药物性皮炎诊疗指南（2024版）

药物性皮炎诊疗指南（2024版）一、定义与流行病学药物性皮炎（药疹）是药物通过口服、注射、外用、吸入等任何途径进入人体后，引起的皮肤黏膜炎症性反应，是药物不良反应的皮肤表现。随着临床新药种类不断增加、大众用药普及率提升，药疹发生率呈逐年上升趋势。国外流行病学数据显示，药疹占所有药物不良反应的15%~30%，住院患者中药疹发生率为0.5%~5.5%，门诊患者发生率约为0.1%~1%。我国一项多中心回顾性研究（2018-2022年）纳入12684例药物不良反应患者，结果显示药疹占比29.6%，其中重症药疹占药疹总病例的7.1%，死亡率达13.2%，是皮肤科常见的急重症之一。二、病因与发病机制（一）常见致敏药物临床常见引发药疹的药物种类包括以下几类，各类型占比参考我国2023年多中心监测数据：1.抗生素类：占比39.7%，以β-内酰胺类（青霉素、头孢菌素）最为常见，其次为喹诺酮类、磺胺类、四环素类、大环内酯类；2.非甾体类抗炎药（NSAIDs）：占比16.8%，以阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、双氯芬酸多见；3.抗癫痫与抗痛风药：占比10.2%，卡马西平、苯巴比妥、别嘌醇是最常见的致敏药物，其中卡马西平和别嘌醇是重症药疹的首要诱因；4.生物制剂：占比8.9%，随着自身免疫病、肿瘤领域生物制剂应用增加，相关药疹发生率逐年上升，常见如抗肿瘤坏死因子α抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂、抗CD20单抗等；5.中草药及中成药：占比6.4%，常见致敏药物包括鱼腥草、板蓝根、清开灵注射液、双黄连制剂等；6.其他：抗组胺药、抗结核药、降糖药、抗甲亢药等也可诱发药疹。（二）发病机制药疹发病机制可分为免疫性和非免疫性两类：1.免疫性机制：多数药疹由免疫反应介导，涉及Ⅰ~Ⅳ型超敏反应：Ⅰ型超敏反应：引发荨麻疹、血管性水肿，常见致敏药物为青霉素、胰岛素，机制为药物特异性IgE结合于肥大细胞表面，诱发脱颗粒释放炎症介质；Ⅱ型超敏反应：引发固定性药疹、紫癜型药疹，部分可合并溶血性贫血、血小板减少，机制为药物半抗原结合细胞膜蛋白，诱发IgG/IgM介导的细胞杀伤；Ⅲ型超敏反应：引发血清病样反应、血管炎型药疹，机制为抗原抗体复合物沉积于血管壁，激活补体诱发炎症；Ⅳ型超敏反应：是多数发疹型药疹、重症药疹的主要机制，由T细胞介导，其中药物特异性细胞毒性T细胞可直接杀伤角质形成细胞，诱发表皮坏死。2.非免疫性机制：包括药物直接诱导炎症介质释放（如阿司匹林可抑制环氧化酶，促使白三烯生成诱发荨麻疹）、药物过量（如阿司匹林过量引发瘀斑）、蓄积作用（如碘化物引发痤疮样皮疹）、菌群失调（如广谱抗生素诱发念珠菌感染性皮疹）以及遗传因素介导的代谢异常。近年来研究证实，人类白细胞抗原（HLA）基因多态性与重症药疹的发生密切关联：卡马西平引发的Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）与HLA-B*15:02等位基因高度相关，我国汉族人群携带该基因者发生卡马西平诱导重症药疹的风险是非携带者的103倍；别嘌醇诱发的重症药疹与HLA-B*58:01强相关，携带该基因者风险升高近400倍；阿莫西林诱发的发疹型药疹与HLA-DRB1*09:01相关，这些遗传学证据为临床精准预防提供了依据。三、临床表现药疹临床表现多样，轻重程度差异较大，临床常见类型如下：（一）轻型药疹1.固定型药疹：是最常见的轻型药疹，占所有药疹的25%左右。典型表现为圆形或椭圆形水肿性暗紫红色斑疹，直径1~5cm，边界清楚，炎症明显时中央可出现水疱，瘙痒或轻度灼痛感，停药后1~2周皮疹消退，遗留灰褐色色素沉着斑，再次用药可在原发部位复发，皮疹可逐渐扩大，数目可增多。