CN118280603B 一种药物不良反应监测预警方法 （广州白云山明兴制药有限公司）

本申请提供一种药物不良反应监测预警方同患者群体中药物不良反应的发生率和表现模2根据不同地域、年龄和性别属性对患者群体进行分类和标注，构结合挖掘的差异规律，从经预处理的患者属性数据集中提取与不良反应相关的特征，基于与不良反应风险为强关联的属性特征，构建药物不良反应知根据风险水平为高患者的属性特点和知识图谱中对应的关联3基于更新后的药物不良反应知识图谱，挖掘药物不良反应的群体分结合药物不良反应知识图谱中的生物学机制信息，分析已经发生的药物不良反应病将患者属性特征集映射到所述药物不良反应知识图谱中，通过与所述药通过统计与所述患者相似的患者群体在不良反应知识图谱中与不同药物和不同不良根据挖掘出的频繁关联模式，结合药物不良反应的严重程度和患者自身根据患者动态数据流中各时间点采集到的生理指标数据，提取生对于所述患者动态数据流中采集到的自我报告症状数据，根据所述对于所述患者动态数据流中采集到的检验检查结果数据，将检验检查根据所述患者在某一时间窗口内的生理指标异常、症状4获取经临床医生验证的药物不良反应案例，根据患者属性、药获取临床医生在诊断和处置药物不良反应过程中总结的经验性知识，基于更新后的药物不良反应知识图谱，重新训练药物不良反应风将优化后的药物不良反应知识图谱嵌入到临床决策支持系统中，当医生为根据识别出的每一例药物不良反应病例，从病例中提取出患者人口将病例的结构化表示与知识图谱中已有的药物不良反应本体进行映射根据所述语义相似度与预设阈值的比较结果，判断病例是否为一个新的不良反应表对于判定为已知不良反应表型的病例，与该表型下已有病例的人根据判定结果，将新表型病例或特殊人群效应病例的结构化表5根据聚类得到的患者亚群，挖掘不同药物在不同亚群中引起不同不良反应的关联模根据患者亚群的共性特征，判断患者亚群是否为某种药物不良反通过实验室检查和影像学检查结果，确定不良反应的生物学标志物变分析管理和干预情况记录，评估对症治疗对不良反应的影响6[0002]药物不良反应的发生率和表现模式在不同患者群体学过程,单一的生物标志物难以全面反映患者的易感性差异。对于已经出现不良反应的患合并用药的属性特征与不良反应风险的相关78流程包括频繁项集生成和关联规则生成,序列模式挖掘算法的具体实现流程包括序列模式值或回归或矩阵分解方法进行填充；对于类别属性,可以采用独热编码或序号编码的方式进行数值化；对于数值属性,可以采用归一化或标准化方法进行无量纲处理；对于高维属Apriori算法,设置最小支持度阈值为0.05,最小置信度阈值为0.8,得到患者年龄在60岁以9患者属性特征对不良反应风险的影响权重。针对不同类型的机器学习模型,可以采用相应新训练关联模型和风险预测模型,持续优化模型性能,提高不良反应风险预测的准确性和模型,通过网格搜索获得最优超参数为树的数量为100,最大树深度为8,节点分裂所需的最小样本数为50,节点分裂质量评估标准为基尼指数。训练后的随机森林模型在测试集上的AUC值为0.85,F1分数值为0.78。在进行特征重要性分析时,采用平均不纯度减少应的少数类样本进行过采样,提高其所占比例至40％,以提升模型的预测灵敏度。得到的Logistic回归模型在测试集上的灵敏度为0.75,特异度为0.90,精确度为0.82,AUC值为识别方法和基于模式匹配、依存分析或深度学习的关系抽取方法,从多源数据中识别出属于已定义实体类型和关系类型的词汇和短语,通过与知识图谱中已定义的实体类型和关系类型进行匹配关联,实现多源异构数据与知识图谱的语义映射和关联。通过如TransE、空间中,使得语义相似的实体和关系在向量空间中距离较近,语义不同的实体和关系在向量空间中距离较远,从而可以通过向量运算来度量和预测实体间的语义关联强度。在知识的逻辑推理、基于Prolog的规则推理等基于规则或路径的推理方法,利用知识图谱中的显式规则或路径模式,对未知实体或关系进行推断。可以基于图神经网络进行药物不良反应预测,采用端到端的图神经网络将药物不良反应预测看作是一种链接预测任务。通过将知识图谱中的实体和关系嵌入表示作为药物和患者属性的附加特征,与其他结构化特征一起关联矩阵进行半监督学习,从而实现药物不良反应的风险预测。