CN116444498B THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途 （拓臻股份有限公司）

201980081797.32019.12.12WO2018075650A1,2018.04THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途本申请涉及THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途。本发明公开了一种下式(I)表示保持良好的THRβ激动活性的同时改进对THRα22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为从1到3的范围的整3414.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1_13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受15.根据权利要求1_13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的5或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的或其药学上可接受的盐。26.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物为27.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物为或其药629.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物为或其32.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物为或7[0003]本申请要求2018年12月13日提交的中国专利申请第201811527[0005]甲状腺激素(thyroidhormone，TH)是应答垂体分泌的甲状腺刺激激素(thyroid甲状腺生成的T3和T4处于负反馈控制之下。促甲状腺激素(TSH)负责正常的甲状腺功能和[0006]甲状腺激素通过与甲状腺激素受体(thyroidhormonereceptor，THR)结合发挥使其不能用于治疗高胆固醇和肥胖。对THR基因选择性敲除的动物研究，以及一些选择性8[0010]选择性的THRβ激动剂可以用来规避常规THR受体激动剂引起的心脏副作用，而选背景，仍然需要开发既具有甲状腺激素的有益疗效但又要避免心脏不良副作用的选择性过改造的大多数化合物保持了良好的THRβ受体激2_[3,5_Dichloro_4_(5_isopropyl_6_oxo_1,6_dihydropyridazin_3_yloxy)phenyl]_3,5_dioxo_2,3,4,5_tetrahydro[1,2,4]triazine_6_carbonitrile(MGL_3196),aHighlySelectiveThyroidHormoneReceptorβAgonistinClinicalTrialsforthe[0017]根据本发明的一个方面，本发明提供了一种以下式(I)表示的化合物及其药学上9[0022]环A为取代或未取代的饱和或不饱和的C5-10脂肪族环或取代或未取代的C5-10芳香32CONH2OCF32OCF32OCF3法包括向受试者施用有效量的根据本发明的所述化合物或包含所述化合物及其药学上可2[0084]本发明所提供的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，和包含该化合物以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中配方的单位剂量中包含0.1mg_100mg式([0086]本发明所提供的由通式(I)表示的化合物或药物组合物可对哺乳动物临床使用，[0088]典型的配方是通过混合本发明的通式(I)表示的化合物及载体、稀释剂或赋形剂定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶[0090]本发明的式(I)的化合物与至少一种其它药物组合使用时，两种药物或多种药物[0095]就悬浮液而言，除了本发明的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或[0096]本发明的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合一容器和第二容器中的本文所述的药物组合物或化合物组合形成一个单元[0100]以下实施例中化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR[0102]薄层色谱硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。