《卵巢储备功能下降中西医结合诊疗指南 2023》解读

《卵巢储备功能下降中西医结合诊疗指南2023》解读【关键词】卵巢储备功能下降；不孕症；生育力；辅助生殖；指南卵巢储备功能下降（diminishedovarianreserve，DOR）是一种以女性生育力明显下降为主要临床表现，伴有卵巢内窦卵泡数量（antralfolliclecount，AFC）减少、抗米勒管激素（anti-mullerianhormone，AMH）水平降低、卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）水平升高等临床指标改变的疾病[1]。随着各种社会因素所致婚育年龄的延后，高龄女性的生育需求急剧增加，与年龄相关的生理性DOR成为高龄女性不孕的主要因素；同时，由于环境、社会、医源性等多因素的作用，病理性DOR的患病率也逐渐升高，年轻女性的生育力亦受到极大威胁[2]。据不完全估计，女性不孕症患者中，DOR的发病率为10%～35%[3-4]。因此，DOR所表现出的生育力下降是临床实践的难点与痛点。近年来，随着人类辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）的不断革新，已成为改善DOR患者生育力的首选现代医学治疗方案，但仍存在较高的卵巢低反应比率、较低的最终活产率[5]，这与体外受精胚胎移植术（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）的周期取消结局较高及ART后妊娠结局较少有关[6]。中医认为，本病的发生以肾虚为主，同时与肝、脾、肾等脏腑功能失调关系密切[7]。多项研究表明，中医治疗以补肾为基础，综合运用中药汤剂、膏方、中成药、针灸等治疗方式[8-21]，可有效改善卵巢储备功能，并且随访接受ART治疗的结局发现，中医治疗除有效缓解激素数值和卵泡情况，部分恢复卵巢功能外，可使卵巢对诱发排卵药物的反应敏感性提高，卵泡促得数、卵泡成熟数目、胚胎配成数和优良胚胎数增加，临床妊娠率得到提高[13]，进而提高IVF过程中卵子和胚胎的数量及质量。但目前，仍缺乏公认、有效、规范化的中西医结合诊疗方案，为进一步规范DOR的中西医诊疗，中国中西医结合学会、中华中医药学会、中华医学会于2023年联合发布了《卵巢储备功能下降中西医结合诊疗指南》。本指南系统聚焦于DOR中西医临床关键、痛点问题，遵循循证医学原则，客观、系统地梳理并评估了最新DOR中西医结合诊治循证医学证据，针对12个临床问题，提出30条推荐意见。该指南不仅填补了该领域中西医结合指南的空白，也为推动DOR中西医结合诊疗的规范化、精准化提供了关键依据。本文旨在对这部指南进行解读，剖析其核心推荐、内在局限性及其对未来临床实践和科学研究的深远启示，从而为一线临床医生在面对复杂DOR病例时，提供一份操作性的决策参考。1 诊断路径优化与更新1.1西医诊断标准目前临床上尚无统一的DOR诊断标准。1987年，DOR（diminishedovarianreserve）这一病名首次在Lancet一篇临床研究中被提及[22]。2012年，美国生殖医学学会实践委员会（PracticeCommitteeoftheAmericanSocietyforReproductiveMedicine，ASRM）进一步明确DOR（diminishedordecreasedovarianreserve）的定义，并认识到这一类育龄期女性虽然有规律的月经，但其对卵巢刺激或生育能力的反应较同龄女性是有所降低的[23]。2015年，联邦公报指出，DOR（diminishedovarianreserve）是一种基于临床评估的与卵巢功能下降相关的生育能力下降的疾病，表现为FSH＞10U/L或AMH＜1.0μg/L[24]。2019年，美国妇产科医师学会和美国生殖医学学会提出，卵巢储备可通过AMH＜1μg/L，AFC＜5～7个，FSH＞10U/L，或有体外受精刺激反应不佳的历史（取卵时卵母细胞少于4个）来评估[25]。