急性缺血性卒中静脉溶栓后早期抗血小板聚集治疗研究进展总结2026

急性缺血性卒中静脉溶栓后早期抗血小板聚集治疗研究进展总结2026急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)是影响全球疾病负担的主要病因之一[1-2]｡静脉溶栓作为AIS的一线治疗手段,可有效降低致残风险,但仍有5%~40%的患者在静脉溶栓后24h内发生早期神经功能恶化(earlyneurologicaldeterioration,END),导致不良预后[3-5]｡其中,原梗死区扩大或其他动脉供血区新发梗死导致神经功能缺损加重引起的缺血性END为主要病因[6]｡研究表明,血小板活化介导的继发性血栓形成是静脉溶栓后缺血性END的核心病理机制之一[5-7]｡笔者对AIS静脉溶栓后缺血性END发生机制及静脉溶栓后早期抗血小板聚集治疗相关研究进展进行综述,以期为临床诊疗提供参考｡1静脉溶栓后早期缺血性END发病机制静脉溶栓后缺血性END的主要病理生理机制包括:(1)局部血栓再形成,静脉溶栓实现责任血管再通的同时可能损伤血管内皮,使血管内皮下胶原暴露并与残存血栓共同诱导血小板活化､黏附与聚集,促使局部血栓再形成,导致血管再狭窄甚至闭塞,引发缺血性END[3-7];(2)血流动力学异常,若责任血管再通后存在残余狭窄,血流通过时易形成涡流,使血小板与血管内膜接触的剪应力增加,从而促进血小板活化､黏附与聚集,导致血栓再形成,引发缺血性END[5-7];(3)远端微栓塞,静脉溶栓后血栓可能被解体为微栓子并随血流向远端迁移,堵塞管径较细的穿支动脉或皮质微血管,引发新的缺血事件[5];(4)溶栓剂的致栓效应,重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)不仅可直接激活血小板,其诱导纤溶酶原激活产生的纤溶酶还可活化Ⅶ因子和ⅩⅢ因子,发挥促进血栓形成的作用[5];(5)免疫炎症机制,AIS发生后体内中性粒细胞胞外诱捕网形成和释放等免疫炎性反应不仅可破坏血-脑屏障,还可稳定血栓结构､破坏血管壁并诱导血小板活化与聚集,降低静脉溶栓效率并促进血栓形成[8-11]｡目前指南并未推荐静脉溶栓后24h内行抗血小板聚集治疗[12],但上述机制研究为静脉溶栓后早期抗血小板聚集治疗提供了一定的理论依据,其临床应用价值受到持续关注｡2静脉溶栓后早期抗血小板聚集治疗临床研究进展2.1传统抗血小板聚集药物以阿司匹林和氯吡格雷为代表的传统抗血小板聚集药物是缺血性卒中二级预防的基础药物[12]｡阿司匹林通过不可逆抑制环氧化酶1活性阻断血栓素A2生成,发挥抗血小板聚集作用[13]｡此外,阿司匹林还可通过阻碍核因子κB下游信号转导,抑制神经炎症反应及NOD样受体蛋白3炎症小体,发挥保护血管内皮功能的作用[14-17]｡氯吡格雷为前体药物,经肝脏代谢后不可逆阻断嘌呤能P2Y12受体,抑制腺苷二磷酸诱导的血小板活化[13]｡此外,氯吡格雷可通过抑制白细胞-血小板相互作用抑制中性粒细胞胞外诱捕网释放[18-19]｡药代动力学方面,阿司匹林肠溶片口服后3~6h起效,静脉注射阿司匹林30min内可观察到抗血小板聚集效应,氯吡格雷口服后2~8h起效[20],二者起效均较为缓慢｡2.1.1静脉注射阿司匹林:2012年抗血小板聚集联合rt-PA静脉溶栓治疗缺血性卒中(antiplatelettherapyincombinationwithrt-PAthrombolysisinischemicstroke,ARTIS)[21]多中心随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)纳入了642例接受rt-PA静脉溶栓的AIS患者,随机分为试验组[静脉溶栓后90min内静脉注射高剂量(300mg)阿司匹林]和对照组(仅静脉溶栓),两组均于静脉溶栓24h后接受指南推荐的标准口服抗血小板聚集药物治疗,结果显