药品不合格品处理流程

药品不合格品处理流程一、不合格品识别与隔离（一）不合格品识别触发场景药品不合格品识别覆盖药品全生命周期的全流程节点，不同场景识别要求与判定标准明确如下：1.原辅料、包装材料进厂验收环节：供应商送货入库前，质量控制（QC）检验人员需按照《中国药典》现行版标准、经核准的企业内控标准、供应商质量协议约定检验项目，完成全项或抽样检验，检验项目不合格即判定为不合格；抽样发现包装破损、污染、标识不符、与批记录不一致的，直接判定不合格。本环节抽样标准执行GB/T2828.1-2012《计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》，AQL值设定为：关键项目（鉴别、含量、无菌、热原）AQL=0.65，一般项目（性状、有关物质、重量差异）AQL=2.5，次要项目（包装密封性、印刷清晰度）AQL=4.0。2.生产过程环节：岗位操作人员每15分钟进行一次中间产品外观、重量差异、装量差异自检，QA现场监控人员每2小时巡回检查一次，对工艺偏差、工序参数偏离设定范围、交叉污染风险的中间产品直接判定不合格；中间产品转入下工序前，QC按规定抽样检验，任何项目不合格判定为不合格。3.成品出库前检验环节：成品批生产记录审核完成后，QC按照成品质量标准完成全项检验，任何项目不符合标准要求判定为不合格；国家药监局药品抽检、企业年度自检中发现的不合格成品，也纳入本环节识别范围。4.仓储与流通环节：仓储人员每月循环盘点检查一次，对超过有效期、储存条件不当导致性状改变、包装破损渗漏、鼠咬污染的药品，直接判定不合格；用户退回药品、不良反应关联药品，经QC检验确认不合格后纳入处理流程。5.召回环节：因设计缺陷、工艺偏差、标签标识错误等被召回的药品，全部判定为不合格品，进入处理流程。（二）不合格品标识与隔离要求识别为不合格的药品需第一时间完成隔离，流程要求为：1.原辅料与包装材料不合格：由仓库管理员在不合格品货位粘贴红色不合格标识，标识内容包含：物料名称、规格、批号、数量、不合格判定日期、判定人签字，移入企业划定的不合格品专用存储专区，专区设双人双锁管理，物理围栏与合格物料存储区隔离，围栏高度不低于1.8米，防止错发混用。2.生产过程不合格中间产品：由工序班长将不合格品移入指定不合格周转容器，容器粘贴红色标识，内容包含：产品名称、批号、批量、不合格项目、产生工序、日期、班长签字，放置于生产区域指定不合格品隔离区，禁止转入下工序。3.成品不合格品：由仓储管理员移入成品不合格品专区，粘贴红色不合格标识，明确标注不合格原因，实行专区锁闭管理，严禁发货。隔离完成后，识别人员需在12小时内填写《药品不合格品报告单》，报告单内容包括：产品/物料名称、规格、批号、来源（供应商/生产工序/抽检/召回/退回）、数量、不合格项目、检验报告编号、识别人签字、识别日期，报送质量管理部门（QA）。二、不合格品记录与上报（一）记录规范要求QA接到《药品不合格品报告单》后，需在24小时内完成不合格品信息录入《不合格品管理台账》，台账内容包含：编号、不合格品类型（原辅料/包装材料/中间产品/成品/退回召回）、名称、规格、批号、数量、来源、不合格项目、判定依据、隔离日期、经办人、处理进度、最终处理结果、归档编号，所有记录要求可追溯，电子台账需定期备份，纸质记录需签字确认，保存期限至药品有效期后1年，未规定有效期的保存不少于5年，麻精毒放药品不合格品记录永久保存。（二）分级上报流程不合格品按照风险等级实行分级上报，风险等级划分与上报要求如下：1.一般不合格：指原辅料、包装材料非关键项目不合格，未流入下工序；生产过程少量中间产品不合格，不影响整批产品质量；未出库成品单一非关键项目不合格，风险等级为一般，由QA主管审核后，报质量部经理批准启动调查，上报时间不超过3个工作日。2.重大不合格：指原辅料关键项目不合格，整批批量超过100kg；成品关键项目不合格（含量、无菌、热原、微生物限度超标）；已经流入市场的不合格药品；发生不良反应关联的不合格药品；供应商批量供货不合格，风险等级为重大，需在24小时内上报企业质量负责人、企业负责人，属于药品上市后不合格的，需按照《药品召回管理办法》要求，在1个工作日内上报所在地省级药品监督管理部门，如需召回同步发布召回信息。3.特殊管理药品不合格：麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品不合格，不论风险等级，需在12小时内上报所在地市级药品监督管理部门，由监管人员现场监督处理。