药剂基础及概述 21

第八章药物制剂新技术与新剂型目录第一节固体分散体 第二节包合物第三节微囊与微球制备技术第四节脂质体第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳第八章药物制剂新技术与新剂型学习目标掌握固体分散体、包合物、微囊与微球、脂质体、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的概念、特点；固体分散体、包合物的常用材料；复凝聚法制备微囊。固体分散体、包合物、脂质体、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的制备。熟悉固体分散体、包合物的质量评价。了解第八章药物制剂新技术与新剂型第一节固体分散体第八章药物制剂新技术与新剂型第一节固体分散体一、概述定义：固体分散体（Soliddispersion）系指难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在某一固态载体物质中所形成的固体分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术为固体分散技术。第一节固体分散体一、概述特点：（1）优点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度；延缓或控制药物释放；利用载体的包蔽作用，可降低毒副作用；延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。（2）缺点：药物的分散状态稳定性不高，久贮容易产生老化现象。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料1.聚乙二醇类

聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一。具有良好的水溶性（1:2～1:3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，并可防止药物聚集。最常用的是PEG4000与PEG6000，熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料2.聚维酮类聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，但PVP易吸湿，制成的固体分散体对湿的稳定性差，贮存贮藏过程中易吸湿而析出药物结晶。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料3.表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（PC）等。4.有机酸类该类载体材料的分子量较少，常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料易溶于水而不溶于有机溶剂，不适合对酸敏感的药物。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料5.糖类与醇类糖类常用的有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。6.纤维素衍生物常用羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，他们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等来改善。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（二）难溶性载体材料1．纤维素类常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性，是一理想的不溶性载体材料。EC结构中所含的羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。2．聚丙烯酸树脂类此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体。此类固体分散体中加入水溶性载体材料PEG或PVP等可调节释药速率。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（二）难溶性载体材料3．脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（三）肠溶性载体材料1．纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。2．聚丙烯酸树脂类常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。第一节固体分散体三、固体分散体的制备方法（一）熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60～80目）熔融，再将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的时间及温度根据不同的品种而定。第一节固体分散体三、固体分散体的制备方法（二）溶剂法根据载体能否溶于有机溶剂，可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法两种方法。共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得。溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂，干燥即得。第一节固体分散体三、固体分散体的制备方法（三）溶剂-熔融法

将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。（四）研磨法

将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。第一节固体分散体四、固体分散体的质量评价1.溶解度及溶出速率2.热分析法3.X射线衍射法4.红外光谱法5.核磁共振波谱法第二节包合物第八章药物制剂新技术与新剂型第二节包合物一、概述定义：包合物是指一种分子被全部或部分包藏于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。这种包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子。第二节包合物一、概述特点：药物分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，可实现液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味和味道，调节释药速度，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性和毒副作用等。分类：管状包合物层状包合物笼状包合物第二节包合物二、包合材料（一）环糊精（cyclodextrin，CYD）β环糊精结构俯视图常见的环糊精有α、β、γ三种，β-CYD的空洞大小适中，水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大。第二节包合物二、包合材料（二）环糊精衍生物β-CYD具有适宜的空穴大小，但水溶性低，对CYD结构修饰可进一步改善CYD的理化性质。（1）水溶性环糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物及甲基衍生物等。（2）疏水性环糊精衍生物常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。第二节包合物三、包合物的制备方法（一）饱和水溶液法将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度下搅拌、振荡一定时间完成包合，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。此法也可称为重结晶法或共沉淀法。（二）研磨法取环糊精加入2～5倍量的水研匀，加入客分子药物至研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶媒洗涤除去未包封的药物，再次干燥，即得包合物。工业化大生产中采用胶体磨法制备包合物。第二节包合物三、包合物的制备方法（三）超声波法在β-CYD加入客分子药物，混合后立即用超声发生器在适宜的强度下超声适当时间以代替搅拌，将析出沉淀经溶媒洗涤、干燥即得稳定的包合物。（四）冷冻干燥法和喷雾干燥法先将药物和包合材料在适当溶剂中包合，在采用冷冻干燥法或喷雾干燥法除去溶剂。第二节包合物四、包合物的质量评价1.X射线衍射法2.红外光谱法3.核磁共振谱法4.荧光光度法5.圆二色谱法6.热分析法7.紫外分光光度法第三节微囊与微球制备技术第八章药物制剂新技术与新剂型第三节微囊与微球制备技术一、概述定义：微囊（Microcapsules）系指固态或液态药物被载体辅料包封成的小胶囊。微球（Microspheres）系指当药物溶解或分散在载体辅料中形成的小球状实体。微囊与微球的外观通常呈粒状或圆球形，直径在1~250μm之间。第三节微囊与微球制备技术一、概述特点：

