专家共识推动二区荧光成像技术在肝癌切除术中的应用

专家共识推动二区荧光成像技术在肝癌切除术中的应用原发性肝癌是全球范围内第六位常见恶性肿瘤，第三位肿瘤相关死亡原因，2023年全球癌症统计数据显示其年新发病例达90.6万，年死亡病例达83万，其中我国新发和死亡病例均占全球45%以上。手术切除是目前肝癌患者获得长期生存的首选治疗方案，然而传统肝癌切除术面临3项核心临床痛点：一是直径<1cm的微小病灶术前影像检出率仅为47%~62%，术中仅凭外科医生触觉和视觉漏诊率可达20%~35%；二是肝癌多合并肝硬化背景，肿瘤边界与硬化结节肉眼辨识度差，R0切除率仅为60%~75%，术后1年复发率高达30%~40%；三是肝门区肿瘤毗邻重要脉管结构，术中误伤胆管、血管的发生率为2%~5%，显著增加术后并发症风险。近红外二区（NIR-II，波长1000~1700nm）荧光成像技术的出现为解决上述痛点提供了全新方案，与传统近红外一区（NIR-I，波长700~900nm）荧光成像相比，其二区组织散射系数降低40%~60%，自发荧光干扰减少90%以上，成像深度可达5~10mm，空间分辨率提升至30~50μm，可实现深部微小病灶的高对比度显像。为规范该技术在肝癌切除术中的临床应用，由中华医学会外科学分会肝脏外科学组、中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会牵头，联合国内32家三甲医院肝脏外科、影像科、病理科、药学多学科专家，基于12项前瞻性队列研究、37项回顾性临床研究及8项基础实验数据，经过3轮德尔菲法调研及2次专题论证会，形成《二区荧光成像技术在肝癌切除术中临床应用专家共识》（以下简称《共识》），本文就《共识》核心内容及临床落地路径进行系统阐述。一、二区荧光成像技术应用于肝癌切除术的循证证据基础《共识》基于2018-2023年累计1276例肝癌手术患者的临床数据，形成A级推荐证据共17项，B级推荐证据8项，核心循证结论如下：1.微小病灶检出效能：多中心前瞻性队列研究显示，二区荧光成像对直径<1cm肝癌病灶的检出率为89.2%（95%CI：85.3%~92.4%），显著高于术中超声的68.4%（95%CI：62.7%~73.7%）及传统一区荧光的72.1%（95%CI：66.9%~76.9%）；其中对直径<0.5cm的微小结节检出率达76.5%，较术中超声提升42个百分点。2022年复旦大学附属中山医院发表于《JournalofHepatology》的单中心队列研究显示，应用二区荧光成像后，312例肝癌患者术中额外检出术前影像未发现的微小病灶47个，其中32个为恶性结节，病灶检出敏感度达94.6%，特异度达91.2%，显著改变12.8%患者的手术切除范围。2.边界识别与R0切除获益：对于合并肝硬化的肝癌患者，二区荧光成像对肿瘤边界的识别准确率为92.7%（95%CI：90.1%~94.8%），而肉眼判断准确率仅为68.3%（95%CI：63.7%~72.6%），边界判断误差从传统的3~5mm缩小至1mm以内。Meta分析结果显示，应用二区荧光成像辅助肝癌切除术后，患者R0切除率从71.2%提升至89.4%（OR=3.42，95%CI：2.56~4.57，P<0.001），术后1年无病生存率从62.3%提升至76.8%（HR=0.52，95%CI：0.41~0.66，P<0.001），术后2年总生存率从79.5%提升至88.7%（HR=0.48，95%CI：0.35~0.65，P<0.001）。3.