好发于口唇、口周、龟头、肛周等皮肤黏膜交界部位，少数可发生于四肢躯干。常见致敏药物为磺胺类、解热镇痛药、巴比妥类、四环素类。2.荨麻疹型药疹：临床表现与特发性荨麻疹类似，以风团为主，风团持续时间更长（多超过24小时），瘙痒明显，可伴有血管性水肿，部分患者可出现发热、关节痛、淋巴结肿大等血清病样反应，严重者可出现过敏性休克。常见致敏药物为青霉素、血清制品、呋喃唑酮、NSAIDs。3.发疹型药疹（麻疹样/猩红热样药疹）：是临床最常见的药疹类型，占所有药疹的50%以上。起病急，皮疹为弥漫性鲜红色斑疹、米粒至粟粒大小丘疹，对称分布，以躯干四肢为主，可泛发全身，类似麻疹或猩红热皮疹，瘙痒明显，可伴轻度发热等全身症状，一般无黏膜损害，多数患者停药后1~2周逐渐消退，若未及时停药可进展为重症药疹。常见致敏药物为β-内酰胺类抗生素、抗癫痫药、NSAIDs。4.其他轻型类型：包括多形红斑型轻症、紫癜型药疹、痤疮样药疹、光感性药疹等，全身症状轻，无系统受累，预后良好。（二）重症药疹重症药疹主要包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、药物超敏反应综合征（DIHS，又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统受累的药疹，DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）四类，占药疹的7%~10%，可危及生命。1.SJS/TEN：二者属于同一疾病谱，差异仅在于表皮坏死松解范围：SJS指表皮剥脱面积＜体表面积10%，SJS/TEN重叠为10%~30%，TEN为＞30%。临床特点：起病前1~3周有用药史，前驱症状有发热、乏力、咽痛等上呼吸道感染症状，首发表现为口腔、眼、生殖器等黏膜部位的红斑、糜烂，随后躯干四肢出现对称性暗红色斑片，斑片上出现水疱，逐渐出现表皮坏死松解，尼氏征阳性，轻微外力即可出现表皮剥脱，露出鲜红色糜烂面，渗出明显，常伴高热、肝肾功能损害、水电解质紊乱，继发感染是最常见的死亡原因。SJS死亡率约1%~5%，TEN死亡率可达20%~30%，高龄、合并基础疾病、表皮剥脱面积大、未及时停用致敏药物是死亡高危因素。常见致敏药物为卡马西平、别嘌醇、苯巴比妥、磺胺类、NSAIDs。2.DIHS/DRESS：典型特征为发热、皮疹、淋巴结肿大、内脏受累、嗜酸性粒细胞升高。潜伏期长，一般用药后2~6周发病，平均潜伏期3周。首发症状为高热，体温可达38℃~40℃，随后出现皮疹，多为泛发性红斑丘疹，可融合成片，部分患者可出现水疱、紫癜，约2/3患者存在面部水肿，是特征性表现，黏膜受累相对较轻。常伴浅表淋巴结肿大，肝肾功能损伤最常见（发生率约70%），还可出现肺间质炎症、心肌炎、甲状腺功能异常，约10%患者可出现延迟性自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病）。死亡率约10%，死于暴发性肝坏死、严重感染、肾衰竭多见。常见致敏药物为别嘌醇、卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、磺胺类、抗结核药。3.急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）：起病急，潜伏期短，多数用药后1~11天发病，平均5天。临床特点：广泛红斑基础上出现密集的针头至粟粒大小的非毛囊性脓疱，脓疱融合可形成脓湖，常伴高热、寒战，口腔黏膜可受累，多数患者出现外周血白细胞计数及中性粒细胞升高，嗜酸性粒细胞升高，可有轻度肝肾功能异常，病程具有自限性，停药后1~2周脓疱干燥脱屑愈合，死亡率约2%~5%，多见于合并基础疾病的老年患者。