示,与对照组相比,试验组静脉溶栓后3个月改良Rankin量表(mRS)评分0~2分患者比例并未增加[54.0%(174/322)比57.2%(183/320),P=0.42],且随机分组后48h内症状性颅内出血(symptomaticintracranialhemorrhages,sICH)发生率增加[4.3%(14/322)比1.6%(5/320),P=0.04];事后分析显示,与对照组相比,试验组静脉溶栓后24h内缺血性END发生率并未降低[2.48%(8/322)比2.81%(9/320),P=0.79],但出血性END[静脉溶栓后24h内美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较入院后最低NIHSS评分增加≥4分且影像学检查证实颅内出血]发生率增高[3.4%(11/322)比0.9%(3/320),P=0.03][22],由于该研究未区分卒中病因,阿司匹林静脉注射剂量远超常规预防剂量且用药前未行影像学检查排除静脉溶栓相关颅内出血,因此其研究结果存在一定争议｡2.1.2口服阿司匹林:2023年Zi等[23]多中心RCT纳入147例静脉溶栓后END(定义为静脉溶栓后24h内NIHSS评分较入院后最低NIHSS评分增加≥4分)或静脉溶栓后4~24h无神经功能改善的非心源性无大中血管闭塞AIS患者进行亚组分析,结果显示,口服阿司匹林(100mg/次,1次/d)与静脉泵入标准剂量替罗非班[0.4μg/(kg·min)30min后以0.1μg/(kg·min)维持]48h两种方案在用药后48h内均未发生sICH,但与静脉泵入标准剂量替罗非班相比,口服阿司匹林治疗后3个月mRS评分0~1分患者比例也未增加[23.3%(17/73)比35.1%(26/74);aRR=1.39,95%CI:0.82~2.35]｡2.1.3口服阿司匹林联合氯吡格雷:相较于口服单药抗血小板聚集,双抗可更有效抑制血小板聚集[24],但静脉溶栓后早期双抗治疗对于AIS患者治疗后3个月神经功能改善的有效性尚未达成一致结论｡2024年一项纳入489例符合静脉溶栓指征的AIS患者的单中心观察性研究显示,相较于静脉溶栓24h后启动口服抗血小板聚集药物[阿司匹林100mg/次,1次/d和(或)氯吡格雷75mg/次,1次/d]治疗,静脉溶栓后6~16h启动口服抗血小板聚集药物治疗可提高静脉溶栓后3个月mRS评分0~1分患者比例[53.1%(211/397)比34.6%(28/81),P=0.002]且未增加住院期间sICH发生率[0(0/407)比0(0/82)][25],但该研究为单中心､观察性设计,证据级别相对有限｡Chen等[26]开展的多中心RCT纳入了发病4.5h内接受静脉溶栓的轻型AIS(基线NIHSS评分0~5分)患者,静脉溶栓后6h早期抗血小板聚集组口服氯吡格雷300mg及阿司匹林100mg,安慰剂组给予等量安慰剂,静脉溶栓后24h两组均口服阿司匹林(100mg/次,1次/d)和氯吡格雷(100mg/次,1次/d)二级预防治疗,结果显示,两组随机分组后36h内颅内出血发生率[0.2%(1/507)比0.2%(1/501)]和静脉溶栓后3个月mRS评分0~1分患者比例[89.7%(451/503)比89.6%(441/492)]差异均无统计学意义(均P>0.05),但该研究纳入的患者均为轻型卒中患者,通常预后较好,这可能使治疗相关的潜在获益受限｡综上所述,静脉溶栓后早期口服传统抗血小板聚集药物对于改善患者远期功能结局及用药后颅内出血风险的作用尚未得到证实,未来仍需高质量研究进一步评估｡目前,静脉溶栓开始后3h内嚼服阿司匹林300mg治疗AIS的多中心RCT研究(临床试验号:NCT06548971)正在进行,有望为静脉溶栓后抗血小板聚集治疗的关键治疗窗口期提供新的循证医学依据｡