三、不合格品调查与原因分析QA接到上报后，牵头组建调查小组，成员包括生产部、采购部、仓储部、QC相关人员，重大不合格需企业质量负责人担任组长，调查需在7个工作日内完成，特殊情况可延长至15个工作日，调查内容与分析要求如下：（一）现场复核确认首先对不合格品信息进行现场复核：核对物料批号、数量、标识，重新抽取样品进行复检，排除检验误差因素，复检由QC不同检验人员使用不同仪器重新检验，若复检结果为合格，需排查原检验过程的误差原因，如样品污染、仪器偏差、标准溶液过期、计算错误等，若确认原检验结果错误，可撤销不合格判定，解除隔离，相关记录存档。若复检仍不合格，继续开展调查。（二）全流程追溯分析针对不同来源的不合格品开展追溯：1.原辅料不合格：追溯供应商生产过程、运输过程、进厂存储过程，核查供应商批生产记录、运输温控记录、企业入库验收记录、存储环境记录，确认不合格是供应商生产原因还是运输存储导致。连续两批同一供应商同一物料同一项目不合格的，需启动供应商质量审计，暂停该供应商供货资格。2.生产过程不合格：追溯生产工艺参数记录、设备运行记录、清场记录、人员操作记录，排查是否存在工艺参数偏离、设备故障、交叉污染、人员操作失误等原因，比如含量不合格需追溯配料计算、投料量、设备混料时间，无菌不合格需追溯灭菌工艺参数、环境洁净度监测记录。3.成品仓储流通不合格：追溯存储条件、运输过程，核查温湿度记录，确认是否因储存不当导致变质，是否因搬运导致包装破损污染。4.退回召回不合格：追溯上市流通过程，核查运输存储记录，确认不合格是生产原因还是流通过程导致，统计已销售数量、流向，为后续召回处理提供依据。（三）原因分析方法调查小组采用5M1E分析法（人、机、料、法、环、测）结合鱼骨图进行原因分析，确定根本原因，形成《不合格品调查报告》，报告内容包括：不合格基本情况、调查过程、原因分析、风险评估、处理建议，风险评估需明确不合格品对产品质量、患者用药安全的影响程度，划分风险等级为低、中、高，低风险为仅标识错误不影响安全性有效性，中风险为影响产品质量但不危及安全，高风险为危及患者用药安全。四、不合格品评审与处理审批调查完成后3个工作日内，由质量部组织召开不合格品评审会，参会人员包括质量负责人、生产负责人、采购负责人、仓储负责人，重大不合格需企业负责人参会，评审内容围绕调查报告确认不合格性质、原因、风险，确定处理方式，处理方式分为：返工、退货、销毁、让步接收四种，具体适用条件如下：1.返工：适用于生产过程中间产品、成品不合格，不合格项可通过返工处理达到标准要求，且返工不会改变药品性质、不影响质量安全，比如重量差异不合格、混合均匀度不够可返工重新混合，含量偏低可调整处方后返工，标签打印错误可重新更换标签，返工要求不得超过工艺规程规定的返工次数，一般最多允许返工1次。2.退货：适用于进厂验收不合格的原辅料、包装材料，不合格原因由供应商负责，且合同约定可退货的，由采购部门负责办理退货。3.销毁：适用于无法返工、无法退货，质量不合格危及用药安全，超过有效期的药品，毒性反应超标的药品，被污染的药品，以及退货供应商不接收的不合格原辅料，由企业负责销毁。4.让步接收：仅适用于原辅料、包装材料非关键项目不合格，不影响药品最终质量，经质量部评估可以使用的情况，成品不允许让步接收，关键项目不合格不允许让步接收。评审会形成明确处理意见后，由QA整理评审记录，按照审批权限完成审批：一般不合格由质量部经理批准，重大不合格由企业质量负责人、企业负责人批准，特殊管理药品不合格需经监管部门同意后批准，让步接收需经质量负责人批准，返工方案需经生产部与质量部共同批准。审批完成后出具《不合格品处理通知书》，下达给执行部门，执行部门按照通知书要求开展处理。五、不合格品分类处理操作规范（一）返工处理操作规范1.返工前由生产部门按照批准的返工方案制定生产指令，明确返工工艺参数、质量控制点，QA对返工全过程进行全程监控，做好返工记录。2.返工完成后，QC按照质量标准重新进行全项检验，检验合格后经QA审核批记录，符合要求可转入正常流程，检验仍不合格的，转入销毁或其他处理流程。3.返工全过程记录纳入对应产品批生产记录存档，每一次返工都需要明确记录返工原因、返工过程、检验结果，保证可追溯。（二）退货处理操作规范1.