药剂学（第2版）课件 第四章 灭菌制剂与无菌制剂

第四章灭菌制剂与无菌制剂目录第一节概述第二节灭菌与无菌操作技术第三节注射剂的处方组成第四节热原第四章灭菌制剂与无菌制剂学习目标灭菌、无菌、灭菌制剂、无菌制剂的概念；灭菌法的分类及各灭菌技术的原理、特点及适用范围；学会无菌操作、无菌检查的方法；学会等渗调节的计算。掌握等张溶液与等渗溶液的概念。熟悉注射剂的给药途径。了解第四章灭菌制剂与无菌制剂第一节概述第四章灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂是指直接注射于体内或直接用于创面、黏膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。第一节概述第一节概述1.灭菌和灭菌法灭菌：系指将物品中污染微生物的概率下降至预期的无菌保证水平。灭菌法：系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。本法适用于制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。第一节概述2.无菌和无菌操作法（1）无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。（2）无菌操作法（aseptictechnique）：系指在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的操作方法或控制技术。第一节概述3.防腐和消毒（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物对生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。（2）消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用对物质称消毒剂。第一节概述一、灭菌制剂与无菌制剂的定义1.定义（1）灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。（2）无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。第一节概述一、灭菌制剂与无菌制剂的定义注射剂眼用制剂植入型制剂创面用制剂手术用制剂2.种类第一节概述二、注射剂的概念、特点及分类

注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。

注射剂具有以下特点：剂量准确，药效迅速、作用可靠对于不宜口服给药的患者，注射是有效的给药途径。某些药物由于不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化液破坏，不宜口服，宜制成注射剂。发挥局部定位作用。第一节概述二、注射剂的概念、特点及分类

按成品性质和注入剂量的不同，注射剂包括安瓿剂、输液剂。

安瓿剂（Ampouleinjection）是将无菌药物或药物的无菌溶液灌封于特制的、单剂量装的玻璃小瓶（即安瓿）中的注射剂，分为液体安瓿剂（俗称水针剂）和固体安瓿剂（俗称粉针剂）。第一节概述三、注射剂的给药途径根据医疗的需要，注射剂的给药途径主要有：静脉注射椎管注射肌内注射皮下注射皮内注射第一节概述四、注射剂的质量要求项目要求1.无菌不应含有任何活的微生物2.无热原重要质量指标，特别是供静脉及脊椎用的注射剂3.无可见异物溶液型注射液应澄明，不得含有可见的异物或不溶性微粒4.安全性注射剂必须对机体无毒性、无刺激性，确保安全5.稳定性注射剂大多是水溶液，要求具有必要的稳定性，以确保产品在储存期内安全有效6.pH值注射剂pH值一般控制在4～97.渗透压对用量大、供静脉注射的注射剂其渗透压要求与血浆的渗透压相等或略偏高第二节灭菌与无菌操作技术第四章灭菌制剂与无菌制剂第二节灭菌与无菌操作技术一、概述采用灭菌与无菌技术等主要目的是：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂地安全性，保护制剂地稳定性，保证制剂地的临床药效。药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。第二节灭菌与无菌操作技术一、概述第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法利用蛋白质与核酸具有预热、射线不稳定的特性以及过滤方法杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。

该技术包括热灭菌法、射线灭菌法和过滤除菌法。第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法（一）热灭菌法系指热能将微生物进行杀灭的灭菌技术。该法包括干热灭菌和湿法灭菌。

1.干热灭菌法

干热灭菌法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌，如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡等均可采用本法灭菌。第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法1.干热灭菌法

干热灭菌条件一般为（160～170℃）×120min以上、（170～180℃）×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其他温度和时间参数。无论采用何种灭菌条件，均应保证灭菌后的物品的SAL≤10-6。采用干热过度杀灭后的物品一般无需进行灭菌前污染微生物的测定。250℃×45min的干热灭菌也可除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质。第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法2.湿热灭菌法

系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。湿热灭菌法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法2.湿热灭菌法