口服传统抗血小板聚集药物存在一定的药理学局限:(1)口服药物起效慢,难以快速遏制END病情,可能导致患者错失最佳治疗时机[13];(2)阿司匹林和氯吡格雷对血小板的抑制持久且不可逆,若用药后发生出血转化,临床处理难度较大[13];(3)静脉溶栓后机体可通过多种机制诱导血小板活化､聚集,口服抗血小板聚集药物仅作用于单一通路并发挥部分炎性抑制作用,对于内皮细胞损伤､血流动力学异常､rt-PA直接致栓等多个靶点抑制作用不足[20]｡因此,快速起效､作用于血小板聚集最终共同通路的可逆性新型抗血小板聚集药物逐渐成为临床研究热点｡2.2新型抗血小板聚集药物以阿昔单抗､依替巴肽和替罗非班为代表的新型抗血小板聚集药物为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,可竞争性占据血小板聚集最终共同通路,给药后5min即可抑制多种途径介导的血小板活化与聚集[27]｡阿昔单抗为不可逆性血小板抑制剂,依替巴肽和替罗非班为可逆性血小板抑制剂,后者停药后4h血小板功能即可恢复[28]｡糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂最早应用于经皮冠状动脉介入手术血管再通围手术期辅助治疗[29-30],其具有起效快速､可抑制多个血小板聚集途径等优势,近年来成为缺血性卒中领域抗血小板聚集药物研究的新兴热点｡2.2.1阿昔单抗:阿昔单抗为嵌合抗原结合片段,其抗原活性强,但经皮冠状动脉介入治疗患者用药后24h内药源性免疫性血小板减少症发生率高于替罗非班[2.4%(58/2411)比0.5%(12/2398),P<0.01][31],目前临床已较少应用｡2.2.2依替巴肽:2008年依替巴肽联合rt-PA治疗AIS(thecombinedapproachtolysisutilizingeptifibatideandrt-PAinAIS,CLEAR)[32]研究纳入94例发病3h内的AIS患者,联合组为低剂量(0.30~0.45mg/kg)rt-PA联合应用依替巴肽[75μg/kg静脉注射后0.75μg/(kg·min)静脉滴注2h;69例],对照组为单纯标准剂量(0.9mg/kg)rt-PA静脉溶栓(25例),结果显示,两组患者发病36h内sICH发生率[1.4%(1/69)比8.0%(2/25),P=0.17]及治疗后3个月mRS评分0~1分或达到静脉溶栓前基线mRS评分的患者比例[30%(21/69)比48%(12/25),P=0.14]差异均无统计学意义｡2013年依替巴肽与rt-PA联合静脉溶栓治疗AIS增强试验(combinedapproachtolysisutilizingeptifibatideandrecombinanttissueplasminogenactivatorinAIS——enhancedregimenstroketrial,CLEAR-ER)[33]多中心RCT纳入126例发病3h内的AIS患者,联合组(101例)接受低剂量(0.6mg/kg)rt-PA联合依替巴肽治疗[135μg/kg静脉注射后以0.75μg/(kg·min)静脉滴注2h],对照组(25例)行单纯标准剂量rt-PA静脉溶栓,结果显示,两组患者发病36h内sICH发生率[2.0%(2/101)比12.0%(3/25),P=0.05]及静脉溶栓后90dmRS评分0~1分或达到静脉溶栓前基线mRS评分患者比例[49.5%(50/101)比36.0%(9/25),P=0.230]差异均无统计学意义｡2015年依替巴肽与rt-PA联合静脉溶栓治疗AIS全剂量试验(combinedapproachtolysisutilizingeptifibatideandrt-PAinAIS——fulldoseregimenstroketrial,CLEAR-FDR)[34]单臂研究纳入27例发病3h内的AIS患者,所有患者在标准剂量rt-PA静脉溶栓开始后15~57min内联合输注依替巴肽[135μg/kg静脉注射后以0.75μg/(kg·min)静脉滴注2h],结果显示,63.0%(17/27)的患者静脉溶栓后90dmRS评分0~1分或达到静脉溶栓前基线mRS评分,且仅1例患者在发病36h内出现sICH,进一步证实了rt-PA联合依替巴肽治疗的安全性｡