与载体的连接，并去除碱基保护基团（如苯甲酰基、异丁酰基）。4.纯化：通过HPLC或PAGE纯化目标产物。反应过程中主要涉及固相载体、亚磷酰胺单体、乙腈溶剂、递送系统、合成设备、纯化设备、冻干设备等。以英克司兰为例，对其成本进行拆分。英克司兰国内上市价格为9988元/284mg/支，2026年起实行医保价格2790元/支，2024年全球销售额7.5亿美金，2025年全球销售金额11.98亿美元。假设以产品国内初始上市价格为基准，参考创新药平均毛利率80%，推算得出英克司兰药品成本约2000元/284mg/支，即7034元/g。英克司兰由43个核苷酸组成，参考核苷酸相对分子质量为380-420g/mol，则英克司兰相对分子质量约为18000g/mol。GalNAc递送系统采用L96作为载体，即GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸3’末端。基于以上假设，进行如下成本测算。目前成本占比较高的为亚磷酰胺单体、固相载体、递送系统等，试剂由于涉及的种类较多、且需要达到GMP级别，目前占比也较高。考虑到进口产品多选用高质量原料以确保产品品质的稳定性、均一性，21/33行业|深度|研究报告减少杂质的生成，目前原料单价相对较高。当前部分原料、试剂、仪器已经实现国产化，待产品进一步量产及国产化规模扩大后，小核酸药物的合成成本将有较大下降空间。中游环节分为两大主体，Biotech/Biopharma和CRO/CDMO，前者主导药物发现、临床推进及商业化，后者提供研发生产外包服务。Biotech/Biopharma：Biotech通常规模较小，高度聚焦小核酸技术平台的开发与验证，例如肝外递送系统、新型化学修饰技术等，核心商业模式靠研发驱动，自主推进管线开发的同时，亦通过对外授权合作，加速管线后期开发，海外代表企业如Arrowhead、Alnylam，国内代表企业如拥有RiboGalSTAR™肝靶向递送平台的瑞博生物、与诺华制药达成授权合作的舶望制药等。Biopharma则具有成熟的商业化体系，通过自研或战略收购快速切入小核酸赛道，例如，中国生物制药于2026年1月通过收购赫吉亚生物，获得其全球领先的长效小核酸递送平台，管线覆盖心血管、减重代谢等多个领域。此外，国内布局小核酸的大型药企有恒瑞医药、石药集团等。CRO/CDMO：小核酸药物领域面对的挑战需要跨领域技术积累与规模化能力支撑，企业独立突破成本高、风险大，而CRDMO为小核酸药物提供一体化解决方案。CRO企业赋能小核酸药物研发的多个环节，包括靶点的筛选与验证、核酸序列设计与优化、化学修饰优化、药理药效、药动药代、安评毒理等，代表企业有益诺思、阳光诺和、康龙化成、成都先导等。CDMO企业负责工艺开发与放大，将实验室规模的小量合成路线，开发成稳定的工业化生产工艺，生产用于临床研究以及商业化销售的小核酸原料药和制剂，代表企业有凯莱英、皓元医药、药石科技等。此外，药明康德的WuXiTIDES平台可提供从小核酸药物发现到商业化生产的一体化CRDMO全流程服务。药明康德依托WuXiTIDES平台布局小核酸业务板块，为客户提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO全流程服务。该平台可支持寡核苷酸的高通量合成与定制化合成，产品覆盖寡核苷酸及单体、22/33行业|深度|研究报告连接子、配体、偶联物等全品类，且能实现nmol至mol级的规模化灵活扩产。此外，公司配套布局LNP及高活注射剂生产线，可提供从原料药到制剂的全链路寡核苷酸CMC服务；同时拥有全球化申报法规事务药学团队，专业为全球客户提供药学申报资料撰写的配套服务。药明康德2025年实现营业收入454.6亿元，同比增长15.8%，实现持续经营业务收入434.2亿元，同比增长21.4%，实现经调整Non-IFRS归母净利润149.6亿元，同比增长41.3%，公司收入和利润再创历史新高。