药剂基础及概述 5

第四章灭菌制剂与无菌制剂目录第七节注射用无菌粉末第八节眼用液体制剂第九节其他灭菌与无菌制剂第四章灭菌制剂与无菌制剂学习目标注射用无菌粉末的种类、质量要求。滴眼剂的种类和质量要求；滴眼剂常用附加剂的种类及选用。掌握注射用无菌粉末的生产流程和车间的洁净度要求。注射用无菌粉末产品不合格的原因。熟悉其他灭菌与无菌制剂了解第四章灭菌制剂与无菌制剂第七节注射用无菌粉末第四章灭菌制剂与无菌制剂第七节注射用无菌粉末

注射用无菌粉未又称粉针，是指原料药物或与适宜的辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物，适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。

根据生产工艺的不同，注射用无菌粉末分为两大类：注射用无菌分装制品（粉状）和注射用冷冻干燥制品（块状）。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品

注射用无菌分装制品系指在无菌条件下将符合注射要求的药物粉末直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而制备。

常用于抗生素药物，如注射用头孢呋辛钠、注射用青霉素钠等。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（一）制备工艺1.

原材料西林瓶以及胶塞的处理

无菌粉未可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎、过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用无菌粉末。西林小瓶的灭菌，按注射剂的要求进行，均需无菌处理。胶塞的处理采用胶塞的清洗、硅化、灭菌一体化设备（全自动胶塞清洗机），减少过程的污染第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（一）制备工艺2.分装

分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行。分装后西林瓶应立即加塞并用铝盖密封。药物的进瓶、分装及安瓿的封口宜在局部A级层流下进行。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（一）制备工艺3.灭菌与异物检查

耐热产品如青霉素，应按照热压灭菌法进行补充灭菌，对于不耐热产品必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上进行目检。4.印字包装

检验合格的产品进入此环节，其中抗生素车间必须专用，防止交叉污染。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法1.装量差异问题

物料流动性差是其主要原因。物料的含水量和吸潮性以及药物的晶态，粒度、比容以及机械设备性能等均会影响流动性，从而影响装量。可根据具体情况采取相应措施。

2.澄明度问题

由于药物粉末经过一系列处理，污染机会增加，以至于澄明度不合注射剂要求。因此，应严格控制原料质量及其处理方法和环境，防止污染。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法3.无菌度问题

由于产品系无菌操作制备,稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固体粉末中的繁殖慢,不易被肉眼所见，危险性大。因此需要严格控制无菌环境和无菌条件，注意生产的各个环节。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法4.吸潮变质问题

瓶装无菌粉末时有发生吸潮变质问题，一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动所致。因此，一方面要进行橡胶塞密封性能的测定，选择性能好的胶塞,另一方面铝盖压紧后瓶口应烫蜡，以防水汽透人。此外也可通过控制无菌分装室的相对湿度，避免药物粉末吸潮。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品使用冷冻干燥法制备的生物制品注射用无菌粉末，称为注射用冻干制剂。如蛋白质、酶等生物制品等，对热敏感或在水中不稳定的药物均适用于制成冷冻干燥制品。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺测定产品低共熔点

是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。通常在对新产品进行冻干之前，应先测出其低共熔点，以便控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。测定低共熔点的方法有电阻法和热分析法第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺2.冻干前原辅料的处理

冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理，然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在A级洁净条件下操作。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺3.预冻

预冻是恒压降湿过程。主要的控制参数是冻结温度的高低及冷冻速度，由于不同的物料其冻结点不同，因此冻结速度的快慢直接关系到物料中冰晶颗粒的大小，冰晶颗粒的大小对固态物料的结构及升华速率具有直接关联。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾冲瓶的现象，导致制品表面不平整。预冻方法包括速冻法和慢冻法。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺4.升华干燥

冷冻干燥的主要过程是升华干燥，在此过程中不允许冰出现溶化，否则便是冻干失败。升华阶段的时间，根据不同产品而不同。升华干燥法分又为两种，一种是一次升华法，适用于共熔点为-10

～-20℃、溶液黏度不大的制品。另一种是反复冷冻升华法，通过反复升温降温处理，制品晶体的结构被改变。常用于结构较复杂、稠度大及熔点较低的制品。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺5.

再干燥

是保持一定时间使残留的水分与水蒸气被进一步抽尽的过程。保证冻干制品含水量<1%，并有防止回潮作用。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺6.

加塞、封口

冷冻干燥后，从机器中取出分装瓶，加塞、封口。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法

1.

含水量偏高

升华干燥过程中供热不足、真空度不够、装入容器药液过厚或冷凝器温度偏高,均可导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他相应的方法解决。

第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法2.

喷瓶

如果供热太快,受热不匀或预冻不完全，则易在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。须将预冻温度控制在共熔点以下10~20℃，同时加热升华，注意温度不宜超过共熔点。

第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法

3.