2022年，中华预防医学会发布《卵巢功能减退临床诊治专家共识》[1]，并推荐使用AMH、AFC、基础FSH并结合年龄因素对卵巢储备功能进行综合评估：AMH＜1.1μg/L；AFC：月经第2～4天的双侧卵巢的卵泡数（卵泡直径2～10mm），两侧卵巢AFC＜5～7枚；基础FSH：连续2个月经周期的基础FSH≥10U/L。新版指南在综合国内外资料和专家问卷调查的基础上，推荐使用AFC、基础FSH和AMH进行综合评估卵巢储备功能。本指南提出，符合以下2项即可诊断为DOR（共识建议，推荐级别：B，强推荐）。①AFC：推荐患者两侧卵巢AFC＜7个，提示DOR。AFC与年龄、基础FSH呈负相关，是预测卵巢储备功能的最佳指标之一。目前国内与国际DOR诊断标准推荐AFC＜5～7个，如果以7个为界，则可以更早期的筛选出DOR患者，及早干预，如果以5个为界，则意味着窦卵泡进一步减少到更严重的程度才开始干预。鉴于我国出生率急剧下降的现状，对DOR患者早发现及早干预，有利于改善生育现状，综合上述情况，DOR诊断标准AFC界值为7个（共识建议，推荐级别：B，强推荐）。②基础FSH：推荐连续两个月经周期的基础FSH在10～25U/L，提示DOR（共识建议，推荐级别：B，强推荐）。目前国际与我国学者多推荐FSH＞10U/L为DOR诊断标准，但是对上限值多未作规定。本指南规定FSH的上限为25U/L，有利于更准确地区分各类卵巢储备功能减退类疾病，以便于后续治疗。指南同时指出，并不推荐单独使用基础雌二醇（estradiol，E2）作为DOR的指标，但推荐基础E2帮助解释基础FSH用于筛查DOR。基础FSH和E2水平指自然月经周期第2～4d的血清测定结果。基础E2＞80pg/ml者，其妊娠率较低。③AMH：推荐AMH＜1.1μg/L提示DOR。AMH水平与年龄、FSH和AFC密切相关，故目前认为是反映卵巢储备功能最可靠的指标之一（共识建议，推荐级别：B，强推荐）。1.2中医诊断标准中医并无DOR病名，依据临床表现，散见于月经先期、月经后期、月经过少等疾病中。本指南通过对全国30多个地级市的52名中医做问卷调查后提出，本病大体可归纳为肾精亏虚证、脾肾阳虚证、气血不足证、肝肾阴虚证、肝郁肾虚证5个证候类型（共识建议，推荐级别：B，弱推荐）（表1）。2 关键治疗时机与选择2.1中西医结合治疗改善DOR患者卵巢储备功能的建议指南从AFC数量、基础FSH水平、AMH水平3个维度，提出了3个临床问题，给出了15条推荐意见。2.1.1中西医结合治疗改善AFC数量的建议针对中西医结合治疗能否改善DOR患者AFC数量，指南共纳入了13项随机对照试验，共1017例患者，形成5条推荐意见（表2）。2.1.2中西医结合治疗改善FSH的建议针对中西医结合治疗能否改善DOR患者FSH水平，指南共纳入了18项随机对照试验，共1608例患者，形成6条推荐意见（表3）。2.1.3中西医结合治疗改善AMH的建议针对中西医结合治疗能否改善DOR患者AMH水平，指南共纳入了8项随机对照试验，共659例患者，形成4条推荐意见（表4）。2.2.1中西医结合治疗改善DOR患者IVF助孕获卵数的建议针对中西医结合治疗能否改善DOR患者IVF助孕获卵数，指南共纳入了6项随机对照试验，共535例患者，形成3条推荐意见（表5）。2.2.2中西医结合治疗改善DOR患者妊娠率的建议针对中西医结合治疗能否改善DOR患者妊娠率，指南共纳入了19项随机对照试验，共1586例患者，形成5条推荐意见（表6）。2.3中西医结合治疗改善DOR伴随症状的建议指南从月经量少、月经周期不规律2个维度，提出了2个临床问题，纳入了1项随机对照试验，共242例患者，并参照了《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识解读》，形成2条推荐意见（表7）。3 指南核心价值与特色3.1聚焦诊断痛点，优化诊断路径基于DOR的西医诊断标准尚未统一的现状，指南明确提出使用AFC、基础FSH和AMH综合评估卵巢储备功能，且3项中符合2项即可诊断为DOR。