非肌层浸润性膀胱癌(TaT1及原位癌)指南更新总结2026

非肌层浸润性膀胱癌(TaT1及原位癌)指南更新总结20261.引言与方法学非肌层浸润性膀胱癌占所有新发膀胱癌病例的约75%，是全球第六大常见恶性肿瘤。其标准治疗目标包括彻底切除可见肿瘤、预防复发、阻止向肌层浸润性进展，并尽可能保留膀胱功能与患者生活质量。2026年欧洲泌尿外科学会指南的更新基于对MEDLINE、EMBASE及CochraneLibrary等数据库截至2025年的文献进行系统性回顾与严格评估。指南专家组通过权衡不同管理策略的预期获益与风险、证据质量(包括估计值的确定性)以及患者价值观和偏好的性质与差异，制定了每条推荐的强度等级。强推荐通常代表高质量证据和/或明确的获益-风险比，而弱推荐则提示证据等级较低或获益与风险相当，或患者偏好存在较大不确定性。本指南明确指出，其建议不能替代临床医师的专业判断，也并非法律意义上的诊疗标准。2.流行病学、病因学与病理学分类膀胱癌的全球年龄标准化发病率在男性为9.3/10万人年，女性为2.4/10万人年，在欧盟地区则分别高达23.2和5.9。吸烟是可改变风险因素中最重要的病因，与膀胱癌发生有明确的因果关系，此外还包括职业性芳香胺、多环芳烃等暴露。其他风险因素包括遗传易感性(如17个易感位点、GSTM1解毒途径基因)、血吸虫感染、盆腔放疗及特定药物(环磷酰胺、吡格列酮)等。在病理学分类上，指南继续采用2025年第9版TNM分期系统，将局限于黏膜的浸润前乳头状癌定义为Ta期，侵犯黏膜下结缔组织为T1期，而扁平的高级别非浸润性癌则为原位癌(Tis)。对于T1期肿瘤，指南推荐根据肿瘤在固有层内的浸润深度和范围进行亚分期，因其具有明确的预后价值。组织学分级方面，虽然世界卫生组织(WHO)推荐使用2004/2022版二级分类系统(低级别LG和高级别HG)，但大量证据表明，结合1973版三级分类(G1、G2、G3)的混合分级系统(如三级或四级混合模型)在预测疾病进展方面优于单一分类系统，因为它能将HG/G3这一大组患者进一步区分为预后不同的G2和G3亚组，因此专家组推荐在可能的情况下优先使用混合分级系统。指南同时强调，应弃用“浅表性膀胱癌”这一易产生误导的术语。对于组织学亚型(如微乳头、肉瘤样、巢状、浆细胞样及神经内分泌亚型)和淋巴血管浸润，因其与极差的预后及更高的分期上升风险相关，应常规在病理报告中明确描述，并直接影响风险分组。3.诊断与初始评估患者的基础评估必须包括详尽的病史采集(重点评估血尿、排尿刺激症状)和泌尿系统体格检查。影像学检查方面，对于血尿患者，推荐使用肾脏及膀胱超声和/或CT尿路造影作为初始检查；一旦发现膀胱肿瘤，对于高危、多发或位于三角区的肿瘤，应行CTU评估上尿路情况。若计划进行多参数磁共振成像用于局部分期，必须在经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)前完成。膀胱镜检查是诊断的金标准，无法被任何无创检查替代，推荐使用软性膀胱镜以减少患者不适。检查时应详细记录肿瘤的所有宏观特征(部位、大小、数目、形态)，并绘制膀胱图。尿脱落细胞学检查是膀胱镜的重要辅助手段，尤其对于HG肿瘤(敏感性可高达84%)，但对LG/G1肿瘤敏感性仅约16%。推荐使用巴黎报告系统第二版进行标准化报告，且应使用至少25毫升的新鲜尿液或适当固定的尿液，避免使用晨尿。尽管多种尿液分子标志物检测(如基于mRNA、DNA甲基化或基因突变的复合标志物)在研究中显示出对HG复发的高敏感性(可超过90%)和较高的阴性预测值，但目前循证医学证据尚不足以支持其在常规诊断或随访中完全取代膀胱镜，但其在特定情境(如细胞学阳性而膀胱镜阴性)下的辅助价值正在被评估。TURBT既是诊断性操作，也是初始治疗步骤。手术应在麻醉下行双合诊检查后，系统地分步进行，包括全尿道观察、膀胱黏膜细致检查、肿瘤切除及记录。