拥有全球领先的DNA编码化合物库（DEL）技术，在寡核苷酸早期发现与筛选层面具有天然优势，占据创新链条最上游。在产能上其控股子公司先东制药可提供商业化GMP级别的小核酸原料药CDMO服务，主要满足临床Ⅰ期至Ⅲ期的百克级需求以及商业早期的百克至公斤级需求，并可根据产品研发进度建立几十公斤级规模的生产线。主业持续回暖，盈利能力大幅改善。2025年公司实现营业收入5.26亿元，同比增长23.09%，归母公司净利润1.14亿元，同比增长122.01%，主要因DEL库业务高毛利收入持续贡献，英国子公司FBDD/SBDD平台项目达成里程碑，OBT平台小核酸一站式服务及ChemSer自动化合成平台实现商业布局DEL+AI、小核酸等新赛道打开成长天花板。公司持续推进DEL+AI/ML在新药发现与优化方面的项目研发及能力建设（“HAILO”平台），取得成果包括1）模型与数据：依托DEL海量筛选及自动化实验平台产生的多维度数据，迭代升级靶点-小分子活性预测模型，并同步构建适配高通量化学平台的分子生成模型；2）高通量化学平台：基于上述模型，快速完成以TRIM21、CRBN为E3配体的多靶点分子胶库设计与合成；3）项目管线：新增两个自研项目已经依托HAILO平台启动首轮DMTA循环并找到先导化合物进入评价环节和下一轮优化。小核酸作为化药以外的下一个潜力赛道，公司通过参股先衍生物进行布局，2025年8月先衍生物LDR2402（AGT靶点）项目为国内首个进入Ⅱ期临床的siRNA类降压药物，由上海交通大学医学院附属瑞金医院担任组长单位；2026年2月用于成人肥胖或超重的体重管理的LDR2515（INHBE靶点）获批临床。凯莱英的服务范围涵盖ASO、siRNA、CpG、Aptamer、PMO、PPMO、ApDC、POC等小核酸原料药的开发与生产服务。公司在小核酸原料药配套设施、产能建设、平台技术、新技术开发、分析能力、关键原料保障等多个维度具有优势：23/33行业|深度|研究报告配套设施：专业化研发实验室，配置先进固相合成仪（包括OP100、OligoSynt等型号），可高效完成小核酸样品合成与工艺开发；产能建设：配置100-800mm全规格合成柱及配套自动化合成仪，年产1000公斤，固相合成产能规模位居亚洲前列；平台技术：通过系统性质量风险评估研究，建立关键工艺参数与产品质量属性的关联，构建领先的小核酸技术平台；新技术开发：搭建了固相合成、固相-液相-酶连接联用等核心工艺技术矩阵，围绕绿色化学、质量控制、批量放大等三大维度持续突破；分析能力：提供从方法学开发、结构确证与鉴定、产品质量与合规管理、审计核查以及项目全生命周期关键原料保障：拥有关键原料亚磷酰胺单体、GalNAc、用于ApDC和AOC的毒素-连接子等生产能力。凯莱英2025年实现营业收入66.70亿元，同比增长14.91%，恒定汇率下同比增长16.78%，其中第四季度实现收入20.40亿元，同比增长22.59%，恒定汇率下同比增长30.84%。实现归母净利润11.33亿元，同比增长19.35%，经调整净利润12.53亿元，同比增长56.09%，主要由于近年公司降本增效，以及新兴业务交付规模提升和产能利用率爬坡。益诺思的小核酸药物解决方案覆盖PCC-IND-NDA生命周期的一站式技术服务。服务涵盖早期成药性筛选解决方案、非临床药效学研究、非临床药代动力学研究、非临床安全性评价和临床生物分析。截至2025年6月30日公司，公司已累计完成100余项小核酸类药物的评价项目。2025年4月30日，公司以主要起草单位身份参与编制的《小核酸药物递送系统技术要求》团体标准正式发布。益诺思在小核酸药物的非临床评价领域的技术具有领先性，参与了多个小核酸药物领域的开创性项目。1）国内首个获批澳洲临床的治疗高血脂症siRNA药物。2）全球首个IND申报获批的多能干细胞衍生前脑神经前体细胞产品。3）全球首个静脉注射自复制RNA肿瘤治疗产品。