产品外形不饱满或萎缩

遇到此种情况通常可在处方中加人适量甘露醇氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，即可得到改善。第七节注射用无菌粉末三、质量检查制备的注射用无菌粉末必须经过质量检查，尚需符合《中国药典》现行版的各项规定，包括装量差异、无菌检查、不容性微粒检查等。四、典型处方与制剂工艺分析注射用辅酶A的无菌冻干制剂处方辅酶A56.1单位甘露醇

10mg水解明胶

5mg葡萄糖酸钙1mg半胱氨酸

0.5mg

【制备】将上述各成分用适量注射水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0.5ml,冷冻干燥后封口,漏气检查即得。【解析】

处方中辅酶A是主药，甘露醇、水解明胶、葡萄糖酸钙是填充剂，半胱氨酸是稳定剂第八节眼用液体制剂第四章灭菌制剂与无菌制剂第八节眼用液体制剂一、概述

眼用液体制剂是药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。它们多数为真溶液或胶体溶液少数为混悬液或油溶液。眼部给药后,以眼球内外部发挥局部治疗作用为主，也可发挥全身治疗作用。

眼用制剂又分为滴眼剂、洗眼剂和眼内注射剂三类。第八节眼用液体制剂一、概述

滴眼剂系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴人眼内的无菌液体制剂。可分为溶液、混悬液或乳状液。

洗眼剂系指由原料药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。

眼内注射溶液系指由原料药物与适宜辅料制成的无菌液体，供眼周围组织(包括球结膜下、筋膜下及球后)或眼内注射(包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等)的无菌眼用液体制剂。

第八节眼用液体制剂二、滴眼剂的处方组成

滴眼剂的处方由药物与辅料两部分组成。由于滴眼剂应与泪液等渗，溶液型滴眼剂应澄明，混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇易再分散等特点，通常加入相应附加剂。常用的滴眼剂常用的附加剂有：1.pH的调节剂2.渗透压调整剂3.抑菌剂4.黏度调节剂第八节眼用液体制剂二、滴眼剂的处方组成1.pH的调节剂

通常要求在5-9之间，常用缓冲溶液来稳定药液的pH。而最佳的pH，应使刺激性最小，药物溶解度最大和制剂稳定性好，因此可选用适当的缓冲液，保证对眼无刺激，常用的有：磷酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、硼酸溶液。2.渗透压调整剂滴眼剂

滴眼剂应与泪液等渗，渗透压过高或过低对眼都有刺激性,常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖、硼酸等。第八节眼用液体制剂二、滴眼剂的处方组成3.抑菌剂

一般滴眼剂是采用多剂量包装形式，在使用过程中无法始终保持无菌，因此选用抑菌剂十分重要。不仅要求抑菌效果好，还要求作用迅速。

常用抑菌剂有:①有机汞类：硝酸苯汞

②季铵盐类:有苯扎氯铵、苯扎溴铵

③醇类:常用的三氯叔丁醇

④酯类:对羟基苯甲酸甲酯

⑤酸类:常用的为山梨酸

第八节眼用液体制剂二、滴眼剂的处方组成4.

黏度调节剂

又称增稠剂。适当增加滴眼剂的黏度，也可降低滴眼剂的刺激性，延长药物在眼内作用时间，减少流失量，提高药效。

常用的增黏剂有：

甲基纤维素（MC）

聚乙烯醇（PVA）

聚维酮（PVP)

等第八节眼用液体制剂三、滴眼剂的制备滴眼剂的制备工艺流程图第八节眼用液体制剂三、滴眼剂的制备滴眼剂容器的处理

滴眼瓶有玻璃瓶和塑料瓶两种。

□中性玻璃瓶对药液影响小，一般配有滴管并封有铝盖;配以橡胶帽塞，可以使滴眼剂保存较长时间，对易氧化的药物多使用玻璃瓶。□塑料滴眼瓶包装价廉，不碎、轻便，亦常用。由于塑料瓶有一定的透气性，易氧化的药物不适合使用。第八节眼用液体制剂三、滴眼剂的制备2.配滤

药物、附加剂用适量溶剂溶解，必要时加适性炭(0.05%-0.3%)处理,经滤棒、垂熔滤球或微孔滤膜过滤至澄明，加溶剂至足量,灭菌后检查质量。3.无菌灌装

目前生产上大多采用减压灌装。4.质量检查

检查澄明度、主药含量、抽样检查铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌。第八节眼用液体制剂四、滴眼剂的质量检查第八节眼用液体制剂五、典型处方与制备工艺分析氯霉素滴眼液处方氯霉素0.25g羟苯甲酯0.023g氯化钠0.9g羟苯丙酯0.011g

【制备】

取羟苯甲酯，加沸蒸馏水溶解，于60℃时溶入氯霉素和氧化钠，过滤，加蒸馏水至足量，灌装，100℃、30min灭菌。第八节眼用液体制剂五、典型处方与制备工艺分析氯霉素滴眼液【解析】1.处方中氯霉素是主药，氯化钠是渗透压调节剂，羟苯甲酯是抑菌剂，羟苯丙酯是抑菌剂。2.氯霉素对热稳定，配液时加热以加速溶解,用100℃流通蒸汽灭菌。

3.处方中可加入硼砂、硼酸做缓冲剂，亦可通节通透压，同时还可增加氯霉素的溶解度,但不如用生理盐水更稳定、而且刺激性小。第九节其他灭菌与无菌制剂第四章灭菌制剂与无菌制剂第九节其他灭菌与无菌制剂一、体内植入制剂目前研究中的IDDS主要有以下三类：1.植入泵（implantablepump）是具有微型泵的植入剂，依靠泵内外的压力差，按照设计好的速率自动缓慢地释放药物。根据药物在泵中的释放动力学不同，可分为输注泵、渗透泵、蠕动泵等。2.高分子聚合物植入系统（polymerimplantablesystem）是目前研究最多的一类IDDS，主要利用高分子骨架或高分子膜材控制药物释放。3.