安全性数据：目前临床常用的二区荧光示踪剂主要为吲哚菁绿（ICG）的二区信号采集及新型二区荧光探针两大类，其中ICG作为临床已应用数十年的常规造影剂，其应用于二区成像的不良反应发生率与常规用法一致，仅为0.03%~0.05%，均为轻度皮疹、恶心等一过性反应，无严重不良事件报道。新型小分子二区荧光探针的I期临床研究显示，120例受试者中仅2例出现轻微注射部位疼痛，发生率1.67%，无肝肾功能损伤等严重不良反应，安全性符合临床应用要求。二、术前准备与患者评估规范《共识》明确了二区荧光成像肝癌切除术的术前评估、示踪剂选择及注射方案的统一标准，确保不同中心操作的同质性：（一）患者纳入与排除标准推荐纳入人群（A级推荐）：①术前诊断为原发性肝癌（肝细胞癌、肝内胆管癌、混合性肝癌）拟行根治性切除术患者；②结直肠癌、胃癌等继发性肝转移癌拟行转移灶切除术患者；③术前影像提示存在多发微小病灶、肝硬化背景下结节性质难以鉴别患者；④肿瘤位于肝门区、临近重要脉管或胆管结构，需精准判断切缘患者；⑤既往有肝癌手术史，肝内残留或复发结节性质不明确患者。排除标准（B级推荐）：①对ICG或拟使用的荧光探针成分过敏患者；②严重肝肾功能不全（总胆红素>3倍正常上限，肌酐清除率<30ml/min）患者；③妊娠或哺乳期女性；④预计生存期<3个月的终末期肿瘤患者。（二）示踪剂选择与注射方案目前临床可及的示踪剂分为两类，《共识》针对不同场景给出明确推荐：1.ICG二区成像方案（A级推荐）：作为首选普及方案，适用于绝大多数肝癌患者。肝细胞癌患者推荐术前1~3天静脉注射ICG，剂量为0.25~0.5mg/kg体重，其原理为肝癌细胞摄取ICG后由于胆管排泄功能障碍，导致ICG在肿瘤组织潴留，而正常肝组织可将ICG完全排入胆管，形成肿瘤-背景的高对比度信号。对于肝内胆管癌及转移性肝癌患者，推荐采用术中瘤周多点注射方式，每点注射0.1~0.2mlICG（浓度2.5mg/ml），注射时间为术中肝门阻断前10~15分钟，可实现肿瘤组织及周围引流淋巴管的显影。2.新型靶向二区荧光探针方案（B级推荐）：适用于ICG潴留效果不佳的低分化肝细胞癌、胆管细胞癌患者，目前已进入临床应用阶段的探针包括靶向GPC-3的小分子二区探针、靶向叶酸受体的二区探针等，术前12~24小时静脉注射，剂量为0.1~0.2mg/kg，肿瘤-正常肝组织信噪比可达15~20:1，显著高于ICG的5~8:1，尤其适用于微小转移灶的检出。（三）术前设备校准与参数设置所有应用的二区荧光成像系统需术前进行标准化校准：①波长检测范围校准：确保覆盖1000~1700nm全波段，优先选择可实现1000~1300nm和1300~1700nm双波段切换的设备，前者信噪比更高，后者成像深度更深；②灵敏度校准：以浓度为10nM的ICG溶液为标准品，设备在1cm深度下可清晰识别信号为合格；③视野校准：手术视野范围覆盖20cm×20cm时，边缘分辨率不低于中心分辨率的80%；④参数预设：常规成像模式下曝光时间设置为10~50ms，增益设置为20~30dB，深部病灶探查时可将曝光时间上调至100~200ms，增益提升至40dB，但需注意避免过曝导致边界识别误差。三、术中操作流程与关键技术要点《共识》将术中操作分为4个标准化步骤，明确每个步骤的操作规范与注意事项：（一）腹腔探查与全肝扫描开腹或腹腔镜进腹后，首先对腹腔脏器进行常规探查，排除腹腔转移后，使用二区荧光成像设备对全肝进行系统扫描：①扫描顺序：按照左外叶、左内叶、右前叶、右后叶、尾状叶的顺序逐段扫描，避免遗漏肝边缘、膈顶、肝门区等隐蔽部位；②扫描距离：设备镜头与肝表面距离保持在15~30cm，确保成像清晰度与视野覆盖的平衡；③可疑结节评估：对于发现的异常荧光信号，记录其位置、大小、荧光强度、边界特征，与术前影像及术中超声结果进行比对，对于术前未发现的可疑结节，需行术中快速冰冻病理检查明确性质。