肺纤维化血液生物标志物分类研究进展总结2026

肺纤维化血液生物标志物分类研究进展总结2026肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）是间质性肺疾病（interstitiallungdiseases，ILD）中的一种重要类型，其病理特征为肺泡上皮持续性损伤，导致间质成纤维细胞过度活化并大量合成细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），最终引发纤维化。病情通常呈进行性发展，临床主要表现为肺功能下降和低氧血症，严重时可导致呼吸衰竭，甚至死亡

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1］

。此外，肺部感染、肺癌等疾病的发生及治疗过程中，肺部亦常伴随不同程度的纤维化

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2］

。相当一部分PF患者无明显诱因，这部分病例被称为特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）。IPF是预后最差的一种类型。患者确诊后平均生存期仅3年，5年生存率仅为25%，低于多数恶性肿瘤。因此，它被称为“不是癌症的癌症”

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。目前PF诊断主要依赖高分辨率CT（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）和外科肺活检

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，但侵入性检查对高龄及呼吸功能不全的患者风险较高。血液生物标志物检测因其非侵入性、可动态监测的优势，逐渐成为PF诊疗体系的重要补充。基于病理机制，现有标志物可分为5大类：（1）肺泡上皮/间质损伤标志物；（2）ECM重塑标志物；（3）成纤维细胞激活标志物；（4）免疫与纤维化调控因子；（5）非特异性炎症或损伤标志物。在每一类别下，作者团队分别在PubMed、中国知网（CNKI）、万方等数据库中检索相关关键词，重点覆盖近10年（2015—2025年）的文献。优先选择研究充分、临床证据集中、具有较高引用影响力的标志物进行系统论述，并辅以表格总结其来源、机制、应用价值及局限性，以增强综述的可读性与实用价值。一、PF相关血液生物标志物（一）肺泡上皮/间质损伤标志物-反映肺泡上皮细胞受损与屏障破坏1.涎液化糖链抗原-6（krebsvondenlungen-6，KL-6）：PF的病理进程中，持续的肺泡上皮损伤可诱导Ⅱ型肺泡上皮细胞（alveolartypeⅡcell，AT2）活化与增殖，进而促进KL-6的表达与释放。从分子机制上看，KL-6能够作为配体与成纤维细胞表面受体结合，激活下游细胞内信号通路，从而增强成纤维细胞的增殖、迁移能力，并促进胶原蛋白的合成与沉积，直接参与纤维化形成。近年来研究表明，通过单细胞测序技术发现，在ILD患者的AT2细胞中，KL-6与外泌体标志物CD63/CD81的表达呈正相关

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，提示KL-6可能经由外泌体途径分泌至细胞外，外泌体所携带的KL-6因而具备成为PF新型分子标志物的潜力。在临床应用中，血清KL-6已被广泛证实可作为PF诊断、病情评估及预后判断的有力工具。其水平变化与肺部病变范围、纤维化进展及患者预后密切相关

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6,7］

。研究显示，在亚洲人群中以500U/ml作为诊断阈值时，KL-6鉴别PF的敏感度和特异度分别可达77.75%与94.51%，显示出良好的诊断价值

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8］

。KL-6在慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）、肺癌、肝硬化、胰腺癌等疾病中亦可升高

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9,10］

，因此需结合临床背景排除多疾病干扰。此外，KL-6的表达水平存在种族差异，临床应用时应结合人群特点设定参考范围

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。此外，外泌体KL-6的检测依赖外泌体分离技术，成本较高，限制了其临床推广。2.肺表面活性蛋白（surfactantproteins，SP）：肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）由脂质和SP构成，包括SP-A、SP-B、SP-C、SP-D共4类，其中SP-A与SP-D属于亲水性胶原凝集素家族，具有免疫调节、抗氧化应激及调控炎症微环境的功能。其通过抑制转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-beta1，TGF-β1）信号通路、调控巨噬细胞向M2型极化等机制延缓PF进程

