CN116392472B 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法 （阿斯利康(瑞典)有限公司）

Association-EuropeanRe2023.07.07202180001003.52021.04.01本披露涉及用SGLT2抑制剂例如达格列净治疗患有慢性肾脏病(CKD)且患有或未患有2型糖2Association-EuropeanRe页.pharmacologyofAZD9977:mineralocorticoidreceptormodulatAssociation-EuropeanRe页.Association-EuropeanRe页.pharmacologyofAZD9977:mineralocorticoidreceptormodulat3所述药物组合物在患有慢性肾脏病和糖尿病前期且无先前糖尿病史的患者中减少II所述药物组合物减少了患有慢性肾脏病的患者血清肌酐加倍的5.根据权利要求2或3所述的用途，其中终末期肾脏病包括肾小球滤过率持续<15mL/6.根据权利要求1_3任一项所述的用途，其中所述患者的肾7.根据权利要求1_3任一项所述的用途，其中所述患者的尿白蛋白肌酐比≥200且≤8.根据权利要求1_3任一项所述的用途，其中还向所述患者施用至少一种标准慢性肾9.根据权利要求8所述的用途，其中所述至少一种标准护理剂选自血管紧张素转换酶12.达格列净在制备治疗慢性肾脏病的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于在其中相对于患者单独接受至少一种标准慢性肾脏病护理413.根据权利要求12所述的用途，其中所述组合物满足相对于患者单独接受至少一种14.根据权利要求12所述的用途，其中所述组合物满足相对于患者单独接受至少一种15.根据权利要求12所述的用途，其中所述组合物满足相对于患者单独接受至少一种16.根据权利要求12所述的用途，其中所述组合物满足相对于患者单独接受至少一种17.根据权利要求12所述的用途，其中所述组合物满足相对于患者单独接受至少一种18.根据权利要求12所述的用途，其中所述组合物满足相对于患者单独接受至少一种19.根据权利要求12所述的用途，其中所述组合物满足相对于患者单独接受至少一种20.达格列净在制备治疗慢性肾脏病的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于在21.根据权利要求20所述的用途，其中所述22.达格列净在制备治疗慢性肾脏病的药物组合物中的用途，所述药物组合物还包括23.根据权利要求22所述的用途，其中所述慢性肾脏病包括估计的肾小球滤过率持续5[0002]慢性肾脏病(CKD)影响全球约10％的成年人群。(Ecka的当前治疗包括在患有糖尿病患者中施用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE_I)和血管紧张素[0003]钠_葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)是钠依赖性肾蛋白，其负责将葡萄糖再吸收回血糖风险低，从而提供血压、体重和尿酸水平的降低。(Inzucchi等人,Diabetes&VascularDisRes.[糖尿病与血管疾病研究]12(2):90_100,2015.)SGLT2抑制剂可减少肾脏中葡萄[0004]本披露涉及使用钠葡萄糖共转运蛋白2型(SGLT2)抑制剂(例如达格列净)在患有或ARB)在相同或不同组合物中在相同或不糖尿病剂)在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。[0011]图3是根据人口统计学分组的DAPACKD3期临床试验最终入组详细信息的汇总[0014]图6是达格列净对DAPACKD3期临床试验中持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或[0015]图7是描述使用Kaplan_Meier方法估算的持续的eGFR下降≥50％、ESRD和肾或CV6住院和CV死亡方面表现优越，以及达格列净在减和CV死亡以及其组分中的每一个的方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准[0020]图12是描述使用Kaplan_Meier方法估算的达格列净对因HF住院和CV死亡的早期[0021]图13描述了达格列净对患有和未还有糖尿病的患者中预先指定的主要和次要复二次或第三次因HF住院的时间方面表现优越(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护病、肾小球肾炎和病因不明)(与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相[0027]图19汇总了DAPACKD3期临床试验的次要终点(心血管死[0029]图21汇总了患有IgA肾病的患者与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂7[0031]图23汇总了与安慰剂组或单独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比，通过有或没有潜在心血管疾病的患者对DAPACKD3期临床试验预先指定的和事后分析的探索性[0033]图25描述了在随机化后2次连续的研究就诊时测量的新发T2D(HbA1c≥6.5％)的发病率，或者DAPAHF3期临床试验中患有先前未经诊断的糖尿病的患者的研究者报告的新T2D(即HbA1c≥6.5％)相对于[0034]本披露涉及通过向有需要的患者施用有效量的SGLT2抑制剂(例如达格列净)来治疗患有慢性肾脏病的患者的方法，所述患有慢性肾脏病的患者包括患有或未患有2型糖尿向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂用于治疗患者ESRD、CV死亡、或肾死亡的复合终点的发生率的方法，其包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在其他实施例中，本披露包括降低患有CKD和T2D的患者eGFR持续下降≥8患者经有效量的SGLT2抑制剂治疗)的患有CKD的患者eGFR持续下降≥50％、达到终末期肾[0039]在一些实施例中，本披露提供了降低患有CKD的患者CV死亡或因心力衰竭(HF)住疗组(即，至少一名患者经有效量的SGLT2抑制[0040]本文披露了降低CKD患者的死亡的发生率的方法，所述方法包括向所述患者施用9钾水平>6.0mmol/L。在一些实施例中，所述方法降低了患有CKD的患者中高钾血症慰剂相比(或与单独接受至少一种标准CKD独接受至少一种标准CKD护理剂的患者相比)，所述方法相比于基线降低了患有CKD的患者相比(或与单独接受至少一种标准CKD护理剂HF或CKD护理剂的患者降低了T2D的发生率或发作。在一些实施例中，通过到首次报告≥例中，本文披露的方法导致相对于标准HF或CKD护理剂而言降低T2D发生率或发作的小于1接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间为约0.51至义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方方法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合法在数字上降低所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到的施用方案，所述方法在数字上降低所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点事件的[0064]在一些实施例中，相对于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到于UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR≤1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥UACR≤1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比小于1。