可基于药物不良反应知识识别不良反应的高危人群和高风险药物,辅助临床决策和药物警戒。通过药物不良反应知的影响因素和作用机制,为个性化用药和精准医疗提供智能决策支持。在收集药物不良反表达式和词典匹配的方法,从非结构化的医嘱和诊断记录中识别出2000种药物和500种不到0.85。在本体构建时,可以参考CIDP和SIDER等药物不良反应本体,并利用如MeSH和SNOMEDCT医学概念词典对实体和关系进行语义标注,构建包含5万个实体和10万条关系的知识图谱。在知识图谱嵌入时,可以使用TransE算法对5万个实体和10万条关系进行100维的向量嵌入表示学习,并使用马尔科夫链蒙特卡洛(MCMC)方法进行负采样,设置负采样率为5,训练1000个epoch,得到实体和关系的低维语义表示。在多跳推理时,可以使用MetaPath2Vec算法基于"患者-药物-不良反应-生物学机制"的元路径生成随机游走序列,并使用Skip-gram模型进行节点嵌入表示学习,得到不同药物和不良反应在生物学机制层面的相关性度量。在药物不良反应预测时,可以构建一个包含5层图卷积层和2层全连接层的图卷积网络模型,以药物和患者属性特征为输入,以是否产生不良反应为输出,使用5折交叉验证的方法在5万例患者数据上进行训练和测试,得到模型的平均AUC值为0.92,平均与所述患者相似的患者群体在不良反应知识图谱中与不同药物、不同不良反应的关联强度，形成以患者-药物-不良反应为主体的三元组关联网络，采用Apriori关联规则挖掘算行结构化表示和语义标注,形成以患者为中心的属性特征集。将患者属性特征集映射到药物不良反应知识图谱中,与图谱中的患者节点进行语义匹配,通过特征相似度计算方法确定该患者与知识图谱中已有患者节点的相似性,从而获得与该患者相似的患者群体。常用度量学习的方法,通过优化相似度函数使得同类样本的距离最小化而异类样本的距离最大出的风险评估模型,对目标患者的属性特征进行预测,得到该患者对不同药物产生不同不物不良反应风险报告。将患者的个性化风险报告反馈给医生,并基于药物不良反应知识图禁忌等规则过滤掉不合适的药物组合,再利用药物不良反应的关联强度、发生概率等信息估计药物组合的风险水平,再结合患者自身的禁忌症、用药历史等因素给出个性化的药物量学习的闭环系统,不断提高药物不良反应风险预测和警示的智能化水平。针对某个目标量索引库对患者节点的语义向量进行K近邻，K＝100快速检索,获取与目标患者最相似的FP-Growth算法进行频繁项集和关联规则挖掘,设置最小支持度为0.01,最小置信度为0.5,关联规则作为重点关注的风险模式。利用逻辑回归算法构建个性化风险评估模型,以目标患者和相似患者的属性特征作为输入,以药物不良反应的发生情况0/1，0表示不会发生药物不良反应、1表示会发生药物不良反应作为输出,通过L1正则化和SMOTE过采样处理不平[0033]通过所述药物不良反应知识图谱，获得与所述药物相关联的不良反应知识图谱中已知不良反应表型涉及的临床表现，判断该患者是否出现相应症状；[0034]具体来说，根据患者的属性特点和药物不良不良反应知识图谱中,检索与患者属性特点相关的药物禁忌症、高风险人群、危险药物组定基因突变、肝肾功能异常等,通过知识图谱嵌入表示等方法实现关联信息的快速检索和其与患者的具体情况相结合,形成个性化的用药建议和监测方案文本。利用基于知识图谱的医嘱文本生成技术,先通过知识图谱嵌入获取实体和关系的语义向量,再通过序列到序通过强化学习方法,根据医生的反馈对生成模型进行优化。将生成的个性化医嘱文本发送给临床医生进行审核和修改,设计友好的医嘱编辑界面,允许医生对生成的医嘱进行修改和架构进行动态调整,不断提高个性化医嘱的质量和准确性。定期收集高风险患者的治疗效果和不良反应发生情况等反馈信息,如每个患者每周或每月更新一次,或在患者出现新有高血压和2型糖尿病史的患者,通过药物不良反应风险预测模型得到其严重不良反应风血压"、"2型糖尿病"等属性相关的信息,发现该类患者禁用非甾体抗炎药、磺脲类降前使用的药物清单,利用知识图谱中的药物相互作用规则"利尿剂+糖皮质激素→低血钾风险提高30％",以及不良反应规则"乙酰氨基酚日剂量>4g→肝损伤风险提高2倍",发现患者存在潜在的高风险药物组合和超剂量用药,给出"将乙酰氨基酚减量至3g/日,定期监测血钾"等建议。