2026年原料药化工合成知识培训试题附答案

2026年原料药化工合成知识培训试题附答案一、单项选择题（每题2分，共20分）1.下列关于亲电取代反应的描述中，错误的是（）A.反应活性与芳环上电子云密度正相关B.常见于芳香族化合物的卤化、硝化反应C.中间体为碳正离子D.强吸电子基团（如-NO₂）会促进反应进行答案：D（强吸电子基团会降低芳环电子云密度，抑制亲电取代反应）2.以下哪种催化剂属于非均相催化剂？（）A.三氟化硼乙醚络合物B.钯碳（Pd/C）C.四丁基溴化铵（相转移催化剂）D.硫酸答案：B（钯碳为固体催化剂，反应体系中不溶解，属于非均相）3.原料药合成中，选择极性非质子溶剂（如DMF）的主要目的是（）A.提高反应体系的酸性B.稳定反应中间体的负电荷C.降低溶剂沸点便于蒸馏回收D.增加反应物的溶解度同时避免质子干扰答案：D（极性非质子溶剂无活泼氢，可溶解离子型反应物，且不参与质子转移反应）4.某合成工艺中，中间体A的有关物质检测显示存在两个未知杂质，含量分别为0.15%和0.22%。根据ICHQ3A指导原则，需对含量超过多少的杂质进行结构确证？（）A.0.10%B.0.15%C.0.20%D.0.25%答案：B（ICHQ3A规定，原料药中单个未知杂质≥0.10%需定性，≥0.15%需结构确证）5.放热反应控温操作中，若夹套冷却水流量已最大但温度仍持续上升，优先采取的措施是（）A.加入惰性溶剂稀释反应热B.紧急终止反应（如加入淬灭剂）C.开启反应釜放空阀泄压D.降低搅拌速度减少热量扩散答案：B（优先控制反应放热，避免温度失控导致分解或爆炸）6.手性合成中，使用Sharpless不对称环氧化反应时，关键手性诱导剂是（）A.酒石酸二乙酯（DET）B.金鸡纳碱衍生物C.脯氨酸衍生物D.联萘酚（BINOL）答案：A（Sharpless反应以DET为手性配体，与钛酸四异丙酯形成手性催化剂）7.重结晶过程中，若冷却至室温后无晶体析出，错误的处理方法是（）A.加入晶种B.继续降低温度至0℃以下C.浓缩溶液减少溶剂量D.剧烈搅拌破坏过饱和状态答案：D（剧烈搅拌可能引入杂质或导致油状物析出，应温和搅拌或摩擦瓶壁）8.气相色谱（GC）检测合成中间体时，若出现峰拖尾，最可能的原因是（）A.柱温过高B.进样量过小C.色谱柱固定相流失D.样品中存在强极性物质未被色谱柱保留答案：C（固定相流失会导致色谱柱活性位点暴露，引起极性物质吸附拖尾）9.某氧化反应使用双氧水作为氧化剂，反应结束后需除去过量双氧水，最安全的方法是（）A.加入亚硫酸钠溶液还原B.蒸馏浓缩C.调节pH至强酸性分解D.高温加热分解答案：A（亚硫酸钠与双氧水反应提供硫酸钠和水，无有害副产物；高温或强酸性可能引发双氧水剧烈分解）10.原料药工艺验证中，连续生产的验证批次应为（）A.1批B.2批C.3批D.5批答案：C（ICH要求工艺验证至少3批连续成功生产，以确认工艺稳定性）二、填空题（每空1分，共20分）1.自由基聚合反应的三个阶段是________、________、________。答案：引发、增长、终止2.格氏试剂（RMgX）制备时，需严格控制________条件，常用溶剂为________（填具体溶剂）。答案：无水无氧；四氢呋喃（或乙醚）3.高效液相色谱（HPLC）分离极性化合物时，若使用C18色谱柱，应采用________（填“正相”或“反相”）模式，流动相通常为________与水的混合溶液。答案：反相；甲醇（或乙腈）4.反应终点监测常用方法有________（列举2种），其中________法可快速判断但定量准确性较低。答案：薄层色谱（TLC）、高效液相色谱（HPLC）；薄层色谱5.原料药中的杂质按来源可分为________、________、________，其中________是工艺过程中未完全反应的原料或中间体。答案：工艺杂质、降解产物、残留溶剂；工艺杂质6.低温反应（-78℃）常用冷媒为________（填具体组合），操作时需佩戴________防护装备。答案：干冰/丙酮（或液氮/乙醇）；防冻手套（或护目镜）7.废水处理中，COD的中文名称是________，其值越高说明水中________含量越高。答案：化学需氧量；还原性物质8.催化剂再生的常见方法有________（列举2种），其中________可恢复金属催化剂的活性位点。答案：焙烧、酸处理；焙烧三、简答题（每题6分，共30分）1.简述SN2反应的机理特征及影响反应速率的主要因素。答案：SN2反应为双分子亲核取代，机理为亲核试剂从离去基团的背面进攻中心碳原子，形成过渡态后离去基团离开，产物构型翻转（瓦尔登翻转）。影响速率的主要因素包括：底物结构（甲基＞伯碳＞仲碳＞叔碳）、亲核试剂的亲核性（碱性越强、可极化性越高，亲核性越强）、离去基团的离去能力（越稳定的负离子离去能力越强）、溶剂极性（极性非质子溶剂可提高反应速率）。2.