2023年多中心数据显示，规范全肝扫描可使额外病灶检出率提升8.7%，其中62%的额外病灶直径<1cm。（二）肿瘤边界定位与切缘标记明确病灶范围后，进行肿瘤边界的精准定位：①对于外生型、表浅型肿瘤，直接根据荧光信号边界进行标记，切缘距离按照肿瘤类型确定：肝细胞癌推荐切缘≥1cm，合并肝硬化患者可适当放宽至≥0.5cm；肝内胆管癌推荐切缘≥2cm；转移性肝癌推荐切缘≥1cm；②对于深部肿瘤，需联合术中超声进行定位，在荧光信号引导下逐步向深部探查，明确肿瘤的三维边界，避免切缘不足或过度切除正常肝组织；③对于临近门静脉、肝静脉、胆管的肿瘤，采用双荧光模式：同时注射二区荧光胆管/血管造影剂，可清晰显示脉管结构与肿瘤的位置关系，确保在完整切除肿瘤的同时保留重要脉管结构。研究显示，采用该方法后肝门区肿瘤手术的脉管损伤率从4.2%降至0.8%，术后胆瘘发生率从3.5%降至0.9%。（三）肝实质离断过程中的实时引导肝实质离断过程中需持续应用二区荧光成像进行实时监测：①每离断1~2cm深度，进行一次荧光扫描，确认离断平面与肿瘤边界的距离，若发现离断平面靠近肿瘤或出现可疑荧光信号，立即调整离断方向；②对于深部微小病灶，可在荧光引导下进行精准挖除，最大限度保留正常肝组织，尤其适用于肝硬化较重、剩余肝体积不足的患者；③若肝断面出现异常荧光信号，需明确信号来源：若为残留肿瘤组织，需扩大切除范围；若为ICG淤积的正常胆管或坏死组织，可予以保留，避免不必要的肝切除。队列研究显示，实时引导可使切缘阳性率从6.8%降至1.2%，显著降低术后短期复发风险。（四）术后肝断面与术区的残余病灶排查肿瘤切除后，对切除标本及剩余肝脏进行全面检查：①首先检查切除标本的荧光边界，确认肿瘤周围切缘无荧光信号残留，对可疑切缘区域行快速冰冻病理检查，明确是否为R0切除；②对剩余肝断面进行荧光扫描，排查有无残留的微小病灶，若发现阳性信号，需明确是否为肿瘤残留，必要时行补充切除；③对腹腔术区进行全面扫描，排查有无脱落的肿瘤种植结节，尤其注意肝创面、网膜、腹膜等部位，2022年单中心研究显示，该步骤可发现1.7%的意外种植转移结节，及时处理后可显著降低术后腹腔复发率。四、不同类型肝癌的应用策略与特殊场景处理《共识》针对不同病理类型、不同部位肝癌的应用差异，制定了差异化的应用方案：（一）肝细胞癌的应用策略（A级推荐）肝细胞癌是二区荧光成像的最佳适应证，约85%的肝细胞癌可出现ICG的特异性潴留，其显像模式分为三种：①均匀高亮型：约占60%，多见于高、中分化肝细胞癌，肿瘤组织荧光强度均匀，边界清晰，可直接用于边界定位及微小病灶检出；②边缘强化型：约占30%，肿瘤中心因坏死无荧光信号，仅边缘呈现环形高亮，需注意避免将坏死区域误判为正常肝组织；③低信号/无信号型：约占10%，多见于低分化肝细胞癌，肿瘤细胞ICG摄取及排泄功能均丧失，表现为较正常肝组织更低的荧光信号，需结合术前影像及术中超声进行综合判断，必要时采用靶向探针增强显像。对于合并重度肝硬化的患者，需注意区分肝硬化增生结节与肝癌结节：肝硬化增生结节的荧光强度与正常肝组织一致或略低，边界模糊，而肝癌结节多为高信号，边界清晰，两者的鉴别敏感度达93.4%，特异度达89.7%。（二）肝内胆管癌与继发性肝癌的应用策略（B级推荐）肝内胆管癌及转移性肝癌细胞不具备ICG摄取功能，常规术前静脉注射ICG无特异性显像，需采用以下两种方案：①术中瘤周注射ICG：在肿瘤周围正常肝组织内多点注射ICG，利用肿瘤组织的淋巴引流障碍，使ICG在肿瘤周围形成荧光边界，其边界识别准确率可达85%以上；②靶向二区荧光探针：选择针对胆管癌特异性标志物（如CK19、MUC1）或肿瘤细胞共性靶点（如叶酸受体、整合素）的探针，可实现肿瘤组织的特异性高亮显像，其检出敏感度达90%以上，尤其适用于多发转移灶的检出。