2025年公司营业收入为8.11亿元，同比下降28.94%，主要由于CRO行业整体价格承压导致的收入收缩。归母净利润为-3051.59万元，由盈转亏。2025年新签订单金额达11.35亿元，同比增长38.62%；其中海外市场新签订单为7477.22万元。截至2025年末，公司在手订单金额为12.48亿元，同比增长28.23%。24/33行业|深度|研究报告奥锐特通过合作积极推进小核酸业务。小核酸技术平台方面，公司已完成美国和中国两个场地的小核酸药物研发平台建设，并承接多项定制业务。此外，公司通过合作的方式积极推进小核酸业务。奥锐特与华东师范大学药学院共建“AI小核酸药物发现联合实验室”。旨在针对肥胖、衰老、老年痴呆等疾病，充分利用人工智能技术的优势，加速小核酸药物的发现进程，努力打造小核酸药物研究的创新奥锐特与Cytiva在扬州合作建设商业化生产的小核酸灵活工厂（OligoFlexFactory）产线项目。该生产基地投资数亿元，建成后可实现数百千克GMP级别药用小核酸的年产能，首条Flexfactory小核酸商业化生产线于2024年成功上线。2025Q3收入创历史新高，毛利率同比环比提升明显。Q3实现营收4.15亿元，同比增长16.05%；归母净利润1.19亿元，同比增长24.62%；扣非净利润1.16亿元，同比增长22.50%，毛利率为62.53%，同比提高2.45pct，环比提高3.02pct，净利率为28.58%，同比提高1.96pct，环比提高1.08pct。国际龙头凭借技术积累、管线布局与商业化能力，占据全球市场主导地位，部分核心企业优势如下：Alnylam成立于2002年，于2004年上市，是RNAi领域的龙头企业，近4年内有5款siRNA新药成功获批上市，计划推出6个或更多的商业化产品，目前公司在研管线已经包括高血压、乙肝、NASH、II型糖尿病等慢性病。25/33行业|深度|研究报告Alnylam是siRNA领域的龙头企业，已有6款siRNA新药成功获批上市。Alnylam是目前在siRNA领域提交最多专利申请的公司，也是拥有最多siRNA在研产品的公司。Alnylam从罕见病适应症出发，覆盖领域逐渐向常见病领域发展，针对靶点也从肝部向其他组织推进，在研产品聚焦于遗传性疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统（CNS）及眼部疾病领域。2025年业绩表现亮眼。2025年整体收入30亿美元，同比增长81%；其中TTR产品线收入翻倍，实现24.87亿美元收入；罕见病药物收入超5亿美元，同比增长18%。Alnylam2030年规划：加速创新，扩大影响。1）实现全球TTR领域领导地位：预计到2030年主导TTR市场。2）推动可持续创新：交付2种以上具有潜在重磅潜力的新型治疗药物；扩展至10种以上组织类型和40项以上临床项目；将约30%的非GAAP营收投入研发。3）扩大规模：到2030年实现25%以上的总收入复合年增长率；实现约30%的非GAAP营业利润率。26/33行业|深度|研究报告2026年业绩指引仍维持高速增长。销售额预计49-53亿美元，同比增速约71%。其中，TTR产品销售额44-47亿美元，同比增速约83%；罕见病产品销售额5-6亿美元，同比增速约10%。2026年多个在研管线将迎密集催化1）完成mivelsiran，一款用于治疗脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病的研究性RNAi疗法用于脑淀粉样血管病患者的cAPPricorn-1II期临床试验入组。（2）启动mivelsiran用于阿尔茨海默病患者的II期临床试验。（3）启动ALN-6400用于第二种出血性疾病的II期临床试验。（4）ALN-6400在健康志愿者和遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）患者中的I期和II期临床试验结果预计在2026H2公布。