在一些方法中，相对于UACR>1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述UACR>导致所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复1000mg/g的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述UACR>1000mg/g的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝[0066]在一些实施例中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，本文披露的方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m2的患者的到eGFR<45mL/min/1.73m2的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR<45mL/min/1.73m2的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述eGFR<45mL/min/一些实施例中，相对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的ESRD和CV或肾死亡的复合终点的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于eGFR<[0067]在一些实施例中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者单独接受至少一种标准中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV致所述eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥45mL/min/患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者单独接受至少一种标准法导致所述eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR持续下降受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的eGFR持续下降≥50％的接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到ESRD的时间的危险对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到ESRD独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到CV死亡的时间的单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者的CV死亡单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的CV死亡的数字上相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到eGFR相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的法导致所述患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的风险述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥在一些实施例中，相对于未患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述未患有T2D的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的第一复合终点的时间的法导致所述eGFR<30的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和肾死亡的复合终点的风险[0075]在一些实施例中，相对于eGFR≥30的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述eGFR≥30的患者的到eGFR持续披露的方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比在统计上名述方法导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比为约导致所述患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比的95％置信患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点事件的数方案，本文披露的方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点的绝对风险。在一些实施例中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准用方案，本文披露的方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险比为约0.79。在一法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的第一复合终点的时间的危险有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有T2D的患者的到CV死亡和因心力衰竭住院的复合终点事单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到全因死亡的时间的危险比在统计上名义上小于1。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法在数字上降低所述患者相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的全因所述患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比为约0.74。在一些方法中，相对于患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患有T2D的患用方案，本文披露的方法导致所述未患有T2D的患者的到全因死亡的时间的危险比小于1。患有T2D的患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述未患有患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到因HF首次种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的到因HF首次住院的时间的危险比至少一种标准CKD护理剂的施用方案，所述方法导致所述患者的因HF首次住院的风险的名义上显著降低。