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。而疏水性蛋白SP-B和SP-C则主要通过维持PS的稳定性来保障肺泡结构完整，其功能缺陷或前体蛋白的异常积累，会直接导致肺泡上皮损伤，为纤维化的发生提供病理基础

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14,15］

。临床研究显示，SP-A和SP-D具有较高的肺部特异性，尤其在IPF中升高

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16,17］

；SP-B基因突变可导致致命性的肺泡功能障碍，其前体在IPF及COPD中提示疾病进展，但目前关于SP-B和SP-C的研究数据相对较少。然而SP的特异性不足，SP-A和SP-D水平不仅在IPF中升高，在COPD、急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）等非纤维化肺部疾病中同样异常

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18,19］

。3.细胞角蛋白片段21-1（cytokeratin19fragment21-1，CYFRA21-1）：CYFRA21-1作为细胞角蛋白-19（cytokeratin19，CK-19）的降解产物，主要来源于多种肺上皮细胞的凋亡或坏死过程，而CK-19本身属于Ⅰ型角蛋白家族，是构成上皮细胞骨架的重要结构蛋白

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。在IPF的病理环境中，持续的肺泡上皮损伤、异常修复及凋亡过程，导致CK-19被大量降解，从而释放CYFRA21-1进入血液循环。既往研究表明，该标志物在非小细胞肺癌的诊疗监测中展现出重要价值，主要用于辅助诊断和预后评估

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21］

。然而近期研究揭示，在IPF病理进程中，肺泡上皮细胞异常增生及纤维化区域出现CK-19表达的上调，这种病理改变直接导致血清CYFRA21-1水平的升高

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。进一步临床队列研究证实，基线血清CYFRA21-1浓度与IPF患者的疾病进展、预后和生存率相关

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。CYFRA21-1在非小细胞肺癌中是一个经典的肿瘤标志物，因此在IPF的诊断和监测过程中，必须首先排除合并肺癌的可能性。此外，目前针对CYFRA21-1在IPF领域的研究数量仍相对有限。4.晚期糖基化终末产物受体（receptorforadvancedglycationend-products，RAGE）：RAGE及其可溶性形式（sRAGE）是AT1特异性表达的重要分子，sRAGE在血液中的水平降低

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，被视为肺泡上皮损伤与肺组织结构破坏的反映。在机制上，RAGE通过与高迁移率族蛋白B1、S100蛋白家族结合，激活包括NF-κB和TGF-β等多条信号通路，参与调控炎症反应、细胞凋亡、氧化应激与组织纤维化等过程

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25］

。sRAGE作为“诱饵受体”，可竞争性结合上述配体，其水平下降或失调可能加剧纤维化进展。研究显示，sRAGE与肺功能损伤程度密切相关

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26］

，提示其在监测肺功能损害与疾病严重程度方面具有潜在临床价值。（二）ECM重塑标志物-表示胶原沉积与基质重构状态1.基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）：MMP-7是一种锌依赖性基质金属蛋白酶，由成纤维细胞和AT2分泌，通过降解ECM参与组织重塑与纤维化进程。其结构包含信号肽、前肽区和催化活性区

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27］

，可以通过Wnt/β-catenin通路激活及TGF-β1介导的高表达，促进PF中的ECM异常沉积、炎症放大和细胞迁移

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28,29,30］

。作为IPF的诊断标志物，其血清截断值为10.1ng/ml敏感度为68.4%、特异度为98.7%

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31］

，联合MMP-2可提升其鉴别效能。MMP-7水平与疾病的严重程度呈正相关，在系统性硬化症相关间质性肺病（systemicsclerosis-interstitiallungdisease，SSc-ILD）、风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）中可预测疾病的预后