（5）ALN-HTT02在亨廷顿病患者中的I期临床试验结果预计在2026H2公布。（6）ALN-2232在肥胖和体重管理中的I期临床试验结果预计在2026H2公布。（7）2026H2预计推进Nucresiran治疗ATTR-CM的TRITON-CMIII期试验和hATTR-PN的TRITON-PNIII期试验。（8）2026H2预计推进Zilebesiran的ZENITHIII期心血管终点试验。27/33行业|深度|研究报告Arrowhead成立于1989年，专注于利用RNAi机制来开发治疗顽固性疾病的药物。Arrowhead通过使用广泛的RNA化学修饰与高效的递送方式触发RNAi机制，从而快速、深入、持久地实现靶基因的下调，抑制靶蛋白的产生。Arrowhead经过十余年开发，建立了TRiM平台(TargetedRNAiMolecule)，利用配体介导的递送方式，形成结构简单的具有组织靶向特异性的药物系统，制造流程简单、成本低、支持多种给药途径。在研管线覆盖多个慢病领域：高血脂领域：TG方向ApoC3Plozasiran用于sHTG在Ⅲ期阶段，预计2026Q3公布Ⅲ期试验数据、2026年递交NDA；LDL方向：ANGPTL3siRNA药物Zodasiran预计26H1完成Ⅲ期试验入组；其它：PCSK9/ApoC3双靶siRNA药物AR0-DIMER-PA，预计26H2首次公布临床试验数据。减重领域：2026年将持续更新INHBE和ALK7siRNA药物，Ib期试验将尽快启动，探索在肥胖糖尿病患者种联合替尔泊肽或其他GLP-1的疗效，以及停用GLP-1后的维持治疗效果；未来还会推出针对肝脏细胞和脂肪细胞的双靶siRNA药物，预计2027-2028年进入临床阶段。CNS领域：开发的ARO-MAPT支持皮下给药，适应症为阿尔兹海默症。28/33行业|深度|研究报告中国企业避开国际龙头优势领域，聚焦细分市场（如肝癌、乙肝、血栓），通过技术创新与国际合作实现突围，部分如下：悦康药业2025年实现营业收入24.46亿元，同比下降35.30%；归母净利润-2.62亿元，由盈转亏。主要受2024年底核心产品银杏叶提取物注射液调价影响，全国挂网价格由24.1元/支和18.14元/支（部分省份集采中标价格）统一调整为11.2元/支。小核酸管线布局丰富，研发及中试生产平台已投入使用。公司在研创新药项目19项，包含小核酸药物11项、mRNA疫苗2项，多肽药物3项，中药3项。悦康药业通过收购天龙药业100%股权，布局抗肿瘤CT102（靶向IGF-1R的ASO药物），国内Ⅱa期试验已完成，是国内首个获批临床的反义核酸药物，可解决现有肝细胞癌治疗疗效不足及部分激酶抑制剂耐药等问题。公司自研YKYY015注射液（靶向PCKS9基因的超长效siRNA降脂药物）在中国、美国获批开展临床试验，国内Ⅰb/Ⅱa期临床试验正在进行中，用于治疗以LDL-C升高为特征的原发性（家族性和非家族性）高胆固醇血症或混合型高脂血症的患者。YKYY029注射液（靶向AGT基因的超长效siRNA降血压药物）在中国、美国获批开展临床试验，国内I期临床试验正在进行中。YKYY013注射液（超长效乙肝功能性治愈siRNA药物）在中国、美国获批开展临床试验，国内开展I期临床。YKYY032注射液（靶向LPA基因的超长效siRNA药物），2025年12月在中国、美国同步获批开展临床试验，用于治疗高脂蛋白（a）血症。目前，国内Ⅰ期临床试验正在进行中。另有RSVmRNA疫苗YKYY025注射液和VZVmRNA疫苗YKYY026注射液已获得美国FDA临床试验批准。天龙药业是国内最早研究核酸药物的公司之一，天龙药业的1类新药CT102是我国首个完全自主研发的反义核酸（ASO）药物。CT102靶向人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R），用于治疗原发性肝细胞癌。