湿热灭菌条件的选择应考虑被灭菌物品的热稳定性、热穿透力、微生物污染程度等因素。湿热灭菌条件通常采用121℃×15min、121℃×30min或116℃×40min的程序，也可采用其他温度和时间参数，但无论采用何种灭菌温度和时间参数，都必须证明所采用的灭菌工艺和监控措施在日常运行过程中能确保物品灭菌后的SAL≤10-6。第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法2.湿热灭菌法当灭菌程序的选定采用F0值概念时（F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予被灭菌物品121℃下的灭菌时间），应采取特别措施确保被灭菌物品能得到足够的无菌保证，此时，除对灭菌程序进行验证外，还必须在生产过程中对微生物进行监控，证明污染的微生物指标低于设定的限度。对热稳定的物品，灭菌工艺可首选过度杀灭法，以保证被灭菌物品获得足够的无菌保证值。第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法系指采用辐射、紫外线和微波杀灭微生物的方法。1.γ-射线辐射灭菌法：适用于不耐热的物品的灭菌和包装好的制剂灭菌2.微波灭菌法：适用于水性药液的灭菌3.紫外线灭菌法：最强的波长254nm（二）射线灭菌法第二节灭菌与无菌操作技术二、物理灭菌法滤过除菌法是指用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法。适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌，应在无菌条件下进行操作。（三）滤过除菌法第二节灭菌与无菌操作技术三、化学灭菌法化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。

1.气体灭菌法（环氧乙烷）用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭方法。2.汽化灭菌法（过氧化氢、过氧乙酸）

3.液相灭菌法（甲醛、过氧乙酸）第二节灭菌与无菌操作技术四、无菌操作法无菌操作法系必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法。（一）无菌操作室的灭菌

常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。1.甲醛溶液加热熏蒸法：灭菌较彻底，是常用的方法之一。2.紫外线灭菌：无菌室灭菌的常用方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中。3.液体灭菌：无菌室较常用的辅助灭菌方法。第二节灭菌与无菌操作技术四、无菌操作法（二）无菌操作

无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜是无菌操作的主要场所，无菌操作所用的一切物品、器具及环境，均需按前述灭菌法灭菌。无菌操作柜常用于试制阶段。第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（一）概述空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。根据不同行业的要求和洁净标准，可分为工业净化和生物净化。工业净化系指除去空气中悬浮的尘埃粒子，以创造洁净的空气环境生物净化系指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且还要除去微生物等以创造洁净的空气环境。第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（二）洁净室空气净化标准

1.含尘浓度单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化：以温度、湿度为主要指标的空气调节，可采用初效过滤器。（2）中等净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子也有一定指标（3）超净净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子有严格要求，含尘量采用计数浓度。第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（二）洁净室空气净化标准

3.洁净室的洁净度标准目前世界各国在洁净度标准方面尚未统一。无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A级：高风险操作区。

B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（二）洁净室空气净化标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级3520不作规定3520不作规定B级3520不作规定3520002930C级3520002930352000029300D级352000029300不作统一规定不作统一规定

《药品生产质量管理规范》中洁净区的空气悬浮粒子标准第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（二）洁净室空气净化标准洁净区微生物监测标准洁净度级别空气采样（CFU·m-3）沉降菌（直径90mm）（CFU·4小时-1）接触碟（直径55mm）/（CFU·碟-1）A级无生长B级1055C级1005025D级20010050第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（三）浮尘浓度测定方法和无菌检查法1.浮尘浓度测定方法（1）光散射式粒子计数法（2）滤膜显微镜计数法（3）光电比色计数法第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（三）浮尘浓度测定方法和无菌检查法2.无菌检查法检查药品与辅料是否无菌的方法，是评价无菌产品质量必须进行的检测项目。（1）直接接种法（2）薄膜过滤法第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（四）空气净化技术洁净室的空气净化技术一般采用空气过滤法，当含尘空气通过多孔过滤介质时，粉尘被微孔截留或孔壁吸附，达到与空气分离的目的。1.过滤方式（1）表面过滤（2）深层过滤第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（四）空气净化技术

2.空气过滤机制及影响因素

（1）空气过滤机制1）拦截作用2）吸附作用（2）影响空气过滤的主要因素1）粒径2）过滤风速3）介质纤维直径和密实性4）附尘第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（四）空气净化技术