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32,33,34］

。与骨桥蛋白联合检测有望增强纤维化进程的评估价值，尤其在早期ILD筛查和动态监测中具有重要临床意义。2.Ⅲ型前胶原氨基末端肽（procollagenⅢN-terminalpropeptide，PIIINP）：PIIINP主要反映Ⅲ型胶原合成活性及ECM重塑过程。在PF发病机制中，成纤维细胞活化导致大量Ⅰ型和Ⅲ型胶原沉积，PIIINP作为胶原成熟过程中的切割产物，其血清水平升高提示纤维化活动增强。由于ILD病理过程以胶原沉积和基质异常重塑为核心特征，PIIINP水平的升高不仅提示成纤维细胞活性增强、胶原新生加快，亦可动态反映疾病的纤维化负荷与进展状态。研究显示，PIIINP在IPF、CTD-ILD及COVID-19感染后PF等多种纤维化类型中均有升高，且与肺功能中FVC与DLCO的下降和HRCT纤维化评分呈相关性

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35,36］

。3.骨膜蛋白（periostin，POSTN）：POSTN是一种在肺组织高表达的基质细胞蛋白，通过整合素受体介导促进TGF-β释放、激活赖氨酰氧化酶催化胶原交联，驱动ECM硬化及成纤维细胞持续活化，成为IPF的关键调控因子

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37,38,39,40］

。其血清水平在IPF患者中升高，与肺功能恶化、生存期缩短及纤维化面积扩展正相关，联合KL-6可提升其诊断效能

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41,42］

；在类风湿性关节炎相关间质性肺病（rheumatoidarthritis-associatedILD，RA-ILD）中亦能区分纤维化受累程度

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43］

，但在其他结缔组织病和过敏性肺炎（hypersensitivitypneumonitis，HP）尚需进一步验证。POSTN广泛参与多种疾病进程，如哮喘、结直肠癌、乳腺癌、肝及肾慢性损伤等，尤其在哮喘中可预测肺功能快速下降

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44,45,46,47,48,49,50］

。尽管临床数据仍待扩充，但作为纤维化与炎症动态关联的核心分子，POSTN在评估疾病进展、预测预后及靶向治疗方面展现出重要潜力。（三）成纤维细胞激活标志物-反映成纤维细胞异常增殖、迁移与活性增强1.盘状结构域受体2（discoidindomainreceptor2，DDR2）：DDR2是一种胶原结合型受体酪氨酸激酶，广泛表达于肺部成纤维细胞，其活化在ILD纤维化进程中发挥关键作用。DDR2可感知ECM中Ⅰ型和Ⅲ型胶原的积聚，激活多条下游信号通路如MAPK、PI3K/AKT、Smad等，促进成纤维细胞增殖、迁移、分化为肌成纤维细胞并增强胶原合成，形成正反馈式的纤维化扩展过程。研究表明，在IPF及其他类型ILD中，DDR2表达上调与成纤维细胞持续活化、胶原沉积增加及肺功能受损密切相关

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51］

，提示其在疾病早期干预与抗纤维化靶向治疗中具有潜在应用前景。尽管DDR2在PF机制中至关重要，但检测技术的局限性成为其走向临床应用的主要障碍。2.软骨寡聚基质蛋白（cartilageoligomericmatrixprotein，COMP）：COMP是一种细胞外基质糖蛋白，除在软骨组织中表达外，也在肺成纤维细胞中上调表达，参与ILD中的基质重塑过程。在PF病理过程中，COMP通过与胶原纤维和其他基质蛋白结合，稳定胶原网络结构，促进基质沉积与纤维化进展。研究显示，COMP在IPF、CTD-ILD及系统性硬化相关PF等多种亚型患者血清中水平升高，且其浓度与肺功能下降及疾病活动性呈一定相关性