采购部门接到《不合格品处理通知书》后，通知供应商在15个工作日内完成退货提运，退货前仓库核对不合格品名称、批号、数量，与送货单一致后出库，做好出库记录。2.运输过程要求供应商按照物料储存条件运输，交接完成后双方签字确认，采购部门跟进货款退付流程，对连续三次退货的供应商，启动供应商退出流程，从合格供应商名录中剔除。3.退货记录包括：退货通知单、出库单、交接记录，由采购部与质量部分别存档。（三）销毁处理操作规范销毁是不合格药品最常用的最终处理方式，操作规范严格按照法律法规要求执行：1.销毁前准备：由仓储部门统计不合格品名称、规格、批号、数量、销毁原因，填写《不合格品销毁申请单》，附审批文件，确定销毁方式与销毁地点，普通药品一般采用焚烧法、填埋法，细胞毒性药品、抗菌类药品采用高温焚烧法，化学性质稳定无毒性的可采用安全填埋，液态不合格药品可经处理达标后排放，麻精毒放药品必须采用焚烧法销毁。2.第三方销毁要求：企业不具备自行销毁条件的，委托具备危废处理资质的第三方机构销毁，第三方机构需要提供营业执照、危废经营许可证，企业与第三方签订销毁合同，明确销毁要求与责任，运输过程由专人押运，防止不合格品流入市场，运输路线不得中途停靠，全程GPS定位监控。3.现场监销要求：不合格品销毁必须有QA人员全程监销，特殊管理药品需要药品监管部门人员到场监销，监销人员核对不合格品信息，确认销毁全过程，销毁完成后监销人员与销毁执行人员在《不合格品销毁记录》上签字，记录内容包括：销毁不合格品信息、销毁方式、销毁时间、销毁地点、监销人签字、执行人签字，附销毁现场照片或视频资料，存入档案。4.数据统计要求：每批次不合格品销毁重量、数量误差不超过±1%，确保所有不合格品全部销毁，无遗漏流失。（四）让步接收处理操作规范让步接收仅适用于非关键项目不合格的原辅料，比如药用聚乙烯包装膜的宽度偏差略超出内控标准，不影响使用和产品质量，经评估可让步接收，操作要求：1.让步接收的物料需要标识“让步接收”状态，单独存放，发放优先使用，使用过程做好追溯记录，保证每一批让步接收物料的使用去向可查。2.同一供应商同一物料连续两次让步接收的，暂停进货，要求供应商整改，整改不合格终止合作。六、偏差处理与纠正预防措施不合格品处理完成后，需要针对产生不合格的原因制定纠正预防措施，防止同类不合格再次发生：1.纠正措施：针对已经发生的不合格，立即采取纠正措施，比如因混合设备转速偏差导致混合均匀度不合格，立即对设备进行校准维修，校准合格后方可继续生产；因供应商原辅料杂质超标，要求供应商立即整改，整改期间暂停进货。2.预防措施：针对根本原因制定长期预防措施，比如因人员操作不规范导致不合格，组织全部相关操作人员重新培训考核，考核合格后方可上岗；因储存温湿度超标导致药品变质，立即升级仓储温湿度监控系统，增加报警装置，每2小时人工记录一次温湿度，避免再次出现超标。3.纠正预防措施的完成时限一般不超过1个月，由QA跟踪验证措施效果，验证合格后关闭不合格项，验证不合格重新分析原因，制定新的纠正预防措施，直至验证合格，所有纠正预防措施记录纳入不合格品档案存档。七、数据统计与归档管理（一）定期统计分析质量部每季度对不合格品情况进行统计分析，统计内容包括：不同类型不合格品数量、占比、不合格原因分布、供应商不合格占比、生产环节不合格占比，形成《不合格品季度分析报告》，上报企业管理层，为供应商管理、生产工艺优化、质量管理提升提供数据支持，年度统计分析纳入企业年度质量回顾。（二）档案归档要求每一批不合格品从识别到处理完成的所有资料，需要整理归档，归档资料包括：《不合格品报告单》、隔离记录、检验报告、调查报告、评审记录、处理审批文件、处理执行记录（返工记录、退货记录、销毁记录）、纠正预防措施记录、验证记录，档案按照年度、不合格类型编号存放，便于检索，保存期限符合《药品生产质量管理规范》要求，未有效期的药品不合格档案保存不少于5年，有有效期的保存至有效期后1年，特殊管理药品档案永久保存。八、特殊情形处理要求（一）用户退回不合格药品处理用户退回的药品，首先由仓储部门核对退回信息，确认是企业发出的药品，移入不合格品隔离区，QA核对退回原因，抽样送QC检验，确认不合格后，按照评审结果进行销毁处理，不得重新包装流入市场，退回药品的处理记录需要对应原销售记录，保证流向可追溯。（二）召回不合格药品处理按照药品召回级别，一级召回全部销毁，二级召回根据不合格情况，若可返工修正的，返工后重新检验合格上市，不可返工的全部销毁，三级召回