列举原料药合成工艺优化的5个关键参数，并说明其对工艺的影响。答案：关键参数包括：（1）反应温度：影响反应速率和选择性，高温可能加速副反应；（2）物料摩尔比：过量反应物可提高转化率，但可能增加后处理负担；（3）pH值：影响反应中间体稳定性（如酸性条件促进质子化，碱性条件促进去质子化）；（4）反应时间：过长可能导致产物分解，过短则转化率不足；（5）溶剂种类：影响反应物溶解度、反应路径（如极性溶剂可能改变反应机理）。3.说明原料药中基因毒性杂质（GTIs）的控制策略。答案：控制策略包括：（1）源头避免：选择无基因毒性的起始物料或试剂；（2）工艺清除：通过反应、结晶、层析等步骤降低杂质含量；（3）过程控制：在关键步骤设置中控检测（如HPLC-MS）；（4）限度制定：根据毒理学数据（如TTC值）确定可接受限度（通常≤1.5μg/天）；（5）验证：通过工艺验证确认杂质控制的稳定性。4.简述氢化反应中催化剂（如Pd/C）失活的可能原因及再生方法。答案：失活原因：（1）中毒：硫、磷等杂质吸附在活性位点；（2）烧结：高温导致金属颗粒团聚；（3）覆盖：反应副产物或聚合物包裹催化剂表面。再生方法：（1）焙烧：在空气中加热（300-500℃）去除有机物，恢复活性位点；（2）酸处理：用稀酸（如盐酸）洗涤去除金属氧化物或盐类；（3）还原处理：用氢气还原氧化失活的金属中心。5.分析重结晶过程中晶体颗粒过小的可能原因及解决措施。答案：可能原因：（1）冷却速度过快，晶核大量形成但生长时间不足；（2）搅拌强度过大，破碎晶体；（3）溶剂选择不当（如溶解度随温度变化过陡）；（4）过饱和度太高（溶液浓度过高）。解决措施：（1）缓慢冷却（梯度降温）；（2）降低搅拌转速；（3）调整溶剂比例（加入不良溶剂降低溶解度变化速率）；（4）控制溶液浓度（适当稀释），或加入晶种引导晶体生长。四、计算题（每题8分，共16分）1.某原料药合成工艺中，中间体B由化合物X（分子量150）和化合物Y（分子量120）反应提供，摩尔比为1:1.2。实际投入X为50kg，Y为60kg，最终得到中间体B（分子量200）48kg。计算：（1）X的理论摩尔数；（2）Y的摩尔过量百分比；（3）反应收率（以X计）。答案：（1）X的理论摩尔数=50000g/150g/mol≈333.33mol；（2）Y的实际摩尔数=60000g/120g/mol=500mol，过量摩尔数=500-333.33=166.67mol，过量百分比=（166.67/333.33）×100%≈50%；（3）理论产量=333.33mol×200g/mol=66666g=66.67kg，收率=（48/66.67）×100%≈72%。2.某硝化反应的反应热为-350kJ/mol（放热），反应物为甲苯（分子量92），投入量为100kg，转化率为95%。若反应釜夹套冷却水的热容为4.2kJ/(kg·℃)，初始水温25℃，需将反应热完全移除，至少需要多少千克冷却水（假设无热量损失，最终水温不超过50℃）？答案：甲苯的摩尔数=100000g/92g/mol≈1086.96mol；反应放热=1086.96mol×350kJ/mol×95%≈1086.96×332.5≈361,400kJ；冷却水需吸收的热量=361,400kJ；水温升=50℃-25℃=25℃；冷却水质量=361400kJ/(4.2kJ/(kg·℃)×25℃)≈361400/105≈3441.9kg（约3442kg）。五、案例分析题（每题7分，共14分）案例1：某β-内酰胺类抗生素中间体合成中，连续两批出现收率下降（由85%降至70%）且有关物质（主要为开环降解物）超标（由0.8%升至2.5%）。请分析可能原因及解决措施。答案：可能原因：（1）原料质量：青霉素G钾盐（起始物料）效价降低或水分超标，导致反应不完全；（2）反应条件：缩合反应温度控制不当（如高于25℃加速β-内酰胺环开环），或pH未维持在6.5-7.0（酸性或碱性条件均易导致开环）；（3）后处理：萃取时接触强酸碱时间过长，或水洗不彻底残留水解催化剂；（4）设备问题：反应釜内壁钝化层脱落，金属离子（如Fe³+）催化开环反应。解决措施：（1）检测原料效价和水分（应≤0.5%）；（2）优化控温程序（采用冰盐浴维持15-20℃），在线监测pH并自动补加缓冲液；（3）缩短萃取时间（≤30min），水洗至pH中性；（4）检查反应釜内壁，必要时重新钝化或更换材质（如316L不锈钢）。案例2：某车间进行催化氢化反应（底物为含硝基的芳香族化合物，催化剂为雷尼镍），反应30min后，釜内压力从0.5MPa快速升至1.2MPa（安全设计压力1.0MPa），温度从40℃升至60℃。请分析可能原因及应急处理措施。答案：可能原因：（1）氢气泄漏：管道或阀门密封不严，导致实际氢压高于显示值；（2）催化剂活性过高：雷尼镍未完全钝化（如保存时未浸没在乙醇中），与空气接触后活性增强，加速氢化