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52］

。COMP作为ECM重塑的重要标志物，可用于评估纤维化程度、疾病进展以及潜在抗纤维化治疗的监测指标。COMP最初因其在软骨组织中的高表达而被认知，因此在骨关节炎等软骨损伤性疾病中其血清水平也会升高。这严重限制了其在诊断PF时，特别是对于有关节症状或合并症的患者中的特异性。3.Ⅲ型前胶原N端前肽（N-terminalpropeptideofprocollagentypeⅢ，PRO-C3）：PROC3是Ⅲ型胶原合成过程中的特异性裂解产物，可反映成纤维细胞合成胶原的活性，作为ECM沉积与纤维化程度的直接标志物。在ILD中，尤其是IPF患者中，PRO-C3水平特别升高，提示成纤维细胞持续活化和Ⅲ型胶原新生增强。Breisnes等

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53］

发现，PRO-C3水平在COVID-19感染的ILD患者中进一步升高，揭示了Ⅲ型胶原合成增强与COVID-19感染后纤维化发展之间的联系，表明它具有作为早期ILD风险识别与ECM重塑监测的潜力。由于Ⅲ型胶原的合成增强是多种组织发生纤维化的共同病理特征，因此PRO-C3的器官特异性较低。（四）免疫与纤维化调控因子-反映免疫细胞活化、炎症因子失衡及纤维化信号网络异常调节1.TGF-β：TGF-β是一种二聚体多肽生长因子，通过调节ECM合成与降解的双向作用，在组织修复和纤维化进程中发挥核心功能

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54,55,56］

。它可以通过MAPK信号通路，激活成纤维细胞并诱导胶原、纤连蛋白等ECM过度沉积，同时抑制基质金属蛋白酶活性，导致纤维化的进展

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57,58］

。临床研究证实，TGF-β在IPF患者血液中升高

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59］

，并与哮喘、COPD等气道重塑疾病密切相关

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60,61］

。作为生物标志物在评估疾病进展和预后方面展现重要前景，亟待深入研究。尽管TGF-β有上述应用前景，但其临床转化仍存在明显局限，其与ILD的相关性存在异质性，且目前针对PF的临床数据仍有限，难以直接作为常规诊疗指标推广。2.几丁质酶3样蛋白1（chitinase-3-likeprotein1，CHI3L1）：CHI3L1，又名YKL40，是一种由巨噬细胞、中性粒细胞及癌细胞等分泌的糖基水解酶家族糖蛋白，通过调控ECM重塑、炎症反应及成纤维细胞活化，在组织修复和纤维化中发挥核心作用。CHI3L1可以通过激活TGF-β1/Smad信号通路，促进IL-13介导的PF进程，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化并增强α-SMA及胶原表达，但具体机制尚不完全明确

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62］

。临床数据显示，IPF患者血清CHI3L1浓度升高，且与肺功能指标呈负相关，高水平CHI3L1与患者的不良预后及死亡率相关

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63］

；CHI3L1是一个在PF中发挥“双刃剑”作用的蛋白，在早期可能具有保护肺泡上皮、促进修复的作用，但在持续刺激下，则可能促进成纤维细胞激活和基质沉积，推动纤维化进展。因其在炎症、修复和纤维化中的关键地位，CHI3L1不仅是重要的疾病机制研究靶点，也具备成为诊断/预后标志物的潜力，其与肺功能的相关性及机制仍需更多研究，未来需深入挖掘其在多系统疾病中的动态调控及临床应用价值。3.趋化因子配体18（chemokineC-Cmotifligand18，CCL18）：CCL18是C-C趋化因子家族成员，主要由肺泡巨噬细胞和树突状细胞分泌，在肺组织中高表达。CCL18可以通过趋化促纤维化T细胞、激活成纤维细胞分泌胶原蛋白，参与PF的病理进程。当肺泡巨噬细胞接触损伤修复部位时，细胞因子诱导肺泡巨噬细胞释放CCL18，后者与成纤维细胞表面受体结合，加剧胶原沉积和纤维化。临床研究表明，ILD患者血清和肺泡灌洗液中CCL18水平升高，尤其在HP中，其浓度远高于IPF和CTD-ILD，可作为HP的鉴别标志物。然而，单独检测CCL18的诊断效能较低，需联合其他标志物