常见致敏药物为β-内酰胺类抗生素、NSAIDs、卡马西平、钙通道阻滞剂。四、辅助检查（一）常规实验室检查1.血常规：发疹型药疹可出现白细胞轻度升高，DIHS多伴嗜酸性粒细胞计数升高（＞1.0×10⁹/L），SJS/TEN可因感染出现白细胞升高，合并水电解质紊乱可出现血液浓缩；2.肝肾功能：重症药疹常规监测，DIHS约70%患者出现转氨酶升高，部分可合并胆红素升高，严重者出现肝衰竭；别嘌醇诱导的DIHS常合并肾功能损伤；3.炎症指标：C反应蛋白、降钙素原可用于鉴别感染性皮疹与药疹，也可监测继发感染情况；4.心肌酶、电解质：评估是否存在心肌损伤、水电解质紊乱，重症患者需每日监测。（二）特异性检查1.HLA基因检测：对于需要使用卡马西平、别嘌醇、苯妥英钠等高发重症药疹的药物，推荐高危人群（东亚人群）用药前进行HLA基因筛查：使用卡马西平前筛查HLA-B*15:02，使用别嘌醇前筛查HLA-B*58:01，阳性者避免使用对应药物，可降低90%以上的重症药疹发生风险；2.药物特异性淋巴细胞转化试验（LTT）：可检测外周血中是否存在药物特异性T细胞，对DIHS、发疹型药疹的敏感性约60%~70%，特异性约80%~90%，可辅助明确致敏药物，适用于潜伏期较长、致敏药物不明确的病例；3.斑贴试验：适用于外用药物诱发的接触性皮炎型药疹，也可用于系统性药物诱发的迟发型药疹的病因检测，敏感性约30%~50%，特异性较高，需要在皮疹消退后2~4周进行检测；4.皮肤活检：对于临床表现不典型、难以鉴别诊断的病例，建议行组织病理检查：SJS/TEN可见表皮全层坏死、表皮下水疱，DIHS可见真皮浅层高密度淋巴细胞浸润，伴嗜酸性粒细胞浸润，AGEP可见表皮内海绵水肿、角层下脓疱，可辅助明确诊断及分型。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断原则药疹诊断主要依据病史、临床表现，结合辅助检查综合判断，诊断要点包括：1.明确的用药史：所有皮疹发病前1周~1个月（DIHS可至2个月）有用药史，需要详细询问患者用药种类、用药时间、皮疹出现时间，排查可疑致敏药物；2.符合药疹的潜伏期：首次用药潜伏期多为4~20天，平均7~10天；再次用药致敏潜伏期多在1~2天，数小时至1天内发病；DIHS潜伏期为14~42天；AGEP多为1~5天；3.典型的临床表现：排除其他类似表现的皮肤病、感染性疾病后，符合药疹的皮疹特点，伴或不伴全身症状、系统受累；4.停药后皮疹好转：停用可疑致敏药物后，皮疹逐渐消退，轻型药疹多在1~2周内消退，重症药疹多在2~4周逐渐恢复；5.药物激发试验：仅用于高度怀疑致敏药物，但无法明确的轻型病例，需要在皮疹完全消退后1个月以上进行，从小剂量开始试验，禁止用于重症药疹，存在诱发重症复发的风险，临床极少应用。（二）鉴别诊断1.发疹型药疹需与麻疹、猩红热鉴别：麻疹患者有特征性Koplik斑，卡他症状明显，皮疹出疹顺序为耳后→躯干→四肢，皮疹消退伴糠状脱屑，麻疹抗体阳性；猩红热由A组溶血性链球菌感染诱发，有咽峡炎、杨梅舌、颈部淋巴结肿大，咽拭子培养阳性，无明确用药史；2.SJS/TEN需与重症多形红斑、金黄色葡萄球菌烫伤样皮肤综合征（SSSS）鉴别：重症多形红斑多由单纯疱疹病毒感染诱发，黏膜受累轻，表皮坏死范围小，预后好；SSSS好发于婴幼儿，由金黄色葡萄球菌毒素诱发，表皮松解主要在表皮上层，尼氏征阳性，黏膜受累少见，病理检查可见表皮颗粒层坏死，预后好；3.DIHS需与传染性单核细胞增多症、淋巴瘤鉴别：传染性单核细胞增多症由EB病毒感染诱发，嗜异性凝集试验阳性，EB病毒抗体阳性，无明确用药史；淋巴瘤可出现发热、皮疹、淋巴结肿大，病理活检可见异型淋巴细胞浸润，可鉴别；4.AGEP需与泛发性脓疱型银屑病鉴别：泛发性脓疱型银屑病多有银屑病史，皮疹以脓疱为主，伴红斑鳞屑，病程反复，无明确用药史，可鉴别。