但上述CLEAR系列研究结果并未显示出静脉溶栓联合依替巴肽可改善患者治疗后90dmRS评分｡2024年多臂优化卒中静脉溶栓(multi-armoptimizationofstrokethrombolysis,MOST)[35]多中心RCT比较了rt-PA或替奈普酶静脉溶栓启动后75min内分别输注依替巴肽与安慰剂的安全性和有效性,结果显示,与安慰剂组相比,依替巴肽组随机分组后36h内sICH发生率并未增加[2%(4/217)比3%(7/212),P=0.32],但静脉溶栓后3个月效用加权mRS评分(对mRS评分0~6分分别赋值10.0､9.1､7.6､6.5､3.3､0､0)也并未改善(6.3±3.2比6.8±3.0,后验概率为0.041),但该研究未筛选卒中病因､桥接依替巴肽前未行影像学复查排除静脉溶栓出血转化患者且约50%的患者桥接血管内治疗,导致结果可能存在混杂偏倚｡后续针对MOST研究中仅静脉溶栓而未行血管内治疗患者的预设亚组分析显示,与安慰剂组相比,静脉溶栓联合依替巴肽并未增加静脉溶栓患者随机分组后36h内sICH发生率[2.6%(3/114)比0.8%(1/118),P=0.36],也并未改善静脉溶栓后90d预后[mRS评分0~1分或达到静脉溶栓前基线mRS评分患者比例为41.2%(47/114)比45.8%(54/118),P=0.49],但其静脉溶栓后3个月内病死率增加[11.4%(13/114)比3.4%(4/118),P=0.02][36],导致上述阴性结果的原因除未区分病因及桥接依替巴肽前未行影像学复查外,二次分析时依替巴肽组基线残疾(mRS评分>2分)率较安慰剂组更高[14.9%(17/114)比8.5%(10/118)]也可能在一定程度上抵消了联合抗血小板聚集药物的临床获益｡此外,二次分析时依替巴肽组和安慰剂组分别只纳入114､118例患者,样本量不足可能导致统计效能受损｡未来仍需进一步研究静脉溶栓后早期应用依替巴肽对于AIS患者预后的临床价值｡2.2.3替罗非班除快速可逆性抑制血小板聚集外,替罗非班还可通过抑制炎症蛋白､趋化因子及细胞黏附分子表达降低血小板介导的炎症反应[37-38]｡2.2.3.1静脉溶栓后END患者补救性应用替罗非班:2019年Wu等[39]纳入187例静脉溶栓后发生缺血性END的AIS患者,结果显示,相较于静脉溶栓后未使用替罗非班的缺血性END患者,静脉溶栓后补救性使用低剂量(0.05mg/min静脉注射0.25~0.50mg,继以0.25~0.50mg/h静脉泵入持续至静脉溶栓后24h)替罗非班患者静脉溶栓后3个月mRS评分0~1分患者比例更高[38.0%(46/121)比22.7%(15/66);aOR=2.24,95%CI:1.16~3.94,P=0.027],且入院7d内sICH风险并未增加[1.7%(2/121)比1.5%(1/66);aOR=1.050,95%CI:0.088~11.020,P=1.000]｡2022年一项单中心研究纳入静脉溶栓后发生缺血性END的AIS患者73例,结果显示,与静脉溶栓后24h口服抗血小板聚集药物(阿司匹林100mg/次,1次/d和氯吡格雷75mg/次,1次/d)相比,静脉溶栓后缺血性END患者应用标准剂量替罗非班(静脉泵入维持至静脉溶栓后24h)可增加静脉溶栓后3个月mRS评分0~2分患者比例[62.71%(37/59)比0/14;OR=1.64,95%CI:1.26~2.12,P<0.01],且不增加静脉溶栓后7d内sICH风险[3.39%(2/59)比0/14;OR=0.80,95%CI:0.72~0.90,P=0.485][40]｡