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64,65］

。此外，基线CCL18水平与ILD患者生存率呈负相关，高浓度提示疾病快速进展和不良预后

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66］

。4.CXC基序趋化因子配体13（chemokineC-X-Cmotifligand13，CXCL13）：CXCL13是一种由滤泡树突状细胞分泌的趋化因子

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67］

，其异常表达与自身免疫病及淋巴瘤密切相关

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68,69,70］

。研究显示，CXCL13在IPF患者中水平升高，与HRCT评分、肺病变程度及预后相关，联合KL-6与CCL2可提升ILD的诊断效能，且血清水平增幅超50%可提示呼吸衰竭风险

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71,72］

。在自身免疫领域，CXCL13可作为系统性红斑狼疮与类风湿性关节炎的生物标志物和治疗靶点，且与类风湿因子强相关

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73,74,75,76,77］

。5.细胞间黏附分子-1（intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）：ICAM-1是一种重要的细胞表面糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，主要表达于内皮细胞、肺泡上皮细胞和免疫细胞表面。ICAM-1通过与白细胞表面的整合素结合，促进白细胞的黏附和跨内皮迁移。多项研究证实，IPF患者的血清可溶性ICAM-1水平高于健康对照组，且在疾病急性加重期进一步升高，动态变化与疾病活动性密切相关

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78,79］

。值得注意的是，在不同亚型的ILD中，可溶性细胞间黏附分子-1（solubleintercellularadhesionmolecule-1，sICAM-1）的表达模式和水平也有所不同。基于此，sICAM-1可作为区分ILD类型的联合诊断标志物之一

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80］

。然而，sICAM-1作为炎症相关分子导致其特异性受限，在其他炎症性疾病，如COPD、癌症中也可能增加，需与其他临床指标联合使用以提高诊断效能

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81,82］

。6.骨桥蛋白（osteopontin，OPN）：OPN是一种磷酸化酸性糖蛋白，其功能依赖于RGD结构域、SV肽结构域及CD44结合域，通过整合素和CD44受体激活细胞信号通路，调控增殖、迁移、血管生成等过程，参与骨代谢、组织修复及免疫调控

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83,84,85,86,87,88］

。研究表明，OPN在PF中通过JAK2/STAT3通路促进M2巨噬细胞极化，引发TGF-β1/smad信号激活成纤维细胞分化，并与MMP-7形成正反馈环路加剧纤维化的形成

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89］

。临床数据显示，当血浆OPN水平大于6ng/ml时，可区分IPF与其他ILD，其血液水平与患者预后相关

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31，90］

。（五）非特异性炎症或损伤标志物-反映全身性炎症反应与组织损伤状态1.C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）：CRP是急性时相反应蛋白，其升高提示存在全身炎症或感染反应。在PF患者中，CRP可作为评估炎症活性和疾病恶化，如急性加重的辅助指标，部分研究显示其水平与肺功能下降及死亡风险相关

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91］

。2.乳酸脱氢酶（Lactatedehydrogenase，LDH）：LDH是细胞损伤时释放的胞浆酶，在肺泡上皮损伤及细胞坏死时升高。在IPF急性加重期、病毒相关PF，如COVID-19以及重度ILD患者中，LDH常呈升高状态，反映肺组织广泛损伤

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92,93,94］

。3.铁蛋白：铁蛋白是铁代谢的储存蛋白，同时也是急性炎症反应的标志物。在系统性炎症、细胞死亡及免疫活化背景下，如病毒感染后重症肺炎诱发的PF及系统性结缔组织病中，铁蛋白可升高，提示纤维化伴随的全身性炎症应激状态

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95］

。4.血管生成素样蛋白4（Angiopoietin-likeprotein4，ANGPTL4）：ANGPTL4是一种分泌型