3.空气过滤器及特性（1）空气过滤器1）板式空气过滤器2）契式和袋式空气过滤器3）折叠式空气过滤器（2）空气过滤器的特性1）过滤效率2）穿透率和净化系数3）容尘量第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（五）洁净室的设计现代药品生产中，生产出优质药品必须具备四个要素：（1）合理的剂型选择、处方设计和工艺流程；（2）合格的原辅料与包装材料；（3）优越的生产环境与条件；（4）严格的生产和质量管理。那么确保优质药品的生产，需要优良的生产环境与条件（包括厂房、车间和设备）。第二节灭菌与无菌操作技术五、空气净化技术（五）洁净室的设计1.药品生产厂址选择和工艺布局药品生产厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。2.药品生产区域的要求生产区域必须具备GMP规定的和与其生产工艺相适应的环境。3.制药用水应至少采用饮用水作为制药用水。4.生产辅助设施第三节注射剂的处方组成第四章灭菌制剂与无菌制剂第三节注射剂的处方组成一、注射剂的原料注射剂由药物、注射用溶剂、附加剂及特制的容器所组成。注射剂中加入附加剂是为确保注射剂的安全、有效和稳定，注射剂常用附加剂主要有：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂。注射剂所用的原辅料应从来源及生产工艺等环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。第三节注射剂的处方组成典型制剂第三节注射剂的处方组成二、注射剂的溶剂（一）注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。（二）注射用油1.植物油：常用的注射用油为麻油、花生油、玉米油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。2.油酸乙酯

3.苯甲酸苄酯

第三节注射剂的处方组成二、注射剂的溶剂（三）其他注射用非水溶剂1.乙醇：与水、甘油、挥发油等可任意混溶，可供静脉或肌内注射。2.丙二醇：与水、乙醇、甘油可混溶，能溶解多种挥发油。3.聚乙二醇：与水、乙醇相混合，化学性质稳定，PEG300、PEG400均可用作注射用溶剂。4.甘油：与水或醇可任意混合，但在挥发油和脂肪油中不溶。5.二甲基乙酰胺：与水、乙醇任意混合，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液，常用浓度0.01%。第三节注射剂的处方组成二、注射剂的溶剂（三）其他注射用非水溶剂

1.乙醇：与水、甘油、挥发油等可任意混溶，可供静脉或肌内注射。2.丙二醇(PG)：与水、乙醇、甘油可混溶，能溶解多种挥发油。3.聚乙二醇(PEG)：与水、乙醇相混合，化学性质稳定，PEG300、PEG400均可用作注射用溶剂。4.甘油(glycerin)：与水或醇可任意混合，但在挥发油和脂肪油中不溶。5.二甲基乙酰胺(DMA)：与水、乙醇任意混合，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液，常用浓度0.01%。第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性苯甲酸钠+咖啡因

→苯甲酸钠咖啡因1.助溶剂助溶剂溶解度0.02g/ml溶解度0.83g/ml第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性2.增溶剂维生素K1注射液用吐温-80增溶第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性助悬剂：浓度（%)明胶2甲基纤维素0.05～0.74果胶0.23.助悬剂混悬型有助悬剂药物沉降慢无助悬剂药物沉降快第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性4.乳化剂乳化剂：

浓度（%）聚山梨酯200.01聚山梨酯800.04～4.0卵磷脂0.5～2.3pluronicF-680.21乳状液型第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性5.抗氧剂抗氧剂：浓度（%)亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1～0.2哎呀，你为什么没有氧化？因为我用了抗氧剂！第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性6.空气置换剂惰性气体N2CO2排除第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性7.抑菌剂抑菌剂：浓度（%)苯酚0.5～1.0甲酚0.25～0.3三氯叔丁醇0.25～0.5无抑菌剂有抑菌剂微生物第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性8.

pH调节剂pH调节剂或缓冲剂：盐酸氢氧化钠磷酸氢二钠，磷酸二氢钠碳酸氢钠，碳酸钠第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性9.减轻疼痛的附加剂止痛剂浓度（%)盐酸普鲁卡因1苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.3～0.5第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性10.渗透压调节剂等渗调节剂：浓度（%)氯化钠0.5～0.9葡萄糖4～5等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液第三节注射剂的处方组成三、注射剂的附加剂助溶剂、增溶剂助悬剂：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素乳化剂：普流罗尼、吐温-80、司盘-80、卵磷脂抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠、金属离子络合剂惰性气体：N2或CO2抑菌剂：静脉或脊髓注射用注射液一律不得添加抑菌剂。pH调节剂：小容量注射液：pH4～9；大容量注射液：pH应近中性，避免引起酸、碱中毒。减轻疼痛的附加剂：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇。渗透压调节剂：主要有氯化钠、氯化钾、葡萄糖等。第三节注射剂的处方组成四、溶液渗透压的调节（一）冰点降低数据法