掩盖药物的不良气味。

提高药物的稳定性。

使液态药物固态化。

防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激性

使药物浓集于靶区。

缓释与长效性第三节微囊与微球制备技术二、囊材囊材的一般质量要求包括：①无毒、无刺激性；②性质稳定；③有适宜的释放速率；④有一定的强度和可塑性，能完全包封囊心物；⑤能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑥黏度、穿透性、亲水性、溶解性和降解性等性质符合要求。第三节微囊与微球制备技术二、囊材（1）明胶是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物。明胶分酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。A形明胶的等电点为7~9；B型明胶稳定且不易长菌，等电点为4.7~5.0。（2）阿拉伯胶系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成的一种天然植物胶。阿拉伯胶不溶于乙醇，易与氨基比林与生物碱等起变色反应。一般不单独使用，常与明胶等量配合作用，用作囊材的用量为20g/L~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。（一）天然高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材（3）海藻酸盐系采用稀碱从褐藻中提出的多糖类化合物。能溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其他有机溶剂。（4）壳聚糖由甲壳素去乙酰化后得到的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，但在水及有机溶剂中均难溶解。（5）蛋白类用作囊材的有玉米蛋白、白蛋白、鸡蛋白等，无明显的抗原性，可生物降解。（一）天然高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材（1）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）属阴离子型高分子电解质，常与明胶配合作复合囊材，常用浓度为0.1%～0.5%。（2）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）略有醋酸味，但在强酸中不溶，可溶于pH>6的水溶液。（3）甲基纤维素（MC）在水中溶胀成澄清或微混浊的胶体溶液，可与明胶、CMC-Na、PVP等配合作复合囊材。（二）半合成高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材（4）乙基纤维素（EC）化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇。适用于多种药物的微囊化，可加入增塑剂改善其可塑性，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。（5）羟丙基甲基纤维素（HPMC）能溶于冷水成为黏性胶体溶液，长期储存稳定，几乎不溶于无水乙醇、乙醚或丙酮。（二）半合成高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材合成高分子材料可分为非生物降解和生物降解两类。非生物降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。非生物降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。可生物降解的合成高分子囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。其中，PLA和PLGA是被FDA批准的可降解材料，而且已有产品上市。（三）合成高分子材料第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备微囊制备方法可分为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。1.物理化学法本法是指囊心物（药物和附加剂）与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法。（一）微囊的制备a.囊心物分散在液体介质中；b.加入囊材；c.囊材包裹于囊心物表面；d.囊材固化物理化学法制备微囊步骤示意图第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备1.物理化学法（一）微囊的制备（1）单凝聚法第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备1.物理化学法（一）微囊的制备（2）复凝聚法第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备1.物理化学法（一）微囊的制备（3）溶剂-非溶剂法系在囊材溶液中加入一种不溶解囊材的溶剂（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊的方法。（4）液中干燥法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂中形成乳剂，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法。（5）改变温度法通过控制囊材溶液的温度，降低囊材的溶解度，使其沉淀成囊。第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备3．化学法（一）微囊的制备

该法是将药物在气相中进行微囊化，可用于固态或液态、水溶性或脂溶性的药物的微囊化。包括：（1）喷雾干燥法（2）喷雾凝结法（3）空气悬浮法（4）多孔离心法（5）锅包衣法第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备2.物理机械法（一）微囊的制备利用单体或高分子在溶液中发生聚合或缩合反应，生成囊膜而制成微囊的方法。其特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。（1）界面缩聚法（2）辐射交联法第三节微囊与微球制备技术四、微囊与微球的质量评价1．形态观察2．粒径及其分布（一）形态、粒径及其分布1．载药百分量系指微囊或微球中所包含药物的重量百分数。2．包封率系指实际被包载于微囊或微球中的药物重量与制备时投入药物重量的比值百分数。微粒制剂的包封率一般不得低于80%。（二）载药百分含量与包封率的检查（三）药物的释放度检查（四）有机溶剂残留量检查（五）突释效应和渗漏率的检查第四节脂质体第八章药物制剂新技术与新剂型第四节脂质体一、概述定义：脂质体（Liposomes）是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡，又称类脂小球、液晶微囊。脂质体具有被动靶向性，是治疗肝炎、肝寄生虫、肝肿瘤和防止肿瘤扩散转移等疾病的理想药物载体。第四节脂质体一、概述（一）脂质体的分类