用于薄层色谱法[0105]实施例中的反应进程的检测采用薄层色谱法(TLC)。所使用的展开剂体系以及纯[0106]实施例1：2(3,5二氯4((4氧代33,5二氧代2,3,4,5四氢1,2,4三嗪4(4氨基2,6二氯苯氧基)5,6,7,8四氢酞嗪1(2H)酮(化0.5h，直至溶液澄清。在此温度下，再滴加N一氰基乙酰尿烷(32mg)的水(4.2ml)和吡啶氢5,8桥亚乙基酞嗪1基)氧基)苯基)3,氧代)苯基)3,5二氧代2,3,4,5四氢1,2,4三嗪6腈的制嗪4基)氧基)苯基)2,4二氧代1,2,3,4四氢嘧啶5腈(化合备[0158]向4c(1.2g，6mmol)和一水合氢氧化锂(756mg，18mmol)的混合物中，加入甲醇嗪4基)氧基)苯基)2,4二氧代1,2,3,4四氢嘧为4,4二甲基5,6二氢1H环戊基[c]呋喃1,3(4H)二酮(化合物4e)，制得标题产物1(3,5二氯4((7,7二甲基1氧代2,5,6,7四氢1H环戊烷[d]哒嗪4基)氧基)苯苯基)2,4二氧代1,2,3,4四氢嘧啶5腈(化合物谱(PE:EA＝20:1)纯化得到无色油N二甲基甲酰胺(15ml)溶液中依次滴加二异丙基乙基胺(0.714g，7.00mmol)和醋酸酐系的pH到1，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，减压浓缩除去溶剂得到油状物化合物5e苯基)2,4二氧代1,2,3,4四氢嘧啶5腈(化合物((5甲基4氧代3,4,5,6,7,8六氢酞嗪1基)氧代)苯基)2,4二氧代1,2,3,4四氢氧代)苯基)2,4二氧代1,2,3,4四氢嘧啶5腈4基)氧代)苯基)2,4二氧代1,2,3,4四氢嘧啶5腈([0212]实施例12：2(3,5二氯4((氧代)苯基)3,5二氧代2,3,4,5四氢1,2,4三嗪6甲酸的6,7,8六氢5,8桥亚乙基酞嗪1基)氧基)苯基)3,5二氧代2,3,4,5四氢1,2,4三嗪6腈(化合物2)替换为1(3,5二氯4((7,7二甲基1氧代2,5,6,7四氢1H环戊6,7,8六氢5,8桥亚乙基酞嗪1基)氧基)苯基)3,5二氧代2,3,4,5四氢1,2,4三嗪6腈(化合物2)替换为2(3,5二氯4((4氧代3,4二氢酞嗪1基)氧代)苯基)3,6甲基1,2,4三嗪3,5(2H,4H)升到室温，搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷萃取，减压除去溶剂，得到黄色固体16a6异丙基1,2,4三嗪3,5(2H,4H)1,2,4三嗪3,5(2H,4H)二酮(采用公知的方法“ChemistryandBiodiversity,2012,9四氢酞嗪1基)氧基)苯胺(化合物1d)替换成3,5二氯4((4氯酞嗪1基)氧代)苯胺2(3,5二氯4((4氧代3,4二氢酞嗪1基)氧代)苯基)6甲基1,四氢酞嗪1(2H)酮(化合物16a)替换成化合物4(4氨基2,6二氯苯氧基)酞嗪1(2H)标题产物2(3,5二氯4((6氯4氧代3,4二氢酞嗪1基)氧基)苯基)3,5二氧代[0286]a)用100％二甲亚砜将阳性药三碘甲状腺原氨酸(T3)从10毫摩尔(100X)或待测化[0291]f)用1x反应缓冲液制备2X生物素_SRC2_2,2X铕结合抗谷胱甘肽抗体以及2X链亲[0295]j)用Envision2104酶标仪记录384孔实验板每孔665纳米和615纳米波长处的荧[0320]所有的溶解在二甲亚砜中的化合物短期保存在室温干燥器中，或长时间保存在_[0324]2.3.3准备166.7×阳性对照(16.67微摩尔,三碘甲状腺原[0337]b)加6微升Plus试剂和6微克的DNA到250微升Opti_MEMTM培养基，[0340]d)将混合好DNAPlus的试剂(见步骤3.2.b)加入到稀释好的LipoLTX(见步骤[0344]a)将稀释好的化合物(见步骤2.3)用Echo550转移150nl到细胞培养板中[0358]Te:阳性对照平均值[0380]a)用100％二甲亚砜将阳性药三碘甲状腺原氨酸(T3)从10微摩尔(100X)或待测化[0389]j)用Envision2104酶标仪记录384孔实验板每孔665nm和615nm波长处的荧光信[0406]实验概述：将TRβ_LBD和RXRα_LBD编码序列分别插入到pBIND质粒(Promega,E1581)中。该表达载体和报告载体(携带稳定[0431]b)加6微升Plus试剂和6微克的DNA到250微升Opti_MEMTM培养基，壁，吹吸混匀且用移液枪移液；质粒：2.5微克pBIND_TRβ,2.5微克pBIND_RXRα和1微克[0433]d)将混合好DNAPlus的试剂(见步骤3.2.b)加入到稀释好的LipoLTX(见步骤[0437]