Zi等[23]对45例静脉溶栓后24h内发生END的非心源性无大血管闭塞患者(90例)进行亚组分析,结果显示,缺血性END发生后静脉泵入标准剂量替罗非班48h与口服阿司匹林(100mg/次,1次/d)的静脉溶栓后3个月mRS评分0~1分患者比例差异无统计学意义[37.8%(17/45)比31.1%(14/45);aRR=1.08,95%CI:0.61~1.93]｡尽管补救性应用替罗非班治疗可一定程度上改善静脉溶栓后END患者预后,但上述研究中患者静脉溶栓后90dmRS评分0~1分患者比例仅分别为38.0%(46/121)[39]和37.8%(17/45)[23],残疾率仍较高,这可能与应用替罗非班时不可逆脑损伤已经出现有关｡2.2.3.2静脉溶栓后早期预防性应用替罗非班:多项单中心小样本研究对静脉溶栓后早期预防性应用替罗非班进行了初步探索[41-47]｡2003年Seitz等[41]的一项回顾性对照研究纳入156例发病3h内的AIS患者,结果表明,低剂量[(24±9)mg]rt-PA静脉溶栓后随即联合静脉泵入标准剂量替罗非班至少24h与标准剂量rt-PA静脉溶栓在静脉溶栓后3个月mRS评分0~2分患者比例[(63%(23/37)比55%(65/119),P>0.05]和治疗后24h内致死性颅内出血患者比例[2.7%(1/37)比3.4%(4/119),P>0.05]方面相近｡2004年Seitz等[42]纳入29例发病3h内且行rt-PA静脉溶栓的急性大脑中动脉梗死患者,结果显示,与行标准剂量rt-PA静脉溶栓患者相比,低剂量(20mg)rt-PA静脉溶栓后随即静脉泵入标准剂量替罗非班至少24h的患者静脉溶栓后第8天欧洲卒中量表评分更高[94(53,100)分比46(18,100)分,P<0.05]｡2004年Straub等[43]纳入19例发病3h内行静脉溶栓(rt-PA静脉注射10~20mg,随后40mg静脉滴注1h)联合标准剂量替罗非班治疗的大脑中动脉闭塞AIS患者,结果显示,13例患者治疗后1~2d实现大脑中动脉再通(心肌梗死溶栓治疗血流分级2~3级)且无sICH发生｡2016年一项纳入82例发病24h内NIHSS评分4~18分非心源性栓塞型AIS患者的单中心前瞻性研究结果显示,与标准剂量rt-PA静脉溶栓后24h口服抗血小板聚集药物相比,静脉溶栓后即刻静脉泵入标准剂量替罗非班24h可降低静脉溶栓后24h内血管再闭塞率[2.4%(1/41)比22.0%(9/41),P=0.025],提高静脉溶栓后3个月mRS评分0~1分患者比例[70.7%(29/41)比46.3%(19/41);aOR=4.64,95%CI:1.36~15.85,P=0.026]且不增加静脉溶栓后7d内sICH发生率[0(0/41)比0(0/41)][44]｡2019年Liu等[45]研究表明,与静脉溶栓后24h应用抗血小板聚集药物患者相比,静脉溶栓后2h及2~12h桥接替罗非班[5mg/kg静脉注射,后以0.1μg/(kg·min)静脉泵入24h]治疗的AIS患者中静脉溶栓后90dmRS评分0~2分比例均更高[78.9%(45/57)､83.3%(50/60)比61.9%(39/63),均P<0.05],且住院期间sICH发生率差异均无统计学意义[1.8%(1/57)､0(0/60)比1.6%(1/63),均P>0.05]｡2022年Liang等[46]纳入60例发病4.5h内基线NIHSS评分<15分的AIS患者,结果显示,与标准剂量rt-PA静脉溶栓相比,低剂量(0.6mg/kg)rt-PA静脉溶栓后30min内桥接标准剂量替罗非班(静脉泵入维持24h)可提高静脉溶栓后3个月mRS评分0~2分患者比例[83.3%(25/30)比60.0%(18/30),P=0.045]且并未增加入院7d内sICH发生率[0(0/30)比0(0/30)]｡