脂质体按其结构和所包含的双层磷脂膜层数，可分为单室脂质体、多室脂质体和大多孔脂质体等。单室脂质体的球径≤25nm多室脂质体的球径≤500nm大多孔脂质体的直径约130±6nm，单层状，为细胞的良好模型，比单室脂质体多包封10倍的药物第四节脂质体一、概述（二）脂质体的特点1．靶向性和淋巴定向性2．缓释性和长效性3．细胞亲和性与组织相容性4．降低药物毒性5．提高药物稳定性第四节脂质体二、脂质体的组成与结构

脂质体由类脂质双分子层膜所构成，其双分子层厚度约为4nm。类脂质膜的主要成分为磷脂和胆固醇。脂质体又被称为“人工生物膜”。形成脂质体时，磷脂分子的两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内、外两个表面上，构成一个双层封闭小室，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双室形成泡囊又被水相介质分开。第四节脂质体三、脂质体的制备

1．薄膜分散法

2．逆相蒸发法

3．冷冻干燥法

4．注入法

5．超声波分散法

6．过膜挤压法第四节脂质体四、脂质体的质量评价

1．有机溶剂残留量2．脂质体的形态、粒径及其分布3．载药量或包封率4．突释效应或渗漏率开始0.5小时内的释放量要求低于40%。5．脂质体的氧化6．药物体内分布的测定7．其他要求除应符合上述要求外，还应分别符合有关制剂通则（如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、贴剂、气雾剂等）的规定。若脂质体制成缓释、控释、迟释制剂，则应符合缓释、控释、迟释制剂指导原则（《中国药典》2015版四部通则9013）的要求。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳第八章药物制剂新技术与新剂型第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳一、概述（一）聚合物胶束聚合物胶束（polymeric

micelles）亦称高分子胶束，系指由两亲性嵌段高分子载体辅料在水中自组装包埋难溶性药物形成的粒径<500nm的胶束溶液，属于热力学稳定体系。根据聚合物的组成不同，有球状胶束、片状胶束、棒状胶束等。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳一、概述（一）聚合物胶束聚合物胶束载药特点有：（1）具有靶向性（2）有长循环作用。（3）给药途径多样（4）增加药物的溶解度，提高生物利用度。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳一、概述（二）纳米乳与亚微乳亚微乳系指将药物溶于脂肪油/植物油中经磷脂化分散于水相形成100~600nm粒径的O/W型微粒载体分散体系，粒径在50~100nm之间的称纳米乳。干乳剂指亚微乳或纳米乳经冷冻干燥技术制得的固态冻干制剂，经适宜稀释剂水化分散后可得到均匀的亚微乳或纳米乳。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳二、常用的载体材料（一）聚合物胶束常用载体材料亲水性:PEG（最常用）、PVP、聚丙烯酸类、聚赖氨酸、聚异丙基烯酰胺等疏水性：聚氧丙烯、聚-苄基谷氨酸、聚乳酸、聚β-苄基天冬氨酸以及聚己内酯等。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳二、常用的载体材料（二）纳米乳与亚微乳常用载体材料1．乳化剂（1）天然乳化剂多糖类（如阿拉伯胶、西黄蓍胶）、蛋白质类（如明胶、白蛋白、酪蛋白等）、磷脂类（如大豆磷脂、卵磷脂）和胆固醇。（2）合成乳化剂

常用的有脂肪酸山梨坦（商品名Span）、聚山梨酯（商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、单硬脂酸甘油酯和蔗糖脂肪酸酯类。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳二、常用的载体材料（二）纳米乳与亚微乳常用载体材料2．助乳化剂