一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃。根据物理化学原理，任何溶液其冰点降低到-0.52℃，即与血浆等渗。等渗调节剂的用量可用下式计算。式中，W为配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量；a为药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。

第三节注射剂的处方组成四、溶液渗透压的调节一些药物水溶液的冰点降低值与氯化钠等渗当量第三节注射剂的处方组成一、概述（二）氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量（sodiumchlorideisotonicequivalent）系指能与该药物1g呈现等渗效应的氯化钠的量，一般用E表示。

X＝0.9%V－EW式中，X为配成Vml等渗溶液需加入的氯化钠克数；E为药物的氯化钠等渗当量；W为药物的克数；0.009为每1ml等渗氯化钠溶液中所含氯化钠克数。第四节热原第四章灭菌制剂与无菌制剂第四节热原一、概述热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的一种内毒素。内毒素：是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖具有特别强的致热活性。大多数细菌都能产生热原，霉菌、病毒也能产生热原，致热能力较强的是革兰阴性杆菌。含有热原的注射液注入体内后，大约半小时就能产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至生命危险。第四节热原二、热原的性质耐热性：180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏，在通常的热压灭菌中热原不易被破坏。滤过性：热原体积约为1～5nm，一般的滤器均可通过，即使微孔滤膜也不能截留，但可被活性炭吸附水溶性和不挥发性：热原能溶于水，不挥发强酸、强碱、强氧化剂（如高锰酸钾或过氧化氢等）、超声波能使热原失活。第四节热原三、热原污染的途径注射用水原辅料容器、用具、管道与设备等。制备过程与生产环境。输液器具第四节热原四、热原除去的方法(一)高温法180℃3～4h200℃1h250℃30～45min650℃1min耐热性通常注射剂灭菌的条件不能破坏第四节热原四、热原除去的方法（二）吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用同时有助滤脱色作用在注射剂配液中使用较广滤过性第四节热原四、热原除去的方法（三）蒸馏法水溶性、不挥发性蒸馏法应用于注射用水的生产注射用水：纯化水经蒸馏所得第四节热原四、热原除去的方法（四）酸碱法强酸、碱、氧化剂、超声波破坏玻璃容器、用具可用硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理（五）离子交换法带负电荷（六）其他：用反渗透法、超滤法也能除去热原第四节热原五、热原的检查方法

《中国药典》2015年版规定热原检查采用家兔法，细菌内毒素检查采用鲎试剂法。第四节热原五、热原的检查方法（一）家兔法

热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人基本相似。

家兔法检测内毒素的灵敏度为0.001μg/ml，试验结果接近人体真实情况。第四节热原五、热原的检查方法（二）细菌内毒素检查法（鲎试剂法）鲎试剂法是利用鲎试剂与细菌内毒素产生胶凝反应来判断。细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法，前者利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色基质法。鉴于与凝胶法有不同的测定原理，当测定结果有争议时，以凝胶法为准。鲎试剂法实验操作简单，实验费用少，结果迅速可靠，能检出0.0001µg/ml的内毒素，其灵敏度比家兔法大十倍。灵敏实验操作简单结果迅速可靠适用于注射剂生产过程中的热原控制特别适用于放射性药剂、肿瘤抑制剂等有细胞毒性的品种优点缺点对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏不能代替家兔热原检查法鲎试剂法家兔法第四节热原五、热原的检查方法

第四章灭菌制剂与无菌制剂目录第五节小容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂学习目标小容量注射剂的组成、常用附加剂的选用、安瓿的种类和质量要求。小容量注射剂的生产流程。掌握小容量注射剂的质量检查方法。熟悉容器的基本要求与处理方法。了解第四章灭菌制剂与无菌制剂第五节小容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂小容量注射剂指装量小于50ML的注射剂，其生产工艺流程包括：原辅料药与容器的前处理、称量、配置、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。第五节小容量注射剂一、注射剂的工艺流程第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理玻璃安瓿玻璃瓶塑料安瓿塑料瓶塑料袋预装式注射器西林瓶第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理（一）注射剂的容器安瓿（ampuls）

安瓿瓶包括粉末安瓿和曲颈安瓿。颜色有琥珀色和无色透明两种，无色透明的安瓿瓶利于药液的澄明度检测，琥珀色的安瓿瓶可滤除紫外线。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿，但需注意含能与铁离子作用的药物则不能使用棕色安瓿。

安瓿规格1ml2ml5ml10ml20ml安瓿规格第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.西林瓶