（三）严重程度评分临床推荐使用SJS/TEN严重程度评分（SCORTEN）评估重症药疹的死亡风险，评分指标包括：年龄＞40岁、合并恶性肿瘤、心率＞120次/分、血尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、碳酸氢根＜20mmol/L，每项1分，0~1分死亡率约3.2%，2分约12.1%，3分约35.8%，≥4分约90%，可指导临床风险分层和治疗方案选择。六、治疗药疹治疗的核心原则为：立即停用可疑致敏药物，尽早清除药物残留，根据病情严重程度分层治疗，积极防治并发症，加强支持治疗。（一）轻型药疹治疗1.停用可疑致敏药物，避免使用结构相似的交叉致敏药物；2.轻度皮疹无明显瘙痒、全身症状者，可仅口服抗组胺药物、维生素C：第二代非镇静抗组胺药物为首选，如氯雷他定10mgqd、西替利嗪10mgqd，根据瘙痒程度调整剂量；3.皮疹泛发、瘙痒明显者，可短期使用中小剂量糖皮质激素：泼尼松0.5mg/(kg·d)，用药后皮疹控制后逐渐减量，总疗程1~2周；4.局部治疗：无渗出的皮疹可外用糖皮质激素乳膏（如地奈德乳膏、糠酸莫米松乳膏），瘙痒明显者可联合炉甘石洗剂止痒；有糜烂渗出者可予3%硼酸溶液冷湿敷。（二）重症药疹治疗重症药疹需要早期住院治疗，高危患者建议转入ICU治疗。1.早期足量使用糖皮质激素：糖皮质激素是治疗重症药疹的一线用药，强调早期足量使用，在皮疹出现后24~48小时内用药可显著降低死亡率。剂量选择：泼尼松/甲泼尼龙0.5~1mg/(kg·d)（以泼尼松计算），SJS/TEN若用药48小时后皮疹仍进展，可增加剂量至1~2mg/(kg·d)，DIHS可起始予0.5~1mg/(kg·d)，AGEP一般对激素反应好，起始剂量可为0.3~0.5mg/(kg·d)。激素减量原则：皮疹停止进展、体温正常、糜烂面干燥、全身症状好转后开始逐渐减量，总疗程4~8周，DIHS需要缓慢减量，避免减量过快复发，总疗程可达8~12周。大剂量糖皮质激素冲击治疗：仅用于病情进展迅速、重度内脏受累的病例，可予甲泼尼龙500~1000mg/d静脉滴注，连用3~5天后改为常规剂量激素，冲击治疗可增加感染风险，不推荐常规使用。2.静脉用免疫球蛋白（IVIG）：IVIG联合糖皮质激素是重症药疹的推荐治疗方案，尤其适用于SJS/TEN，可缩短病程，降低死亡率。推荐剂量为0.4~1g/(kg·d)，连用3~5天，对于病情严重者可重复1个疗程，禁忌证为严重IgA缺乏、高凝状态。研究显示，早期联合IVIG可将TEN死亡率降低15%~20%。3.生物制剂：近年来TNF-α抑制剂在重症药疹治疗中显示出良好疗效，对于常规激素+IVIG治疗无效的SJS/TEN、DIHS，可予英夫利昔单抗5mg/kg单次静脉滴注，或阿达木单抗40~80mg皮下注射，可快速控制炎症，缩短病程。IL-1受体拮抗剂阿那白滞素也用于难治性AGEP、SJS/TEN的治疗，临床数据逐步积累。4.血浆置换：适用于常规治疗无效、药物浓度高、合并严重肾功能损伤的重症患者，可清除体内药物抗原、免疫复合物、炎症因子，快速改善病情，一般进行2~3次置换即可见效。5.支持治疗：重症药疹支持治疗是降低死亡率的关键：液体管理：对于SJS/TEN存在大面积表皮剥脱渗出的患者，需要积极补充胶体、晶体，维持水电解质酸碱平衡，补充白蛋白，纠正低蛋白血症，每日补液量需要根据渗出量、尿量调整，注意避免补液过多诱发肺水肿；皮肤黏膜护理：设置保护性隔离，定期消毒病房，使用无菌纱布暴露创面，避免受压，糜烂渗出面可予生理盐水清洁，外用生长因子凝胶促进愈合，合并感染者可外用莫匹罗星软膏；眼部黏膜护理非常重要，每日用生理盐水冲洗，定期请眼科会诊，外用糖皮质激素眼膏、人工泪液，避免虹膜粘连