切除可采用分块切除或整块切除技术，后者在提高病理分期准确性(特别是T1亚分期)和可能降低复发率方面显示出优势。术中应尽量减少电灼以避免组织灼伤影响病理判读。对于可疑黏膜、尿细胞学阳性但膀胱镜未见肿瘤者，推荐进行膀胱随机活检(地图活检)或荧光引导活检以发现原位癌。若存在膀胱颈肿瘤、原位癌或T1病变，或尿细胞学阳性而膀胱未见肿瘤，应考虑行前列腺尿道活检。对于初次TURBT不完整、标本中无逼尿肌成分(除外TaLG/G1及单纯原位癌)或T1期肿瘤，均推荐在初次术后2至6周内进行二次TURBT，这对提高无复发生存率和无进展生存率至关重要。4.风险分层与预后预测精准的风险分层是制定个体化治疗决策的核心。指南将NMIBC患者分为低、中、高、极高危四个等级，以预测未接受BCG治疗情况下的疾病进展风险。该分层基于2021年EAU更新的预后风险模型，该模型独特地整合了WHO1973和2004/2022两种分级系统。低危定义为：年龄≤70岁，单发、直径<3厘米的TaLG/G1原发性肿瘤。中危则为所有不符合低、高、极高危定义，且无原位癌的TaT1肿瘤，其内部可通过国际膀胱癌工作组提出的五因素模型进一步细分。高危包括：所有无原位癌的T1HG/G3肿瘤，以及除极高危定义外所有的原位癌患者。极高危则定义为：存在原位癌合并T1HG/G3，或伴有多种高危临床因素(年龄>70岁、多发性、直径>3厘米)的特定组合，此外，所有伴有组织学亚型、淋巴血管浸润或前列腺尿道原位癌的患者均自动归入极高危组。根据该模型，低危组1、5、10年的进展概率分别为0.06%、0.93%和3.7%；而极高危组则分别高达16%、40%和53%(基于WHO2004/2022分级)，凸显了精准分层的必要性。除了EAU模型，对于计划接受BCG治疗的患者，可同时参考CUETO模型或2016年EORTC模型来预测复发和进展风险。5.疾病管理策略5.1基础管理与降阶梯策略对所有吸烟患者，必须进行强烈的戒烟干预，因为吸烟明确增加复发、进展及死亡风险。对于术后发现的低危或小乳头状复发(推测为TaLG)，可选择门诊电灼或激光汽化，以减轻治疗负担。对于部分复发性TaLG(G1)患者，主动监测和/或化学消融可作为TURBT的替代选择，但支持证据有限。5.2辅助膀胱内治疗TURBT术后应立即考虑辅助治疗。对于所有非穿孔、无严重出血的患者，推荐在术后24小时内进行一次即刻单次膀胱内化疗灌注(常用丝裂霉素C、表柔比星或吉西他滨)，可将5年复发率降低约14%，该获益主要见于原发或中危复发(年复发率<1次)患者。对于低危患者，单次灌注即为标准治疗；而对于中危及以上患者，单次灌注后仍需继续定期灌注化疗，总疗程不应超过1年。优化化疗效果的措施包括：调整药液pH值、术前限制饮水以维持药物浓度、保证至少1小时(可达2小时)的灌注时间。5.3BCG免疫治疗对于高危和极高危患者，术后标准治疗是足量的BCG膀胱灌注，推荐方案为诱导灌注(6周)后，进行长达1至3年的维持灌注(在术后3、6、12、18、24、30、36个月各进行每周1次、共3次的灌注)。现有证据明确显示，只有含维持方案的BCG方案在降低复发率方面优于丝裂霉素C，且能降低进展风险。至少1年的维持治疗是获得疗效优势的必要条件。对于BCG剂量，研究表明减少至全剂量可能导致疗效下降且不降低毒性，因此不推荐常规减量。BCG的禁忌证包括术后2周内、肉眼血尿、创伤性导尿后及症状性尿路感染。严重的全身性副作用发生率低于5%，且大多可有效处理。5.4新型联合治疗与BCG无应答指南首次将免疫检查点抑制剂引入BCG初治的高危和极高危患者的治疗选项中。基于CREST和POTOMAC两项III期随机对照研究的结果，在标准BCG诱导加长达2至3年的维持方案基础上，联合全身性PD-1抑制剂sasanilumab或PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，可显著改善无事件生存或无病生存。