从知识图谱中匹配出糖尿病患者用药原则"优先选择二甲双胍,避免格列奈类药物"和心血管疾病患者监测方案"每月随访血压、心率变化,必要时行动态心电图检查",将其与患者情况相结合,利用Seq2Seq+Attention模型生成个性化用药建议"建议使用二甲预警的输入。基于药物不良反应知识图谱,对患者的动态数据流进行实时特征提取和语义映射到标准化的医学概念空间,实现患者动态特征到知识图谱中不良反应表型的语义匹过特定方法确定一个多义词在特定语境下的确切含义,实现将患者在不同时间点采集到的将患者的多维时间序列数据投影到低维子空间进行建模和异常检测；也可以采用如DTW动症状、体征、辅助检查等临床线索,通过知识图谱辅助诊断患者是否真正发生药物不良反断和处置的药物不良反应案例反馈给知识图谱,通过模式层和表示层两方面进行优化:模从药物不良反应二部图、多关系异构图等结构中学习实体和关系的低维稠密向量表示,用达到91.2然后采用BiLSTM-Atten过遗传算法优化的卡尔曼滤波器进行去噪,噪声水平降低75每天定时推送药物不良反应相关症状的问卷,采集患者自填报告并进行Bo-W模型情感倾向分析,准确率达到82.3%;建起一个跨度90天、包含120万条记录的高维稀疏患者-药物-时间-特征张量。基于Word2Vec词向量和RadLex本体,对患者的症状表述，如"心悸"映射为标准不良反应概念，如"心动过速",歧义消解准确率为93.1％。采用stagewise-LSTM模型对患者的多维时间序列数据进行药物不良反应风险预测,5天时间窗口内的ROC-AUC值达到0.927,超过传统嗜睡、肌肉僵直、震颤等体征,与知识图谱中氟哌啶醇引起锥体外系反应的表型相似度为[0040]具体来说，对于识别出的每一例药物不良反体识别和关系抽取技术,如BiLSTM-CRF、BERT-CRF等序列标注模型和基于注意力机制的端到端关系抽取模型,从病例的结构化表格，如不良事件报告表和非结构化文本，如病历记表示。所使用的命名实体识别和关系抽取模型需在大规模医学文本语料上进行训练,语料相似度语义相似度算法,将病例的结构化表示与知识图谱中已有的药物不良反应本体进行一个新的不良反应表型,否则划分为已知不良反应表型的一个新病例。对于划分为已知不与该表型下已有病例进行比较。采用分布偏离检验或交互作用检验统计方法,判断新病例此确定其是否为一个特殊人群效应案例。对于判定为新表型或特殊人群效应的病例,参考IMHO、MELT等本体演化方法,将其结构化表示以新节点(新表型)或新关系(特结构进行更新。基于TransE或TransR知识图谱表示学习模型,重新训练所有实体和关物不良反应病例作为增量数据,对已有的基于随机森林的多分类预测模型进行再训练或微一例使用阿司匹林治疗类风湿关节炎的病例,从其电子病历文本中,利用在5000份病历上训练的双向长短期记忆网络(BiLSTM)结合条件随机场(CRF)的BiLSTM-CRF模型,提取出患F1达91F1分数是精度(Precision时长14天,参考CTCAE5.0通用不良事件评价标准第五版标准达3级。将该病例与知识图谱中"阿司匹林-胃溃疡"不良反应表型下的500例病例进行Wu-Palmer语义相似度计算,平均例集中趋势45±8岁大20岁,超出3倍标准差,提示老年女性类风湿关节炎患者可能是阿司司匹林-胃溃疡"的特殊人群效应关联,并使用TransE模型更新相关实体的嵌入表示,将其定最优聚类数目,将患者群体划分为若干个亚群,得到各亚群内部成员的特征分布情况和在不同亚群中引起不同不良反应的关联模式,并结合临床药理学知识对关联模式进行解释物学角度进行深入分析。借助基因富集分析，如GO、KEGG、蛋白质互作网络分析(PPI)、cistrome分析等生物信息学工具,探索高风险人群的共性通路和生物标志物,推断可能的动力学(PK/PD)模型,优化给药剂量和频次；利用生理学基础药物代谢动力将个体化用药方案整合到临床决策支持系统中,提示医生进行个性化的处方设计和药学管特征，如具有特定疾病背景、遗传特征、合并用药情况等的患者群体,借鉴Bradford-HillCriteria(布拉德福德-希尔准则)或NaranjoScale(纳兰霍量表)等因果推断工具,将类算法,结合轮廓系数确定最优k值为10,将患者分为1