I期临床试验结果表明：CT102具有良好的安全性和耐受性，未发生导致药物停用或受试者退出的不良反应。目前，CT102国内Ⅱa期试验已完成。®公司主营业务主要包括长效抗HIV产品、新技术小核酸产品和高端仿制药产品三部分。2025年公司实现营业收入1.44亿元，同比增长10.96%，主要源于抗HIV创新药艾可宁®、代理产品缬康韦®及新获批远红外治疗贴小沿易贴的销售增长；公司持续推进地市及县级终端市场，借助医保提高产品在基层®医疗机构的可及性。29/33行业|深度|研究报告公司布局多个早期小核酸药物研发项目，聚焦IgA肾病、代谢等领域。IgA肾病存在较大未被满足临床需求：传统的IgA肾病治疗以支持性治疗为主，患者对于可长期使用的非甾体药物需求巨大。临床研究表明，阻断肾素-血管紧张素系统是最佳的支持治疗，但是大量患者仍残留蛋白尿，并且仍处于疾病进展的高风险中；而皮质类固醇免疫抑制剂的应用虽然对于肾脏有暂时的保护作用，但是不良事件会限制其在患者中的长期应用。随着对补体在IgA肾病发病机制中认识的加深，靶向补体的IgA肾病药物管线数量显著增加。公司布局积极布局肾脏领域：FB7013（补体系统MASP2靶点）、FB7011（补体系统MASP-2+CFB双靶点）、FB7012（高尿酸血症与痛风）；另有心脑血管和代谢管线FB7023、FB7024、FB7033。2026年2月16日前沿生物与葛兰素史克签署授权许可协议，将两款处于早期研发阶段的小核酸（siRNA）管线产品在全球范围内的独家开发、生产及商业化权利授予葛兰素史克。其中一款已进入IND阶段，另一款为临床前候选药物。前沿生物将负责早期开发工作，包括在中国推进一款产品的I期临床试验，并完成另一款产品的IND支持性研究，后续全球开发、注册及商业化由葛兰素史克负责。前沿生物将获得4,000万美元首付款及1,300万美元近期里程碑付款，未来两个项目中最高可获得9.5亿美元的基于开发、监管及商业化里程碑的付款，并享有全球净销售额的分级特许权使用费。舶望制药成立于2021年4月，专注于siRNA药物的开发。联合创始人郜旭东博士曾任Arrowhead公司高级科学家。舶望制药基于自研的新一代siRNA平台“RADS”（RNAiAdvancedDeliverySystem利用RNA干扰（RNAi）技术开发创新疗法，聚焦心脑血管疾病、病毒感染、代谢疾病及罕见病等领域。30/33行业|深度|研究报告公司拥有超20条管线涉及心血管疾病、罕见病、病毒感染及代谢疾病等多领域，重点布局心血管、抗病毒、罕见病治疗方向。在心血管领域，BW-00163是重点项目，通过作用于血管紧张素原基因（AGT）从源头上减少血管紧张素的产生，从而达到长效降血压的作用，目前已推进到2期临床，对标Alnylam公司的同靶点降压siRNA（Zilebesiran），得到诺华下注。罕见病领域，BW20805是一款siRNA药物，目前该产品正在澳大利亚进行临床I期试验，该研究旨在评估安全性、耐受性，以及PK/PD；于2023年10月获得CDE临床默示许可，用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。抗病毒方面，BW-20507是公司自主研发的一种靶向HBV的siRNA药物，瞄准了乙肝功能性治愈的市场，目前正在中国香港、澳大利亚和泰国进行I/II期临床，以评估在健康受试者及慢乙肝患者中的安全性、耐受性、药代特征及疗效。公司与诺华达成多个重磅BD交易和深度战略合作，产品有望快速推进。2024年1月与MNC诺华达成重大合作，将数款处于临床早期阶段的siRNA候选药物许可给诺华，交易首付款达1.85亿美元，总潜在金额高达41.65亿美元，成为国内小核酸领域首个拿下大额国际授权交易的初创公司。BW-00163注射液以高血压为适应症，通过siRNA高效降解掉血管紧张素原（AGT）基因的mRNA，降低血管紧张素的产生，发挥长效降血压作用。2025年6月5日B