然而，这种联合治疗显著增加了免疫相关毒性的风险(≥3级不良事件发生率分别为29.8%和21%，而单用BCG组为6.3%和4%)，部分患者需要住院治疗。因此，指南强烈建议仅在经过严格筛选、充分知情的患者中，通过医患共同决策，审慎地考虑此选项。另一项ALBAN研究显示，联合阿替利珠单抗未能获益，提示并非所有ICI均有效。对于BCG无应答(定义为在完成充分BCG暴露后6个月内出现HGTa/T1复发，或12个月内出现原位癌复发)的患者，根治性膀胱切除术仍是标准且首选的治疗方案。对于不适合或拒绝手术的患者，可采用多种保留膀胱策略，包括膀胱内化疗(如吉西他滨联合多西他赛)、膀胱内免疫治疗、基因治疗(如nadofaragenefiradenovec、CG0070)、新型缓释药物(如TAR-200)或全身免疫治疗(如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗)。指南以新增表格形式汇总了这些治疗方案的疗效数据(如3、6、12个月完全缓解率)和毒性，并强调最好在临床研究框架内进行。5.5原位癌与极高危患者的特殊考量原位癌无法通过TURBT治愈，必须接受BCG灌注或根治性手术。BCG治疗原位癌的完全缓解率可达72%至93%，显著优于膀胱内化疗。但对于前列腺尿道黏膜原位癌，尽管可尝试BCG灌注，但证据不足，应考虑根治性手术。对于极高危NMIBC，特别是伴有微乳头、肉瘤样等变异亚型者，应立即与患者讨论行根治性膀胱切除术，因为延迟至进展为肌层浸润性疾病后预后更差。6.随访监测所有NMIBC患者术后首次膀胱镜复查应在3个月时进行。后续随访频率和持续时间完全依据风险分层制定。低危患者：3个月复查阴性后，9个月时再复查一次，此后每年一次，共5年。中危患者(除外HG/G3亚组)：3个月后，若阴性，每6个月一次持续2年，之后每年一次，直至10年。高危及极高危患者：3个月后，每3个月一次持续2年，随后每6个月一次至5年，之后每年一次，终身随访。对于高危患者，同时需进行每年一次的上尿路影像学检查(CTU)。在随访期间，若出现尿细胞学阳性而膀胱镜未见肿瘤，强烈推荐进行膀胱地图活检或荧光引导活检，并同时检查上尿路和前列腺尿道。鉴于新型多靶点尿液分子标志物(如XpertBCMonitor、EpiCheck、UROMONITOR等)对HG复发表现出高敏感性和高阴性预测值，其在未来有望优化随访频率，已有随机对照研究显示标志物引导的监测方案不劣于标准方案，但目前仍不能完全替代膀胱镜。7.质量指标与降阶梯策略指南新增了关于患者报告结局指标(PROMs)和患者报告体验指标(PREMs)的章节，强调应将患者的生活质量和治疗体验作为衡量医疗质量的重要终点，建议在临床研究中常规纳入。同时，基于循证的医疗质量指标(QIs)的实施被证明能激励和促进临床实践的卓越化。面对老龄化社会和不断攀升的医疗成本，指南在8部分中正式提出了“临床降阶梯策略”的理念。该策略提倡在不损害肿瘤学安全性的前提下，对适宜患者减少治疗强度，例如：对TaLG/G1肿瘤省略逼尿肌切除、选择性使用术后单次灌注、在高危患者中选择性进行二次TURBT、对复发性TaLG疾病采用保守治疗、在特定极高危患者中以BCG替代膀胱切除术、对BCG无应答者尝试保留膀胱方案、降低部分患者随访强度，以及对衰弱患者加强支持治疗。所有这些策略的落实都依赖于充分的医患共同决策。参考文献：GonteroP,MariappanP,PradereB,RaiBP,LiedbergF,CompératE,TeohJY,MoschiniM,SoriaF,vanRhijnBWG,BaardJ,BirtleA,BothaM,CapounO,D'AndreaD,FioriniE,Masson-LecomteA,SeisenT,ShariatSF,SmithEJ,SoukupV,WoodR,Xyl