在一些实施例中，相对于患者单独接受至少一种标准CKD护理剂的施用方患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时间的危险比的患有IgA肾病的患者的到eGFR持续下降≥50％、或ESRD和CV或肾死亡的第一复合终点的时分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，和/或CV死亡的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的如eGFR或ESRD下降≥40％。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15_89ml/min/2的T2D和/或具有15_59ml/min和/或CV死亡的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和为例如eGFR或ESRD下降≥40％。在一些实施例中，患有CKD的患者可能例如具有15_89ml/T2D和/或具有15_59ml/min[0095]在一些实施例中，披露了用于降低患者中CKD患者的高钾血症风险的SGLT2抑制用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，[0097]在一些实施例中，披露了用于治疗患者HFrEF和CKD的AZD9977或其药学上可接受用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，[0100]在一些实施例中，披露了用于治疗患者HFpEF和CKD的AZD9977或其药学上可接受为约30_60ml/min/1.73m2的有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；的患者中HF和CKD的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、以上任何实施例中，AZD9977或其药学上可接受的盐可以以15_150mg范围的量每天一次口上任何实施例中，AZD9977或其药学上可接受的盐可以以15_150mg范围的量每周一次口服[0106]在以上任何实施例中，患者的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40例如小于LVEF大于或等于40例如大于或等于45％、50％或55并且在至少一个实施例中，为小大于5.5mmol/L的钾水平。在一些实施例中，高钾血症可以是轻度的(血清钾水平大于2005/0233982(勃林格殷格翰基团)、美国PG公开号2005/0119192(桔生制药公司)、WO/2006/011469(中外制药株式会社(ChugaiSeiyakuKabushikiKaisha))、美国PG公开号(INVOKANA@)、依帕列净(JARDIANCE⃞)、厄格列净(STEGLATRO@)、索格列[0111]达格列净(ForxigaTM/FarxigaTM)是SGLT2的高度选择性和可逆性抑制剂。达格列[0116]美国专利号7,919,598中提供了用于制备达格列净的(S)_PG溶剂化物(包括结晶实施例中，标准护理疗法包括控制合并症的治疗和/或用于减少CV死亡和心力衰竭事件复[0118]可以在施用SGLT2抑制剂例如达格列净之前和/或期间使用如本文所述的标准CKD[0119]示例性标准CKD护理剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACE_I或ACE抑制剂)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。标准CKD护理剂及其剂量是检查和治疗CKD患者的医学从业人员至少两种或至少三种或更多种药物或药物类别，其用于治疗HF，例如HFrEF。可以在施用物及其剂量是检查和治疗HFrEF患者的心脏病医生和其他医学从业人员所熟知的。示例性AHA/HFSAfocusedupdateofthe2013ACCF/AHAguidelineforthemanagementofheartfailure:AreportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationtaskforceonclinicalpracticeguidelinesandtheHeartFailureSocietyofAmerica[美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南特别工作组和美国心力衰竭学会的报告],JAmCollCardiol[美国心脏病学会杂志].70(6)[0122]本文进一步公开了包括向有需要的患者单独地或与至少一种其他治疗剂组合地如华纳兰伯特公司(Warner_Lambert)的在美国专利号4,572,912中披露)、[0129]在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自PPARα/γ双重激动剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该PPARα/γ双重激动剂选自AR_HO39242(阿斯特拉(Astra)/捷利康Murakami等人,“ANovelInsulinSensitizerActsAsaColigandforPeroxisomeProliferation_ActivatedReceptorAlpha(PPARalpha)andPPARgamma.EffectonPPARalphaActivationonAbnormalLipidMetabolisminLiverofZuckerFattyRats”[新型胰岛素增敏剂充当过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)和PPARγ的配体。Zucker肥胖大鼠肝脏中PPARα活化对异常脂质代谢的影响],Diabetes[糖尿病],47:1841_1847(1998)和美国专利号6,414,002中披露的那67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/6143咯烷)(诺华公司(Novartis))，Hughes等人,Biochemistry[生物化学],38(36):11597_Bioorg.&Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯],8:1537_与医药化学通讯],6(22):1163_1166和27[0132]在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和西格列汀[0136]在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗肥胖剂及其药学上可接受的[0137]在一些实施例中，β3肾上腺素能激动剂选自AJ9677(武田公司/大日本)、SB_[0138]在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血脂剂及其药学上可接受的还原酶抑制剂选自美伐他汀(mevastatin)和如美国专利号3,983,140中披露的相关化合伐他汀(simvastatin)和如美国专利号4,448,784和4,450,171中披露的相关化合物，以及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和美国专利号5,753,675中披露的相关他抑制[0139]在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血压剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗高血压剂选自β肾上腺素能阻滞剂、钙通道阻滞剂(L型和/或T氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynicacidtricrynafen)、氯噻酮依普利酮(eplerenone)、卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利赖诺普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、氯沙坦森坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、奥马曲拉(omapatrilat)、格莫曲拉甘油(nitroglycerin)和硝普盐(n[0141]在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗血小板剂及其药学上可接受的他胺(picotamide)和酮舍林(ket[0144]在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与至少一种其他治疗剂在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂在剂量的组合药物组合物。达格列净/二甲双胍缓释(XIGDUO@)和达格列净/沙格列汀(QTERNe)和达格列净/沙格列汀/二甲双胍(QTERNMETg)是包含达格列净的组合药物组合物的实例。[0146]在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在约0.01:1至约300:1的范围内。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比[0148](a)所述患者未患有常染色体显性遗传或常染色体隐性多囊肾脏病、狼疮性肾炎[0149](b)在使用SGLT2抑制剂治疗之前的6个月内，所述患者未接受针对原发性或继发[0155](h)所述患者在治疗前12周内未进行冠状动脉血运重建术(经皮冠状动脉介入治[0163]相关领域的普通技术人员可以容易地确定本披露内容的化合物在治疗和/或预防[0164]有效量或治疗有效量是指本披露内容的至少一种化合物或包含至少一种此类本[0166]在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合及其前药的该至少一种化合物以约1至约100mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约1至约50mg/天该至少一种化合物以约1至约20mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约2.5至约20mg/天的达格列剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约10mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约前药的该至少一种化合物以约2.5mg/天的达格列净剂量当量施DesignofProdrugs[前药设计],H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology[酶学方法],第42卷,第309_396页,K.Widder等人编辑(AcademicPress[学院出版社],1985)；(2)ATextbookofDrugDesignandDevelopment[药物设计与开发教材],Krogsgaard_Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“DesignandApplicationofProdrugs[前药的设计与应用],”H.Bundgaard第113_191页(1991)；(3)H.Bundgaard,[0173]如本文所用，术语“达到终末期肾病(ESRD)”是指(i)具有eGFR持续<15mL/min/1.73m2，(ii)接受慢性透析治疗，或(iii)接受肾移植。ESRD也可以称为“终末期肾脏病”[0176]实例1：评估达格列净对患有慢性肾脏病(DAPACKD)的患者的肾结果和心血管死完成如表1所示的EQ_5D_5L和KDQOL[0190]为该研究选择的研究群体包括肾脏功能受损患者的广泛群体。目标群体患有CKD(定义为eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m2有发作的肾小球肾炎(狼疮或抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎)或正在进行的格列净、和鲁格列净)，以及含有这些药物的固定的剂量组合的联合治疗(即与研究产品提供最大耐受的标记每日剂量的治疗至少4[0207]·在入组前12周内进行冠状动脉血运重建术(经皮冠状动脉介入治疗[PCI]或冠[0209]·在第1次就诊时有需要治疗的活动性恶性肿瘤(成功治疗的基底细胞癌或治疗者在入组或随机化时妊娠试验呈阳性的妇女或者正研究人员的见解可能致使患者无法完成研究的任何情况。无法完成患者报告结果(PRO)评[0218]该研究的主要结果度量是确定当将该达格列净添加至具有eGFR≥25且≤75mL/min/1.73m2以及白蛋白尿(UACR≥200且≤5000mg/g)的患者的当前背景疗法时，达格列净[0220]主要结果度量基于欧洲药品管理局(EMA)草案指南中概述的要求，该要求指出，[0224]次要结果度量包括(1)确定达格列净(与安慰剂相比)能否导致肾功能恶化的复合终点的发生率降低；(2)确定达格列净(与安慰剂相比)能否导致CV死亡或因心力衰竭住院[0231]患者以1:1随机化接受达格列净10mg或安慰剂。如果临床指示，那么除10mg剂量[0233]这项研究的主要目的是确定达格列净相对于安慰剂在降低主要复合终点发生率[0234]所有随机化至研究治疗的患者均纳入全分析集(FAS)，无论其方案遵循情况和是[0235]使用Haybittle_Peto规则确认了主要终点的预定数量的75％时，进行了中期分[0247]次要终点的最终结果显示在图10_13。对仅肾的次要终点(eGFR持续下降≥50％、ESRD和肾死亡的复合)的显著治疗效果证实了积极[0248]达格列净组的197例患者(9.2％)和安慰剂组的312例(14.5％)患者发生eGFR持续一步预先指定并且还将事后分析的探索性结果按具有潜在的心血管疾病的患者分层(图[0255]*列出了患者治疗期间和停止治疗期间骨折和截肢的AE。列出了治疗期间的所有[0256]患有T2DM和未患有糖尿病的患者的总体安全性谱总体上是一致的(下表3)。未患T2DM的患者在所有类别中报告的AE多于未[0262]将患有CKD和糖尿病前期(在基线时HbA1c≥5.7％且<6.5％)且无先前糖尿病史的入组DAPA_CKD试验的1,398例患者的亚组随机化为达格列净10mg每日一次或安慰剂。通过定期的HbA1c测试确定了新诊断的T2D(确认HbA1c≥6.5％)的发作以及通过Cox比例风险模参与者中超过90％在基线时患有糖尿病前期[0264]在DAPA_HF试验(射血分数降低的心力衰竭)中，在基线入组的2605例非T2D患者(约占总患者的55％)中，有157例在试验中发生T2D，其中150例(95.5％)患有糖尿病前期[0265]对DAPA_CKD和DAPA_HF的荟萃分析表明，达格列净可减少新发糖尿病(HR0.67本[0282]2.根据技术方案1所述的方法，其中所述患者具有eGFR≥25且≤75mL/min/[0292]11.根据技术方案7至10中任[0297]15.根据技术方案7至14中任一项所述[0300]18.根据技术方案17所述的方法，[0301]19.根据技术方案17所述