包括管制瓶和模制瓶两种。常见容积为10ml和20ml。主要用于分装注射用无菌粉末。

3.聚丙烯容器

不易破碎；生产方法简单，对药物稳定性影响小；易操作、安全性强等。（一）注射剂的容器第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理1.安瓿剂的质量检查为了保证注射剂的质量，安瓿必须按《中国药典》要求进行一系列的检查。物理检查内容主要包括:安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等；化学检查内容主要有容器的耐酸、碱性和中性检查等。

装药试验主要是检查安瓿与药液的相容性，证明无影响方能使用。（二）安瓿瓶的处理杂质、微生物玻璃屑塑料粒橡胶屑微生物微生物纤维第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理（二）安瓿瓶的处理2.安瓿剂的洗涤第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤安瓿瓶除去包装后经过洗涤后使用，洗涤用水应是新配置的注射用水。常用的洗涤方法有：

■加压汽水喷射洗涤法

■超声波洗涤法

■甩水洗涤法（二）安瓿瓶的处理第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤

□加压汽水喷射洗涤法：由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。

利用已经滤过的纯化水和已滤过的压缩空气由针头喷入安瓿瓶内交替喷射洗涤，其中最后一次应用经过微孔滤膜精滤的注射用水，冲洗顺序为：气—水—气—水—气。（二）安瓿瓶的处理第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤

□超声波洗涤法：此方法为GMP生产要求的最佳方法。其在超声波发生器作用下，使浸没在清洗液中的安瓿瓶与液体的接触面处于剧烈的超声震动状态时将安瓿内外表面的污垢冲击，将安瓿清洗干净。具有清洁度高、清洗速度快的特点。（二）安瓿瓶的处理超声波洗涤机第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤

□甩水洗涤法：将安瓿瓶经喷淋灌水机灌满滤净的纯化水，再用甩水机将水甩出，如此反复三次。其缺点为洗涤质量不高。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。（二）安瓿瓶的处理安瓿甩水机第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理3.干燥和灭菌

安瓿需通过干燥灭菌达到杀灭细菌和热原的目的。设备：烘箱和隧道式烘箱。安瓿洗涤后，一般置于120～140℃烘箱内干燥。需无菌操作或低温灭菌的安瓿在180℃干热灭菌一个半小时。（二）安瓿瓶的处理第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理3.干燥和灭菌

（二）安瓿瓶的处理隧道加热分预热段、中间段及降温段三段。□预热段内安瓿由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发。□中间段为高温干燥灭菌区，温度达300~450℃，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭。□降温段是由高温降至100℃左右，而后安瓿离开隧道。□在隧道顶部设有强制抽风系统，以便及时将湿热气排出；隧道上方的罩壳上部应保持5～20Pa的负压，以保证远红外发生器的燃烧稳定。注意控制安瓿经过隧道的速度。

第五节小容量注射剂三、注射剂的配制(一)原材料的准备供注射剂生产所用原料必须达到注射用规格，符合《中国药典》及国家有关对注射剂原料质量标准的要求。辅料也应符合《中国药典》或国家其他有关质量标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。

符合“注射用”规格检验合格第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

(二)配制用具的选择与处理

配置药物溶液的容器称为配液罐，常带有搅拌器和夹层，以便药液的加热或冷却，顶部一般装有喷淋装置便于配液罐的清洗。配制用具的材料有：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配液罐又分为浓配罐和稀配罐。配置浓的盐溶液时不宜选用不锈钢容器，需加热的药液时不宜选用塑料容器。

配制用具在使用前要用硫酸清洁液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。

配制油性注射液时，其器具必须干燥，注射用油在应用前需经150～160℃、1～2小时灭菌，冷却后使用。

第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

(二)配制用具的选择与处理

储液罐钛棒过滤器微孔滤膜过滤器浓配罐稀配罐第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

（三）配制方法

分为浓配法和稀配法两种。

●浓配法是指将全部药物加人于部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。对于易产生可见异物问题的原料可用此种方法，以滤除溶解度小的杂质。原料浓溶液注射液部分注射用水滤过稀释剩余注射用水（除去杂质！）第五节小容量注射剂三、注射剂的配制（三）配制方法