2024年一项单中心RCT纳入223例发病9h内或存在扩散加权成像-液体衰减反转恢复序列不匹配的非心源性AIS患者,结果显示,与标准剂量rt-PA静脉溶栓患者相比,发病9h内经影像学筛选的低剂量(0.6mg/kg)rt-PA静脉溶栓后2~6h静脉泵入标准剂量替罗非班72h患者静脉溶栓后90dmRS评分0~2分比例更高[76.1%(86/113)比63.6%(70/110),P=0.042]且住院期间sICH发生率差异无统计学意义[4.4%(5/113)比2.7%(3/110),P=0.748][47]｡2025年静脉溶栓后早期应用替罗非班提升卒中治疗安全性与有效性(advancingstrokesafetyandefficacythroughearlytirofibanadministrationafterintravenousthrombolysis,ASSET-IT)[48]多中心RCT研究纳入中国38家高级卒中中心共832例发病4.5h内行静脉溶栓[75%(622/832)应用rt-PA,25%(210/832)应用替奈普酶]且不符合血管内治疗指征的基线NIHSS评分4~25分非心源性AIS患者,结果显示,与对照组(静脉溶栓后24h行标准抗血小板聚集药物治疗)相比,替罗非班组(静脉溶栓结束后1h内桥接静脉泵入标准剂量替罗非班24h)患者神经功能结局良好(静脉溶栓后3个月mRS评分0~1分)比例更高[65.9%(273/414)比54.9%(229/417);OR=1.20,95%CI:1.07~1.34]且两组治疗后24h内sICH发生率差异无统计学意义[1.7%(7/414)比0(0/417);OR=1.71,95%CI:0.45~2.97],该研究进一步证实了非心源性AIS患者静脉溶栓后早期应用替罗非班的临床价值,为非血管内治疗的AIS患者静脉溶栓后早期应用替罗非班提供了一定的循证支持｡此外,2025年两项荟萃分析也均得出静脉溶栓后早期应用替罗非班具有一定的安全性且有助于改善AIS患者静脉溶栓后3个月预后的结论[49-50]｡综上所述,静脉溶栓后缺血性END患者补救性应用替罗非班或静脉溶栓后早期预防性应用替罗非班均可能使患者获得一定的临床获益｡继发性血小板活化在静脉溶栓后2h达峰[51],因此ASSET-IT[48]研究证实的超早期(静脉溶栓结束后1h)静脉泵入替罗非班可能是具有临床转化潜力的治疗策略,但各项研究在纳入人群､rt-PA用药剂量､替罗非班应用时长等方面存在异质性,制约了其临床转化效率｡此外,当前仍缺乏实时监测替罗非班对血小板Ⅱb/Ⅲa受体阻断效果的可靠实验室指标,其用药方案尚难以实现个体化调整｡未来仍需优化替罗非班应用方案并探索其监测手段,以推动替罗非班的精准化应用｡目前,静脉溶栓联合不同剂量替罗非班的安全性和有效性研究(临床试验号:NCT05188417)正在进行,有望进一步优化替罗非班在AIS患者静脉溶栓后的辅助应用｡2.3新型抗血栓药物2.3.1格伦佐西单抗:糖蛋白Ⅵ在动脉斑块破裂后早期介导血小板与受损血管壁黏附､活化,在晚期协同纤维蛋白稳定血栓[52-53],其不影响生理性止血过程,因而抑制糖蛋白Ⅵ受体可阻断血栓形成且不增加出血时间[54],因此以格伦佐西单抗为代表的靶向糖蛋白Ⅵ受体拮抗剂具有一定的研究和临床应用潜力｡2024年AIS应用糖蛋白Ⅵ抑制剂的安全性和有效性(safetyandefficacyofplateletglycoproteinⅥinhibitioninacuteischaemicstroke,ACTIMIS)[55]研究纳入106例发病4.5h内基线NIHSS评分≥6分的AIS患者,结果显示,相较于安慰剂组(静脉溶栓联合安慰剂),研究组[静脉溶栓开始后3h内应用格伦佐西单抗1000mg(15min静脉注射25%,剩余75%静脉滴注5.75h)]治疗后3个月mRS评分0~2分患者比例并未增加[49%(26/53)比42%(22/52);OR=0.77,95%CI:0.35~1.6