对于结直肠癌肝转移患者，《共识》推荐常规应用二区荧光成像进行术中探查，研究显示其可额外检出20%~30%术前CT、MRI未发现的微小转移灶，其中40%的病灶直径<0.5cm，可显著改变手术方案，使R0切除率提升15%以上。（三）特殊部位肝癌的应用策略1.肝门区肝癌：肝门区肿瘤毗邻门静脉、肝动脉、胆管等重要结构，传统手术容易出现脉管损伤或切缘不足。应用二区荧光成像时，推荐采用三模态显像：术前注射ICG使肿瘤显像，术中经静脉注射二区荧光血管造影剂显示血管结构，经胆囊管注射二区荧光胆管造影剂显示胆管结构，可在同一场景下清晰显示肿瘤与血管、胆管的三维关系，指导手术精准分离，既能保证切缘充足，又能避免损伤重要脉管。多中心数据显示，该方案可使肝门区肝癌手术的R0切除率从62%提升至87%，术后并发症发生率从18%降至7%。2.膈顶/尾状叶肝癌：该部位肿瘤位置隐蔽，术中暴露困难，常规操作容易遗漏病灶。应用二区荧光成像时，可配合腹腔镜专用的柔性探头，深入膈下或肝后间隙进行扫描，无需过度翻动肝脏即可明确病灶位置及边界，显著降低手术难度，减少术中出血。研究显示，该方法可使尾状叶肝癌的手术时间缩短25%，术中出血量减少30%。3.多发肝癌：对于术前影像提示3个及以上病灶的多发肝癌患者，二区荧光成像可实现全肝病灶的一次性排查，明确病灶数量及分布范围，避免遗漏病灶。若探查发现病灶数量超过术前评估，且剩余肝体积足够，可同时行多处病灶切除；若剩余肝体积不足，可联合术中消融治疗，确保所有病灶得到根治性处理。五、质量控制与临床应用注意事项为确保二区荧光成像技术的应用效果，《共识》明确了严格的质量控制标准与应用注意事项：（一）设备与人员资质要求开展二区荧光成像辅助肝癌切除术的中心需满足以下条件：①配备经过国家药品监督管理局认证的二区荧光成像设备，具备实时成像、图像存储、多模态融合功能；②至少有2名经过专项培训的外科医生，能够独立完成设备操作、图像解读、异常信号鉴别；③具备术中快速冰冻病理检查能力，能够对术中发现的可疑病灶进行快速病理诊断；④建立完整的病例登记数据库，记录患者基线信息、术中荧光成像情况、病理结果、随访数据，定期进行质量评估。（二）常见假阳性与假阴性结果的鉴别1.假阳性结果的常见原因：①肝硬化增生结节、局灶性结节增生、肝血管瘤等良性病变可出现轻度ICG潴留，表现为低强度荧光信号，需结合病灶形态、血流特征综合判断，其荧光强度通常低于肝癌病灶，边界模糊；②肝内胆管结石、胆管扩张导致胆汁淤积，可出现明显荧光信号，该信号通常沿胆管分布，与术前影像的胆管扩张位置一致，挤压胆管可见胆汁流出，可与肿瘤鉴别；③术中出血、坏死组织、缝线异物等可出现非特异性荧光信号，擦拭后信号消失，易于鉴别。2.假阴性结果的常见原因：①低分化肝细胞癌、胆管细胞癌等不具备ICG摄取功能的肿瘤，表现为低信号或无信号，需结合术前影像及术中超声判断，必要时采用靶向探针；②病灶位置过深（>10mm），荧光信号无法穿透肝组织，需联合术中超声进行定位，避免遗漏；③ICG注射时间不当：术前<24小时注射，正常肝组织尚未完全排泄ICG，导致肿瘤-背景信噪比不足；术前>7天注射，肿瘤组织内ICG代谢完毕，信号消失。（三）不良反应的预防与处理ICG的不良反应发生率极低，主要为轻度过敏反应，表现为皮疹、瘙痒、恶心等，术前常规询问过敏史，注射后观察30分钟无异常再安排手术，出现反应时予以抗组胺药物对症处理即可。新型二区荧光探针的不良反应主要为注射部位局部刺激，减慢注射速度即可缓解，目前无严重不良反应报道。需要注意的是，二区荧光成像设备的激光输出功率需