在中医诊断方面，填补了DOR中医证型诊断的空白，进一步解决了DOR中西医临床诊断的痛点问题，优化的诊断路径为进一步的治疗奠定了基础。3.2把握关键治疗，重视循证证据基于DOR尚缺乏统一的中西医结合诊疗方案的现状，指南重视高质量循证医学证据的获取，通过整合多项随机对照试验研究结果，对各项研究成果进行荟萃分析，进一步增强了推荐意见的临床适用性和科学性。见图1。4 指南证据的局限性及启示本指南是国内首个针对DOR的中西医结合诊疗指南，聚焦于DOR的中西医结合临床诊疗，基于对现有证据的系统评价，针对每项推荐，运用GRADE分级方法，实现了证据到决策框架制订详尽的证据概要，提升推荐的可信度和透明度。专家组由具备丰富临床和研究经验，并包括精通证据评估的方法学家，确保科学性和严谨性，但不可避免的仍存在一定的局限性。主要体现在中医治疗所纳入的RCT多以中成药治疗，缺乏经典方剂或名老中医经验方的相关随机对照试验研究，这可能是由于相关研究较少，或现有研究尚不能满足指南所需随机对照试验的纳入标准。提示在完善经典方剂及名老中医传承发展研究的过程中，需尽快开展大样本高质量的多中心的随机对照试验研究，以进一步验证经典方剂及名老中医经验方在治疗DOR治疗方面的疗效，形成高级别的循证学证据，以便及时更新诊疗指南，为进一步指导临床工作并提供更加精准的中西医结合治疗奠定坚实的基础。参考文献：[1]卵巢储备功能减退临床诊治专家共识[J].生殖医学杂志,2022,31(4):425-434.[2]程萌,孔令伶俐,许良智等.卵巢储备功能减退临床诊治专家共识解读[J].实用妇产科杂志,2022,38(10):743-745.[3]CiaoZ,BukulmezO.Potentialrolesofexperimentalreproductivetechnologiesininfertilewomenwithdiminishedovarianreserve[J].JAssistReprodGenet,2021,38(10):2507-2517.[4]张珺,杨菁,丁锦丽,张瑜.40岁以下不孕妇女的血型与卵巢储备的关联研究[J].中国优生与遗传杂志,2016,24(3):118-121,115.[5]FerrarettiAP,LaMarcaA,FauserBC,etal.ESHREconsensusonthedefinitionof‘poorresponse’toovarianstimulationforinvitrofertilization:theBolognacriteria[J].HumReprod,2011,26(7):1616-1624.[6]CohenJ,Chabbert-BuffetN,DaraiE.Diminishedovarianreserve,prematureovarianfailure,poorovarianresponder-apleaforuniversaldefinitions[J].JournalofAssistedReproductionandGenetics,2015,32(12):1709-1712.[7]兰丽琴,胡盛书,马晓炜,韩俊.卵巢储备功能下降的中医辨证及其临床特点[J].广西医学,2020,42(1):86-89.[8]殷蓓丽,许小凤.卵巢储备功能减退的中医临床研究进展[J].内蒙古中医药,2022,41(5):150-151.[9]叶双,郜丽晓,董丽丽.加味滋癸方治疗肝郁肾虚型卵巢储备功能下降的效果及对血清性激素和窦卵泡数的影响.中国妇幼保健,2020,35(3):507-509.[10]李慧,杨华娣,邵一峰,王幸儿.加味桂仙汤联合芬吗通治疗肾虚肝郁型卵巢早衰临床研究[J].新中医,2020,52(1):115-118.[11]吕孝丽,郜洁,周月希,田禾,罗颂平.罗颂平治疗卵巢储备功能下降不孕症经验[J].中医杂志,2020,61(13):11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