●稀配法是指将全部药物加入于全部溶剂中，一次配成所需浓度，再过滤后灌装。通常用于优质原料。原料所需浓度注射液全部注射用水

过滤（除去杂质）第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

（四）注意事项

配制注射液时应在洁净的环境中进行，所用器具及原料附加剂尽可能无菌，以减少污染；

配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉污染；

化学不稳定的药物应注意调配顺序，必要时要控制操作温度或避光操作；

对于不易滤清的药液可加活性炭进行处理。使用活性炭时还应注意其对药物(如生物碱盐等)的吸附作用，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用。因此，活性炭最好用酸碱处理并活化后使用。第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

（四）注意事项配制过程中，对不易滤清的药液可加0.1%~0.3%“注射用”活性炭处理，主要用于吸附杂质或热原，提高药液的澄明度。第五节小容量注射剂三、注射剂的配制（四）注意事项

配制注射液时应在洁净的环境中进行，所用器具及原料附加剂尽可能无菌，以减少污染；

配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉污染；

化学不稳定的药物应注意调配顺序，必要时要控制操作温度或避光操作；

对于不易滤清的药液可加活性炭进行处理。使用活性炭时还应注意其对药物(如生物碱盐等)的吸附作用，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用。因此，活性炭最好用酸碱处理并活化后使用。第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过浓配或稀配完成后，药液要经过过滤处理过滤后的药液，必须经澄明度检查合格，方可灌装滤过是保证注射液澄明的关键工序。由于不同滤器的滤过性能不同，故应根据具体情况合理选择，才能达到最佳效果。注射剂生产中常用的滤器有垂熔玻璃滤器微孔滤膜滤器钛滤器砂滤棒第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过1.垂熔玻璃滤器

用于注射剂的精滤或膜滤前的预滤用。根据形状分为垂熔玻璃漏斗、滤球及滤棒三种，按孔径分为1-6号。该滤器特点是性质稳定，除强酸与氢氟酸外，一般不受药液影响，不改变药液的pH；过滤时不掉渣，吸附性低；滤器可热压灭菌和用于加压过滤；但价格贵，质脆易破碎，滤后处理也较麻烦。第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过2.砂滤棒

又名砂芯过滤器，棒身具有许多细微孔，是过滤器发挥过滤作用的主体部份，通过砂滤棒的过滤达到提高滤液体和水的澄明度。3.钛滤器主要特点有耐高温；化学稳定性好，能耐酸碱；精度高，机械强度大；分离效率高；易再生等。第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过

4.微孔滤膜过滤器一种高分子滤膜材料，过滤机制主要是物理过筛作用。

其优点是：

□过滤速度快；

□吸附作用小；

□孔隙率高；

□不影响药物含量、不滞留药液。缺点是：

□耐酸耐碱能力差。第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封滤液经过检查合格后进行灌装和封口，即灌封。是注射剂生产中关键的操作。灌注药液均由下列动作协调进行：安瓿传送至轨道，灌注针头下降，药液灌装并充气、封口、再由轨道送出产品。A级层流罩下的无菌灌装线第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封前充氮气药液灌装后充氮气灌装第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封灌装药液时应注意:

□剂量准确。按2015版《中国药典》通则要求适当增加药液装量，以保证注射用量不少于标示量。

□药液不沾瓶。为防止灌注器针头“挂水”，活塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回并调节灌装速度，过快时药液易溅至瓶壁而沾瓶。

□通惰性气体时既不使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。易氧化药物灌装时应采用空安瓿先充惰性气体，灌装药液后再充一次效果较好。封口目前主要采用拉封方法进行熔封安瓿封口要求严密，颈端圆整光滑，无尖头、焦头和鼓泡尖头合格品泡头焦头封口第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封灌封室是应为局部单向流的洁净室灌封操作：安瓿传送至轨道，灌注针头上升药液灌装并充气封口再由轨道送出产品注：灌液部分装有自动止灌装置第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封封口时拉丝加热封口前预加热第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封安瓿洗烘灌封联动机组

1.水加热器；2.超声波换能器；3.喷淋水；4.冲水、气喷嘴；5.转鼓；6.预热器；7、10.风机；8.高温灭菌区；9.高效过滤器；11.冷却区；12.不等距螺杆分离；13.洁净层流罩；14.充气灌药工位；15.拉丝封口工位；16.成品出口除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在灌封后必须尽快进行灭菌，保证产品的无菌。目前主药采用湿热灭菌法。灭菌条件为121℃、15min。灭菌效果F0大于8进行验证。

1～5ml安瓿采用流通蒸汽灭菌法100℃、30min

对热不稳定的药物可以适当缩短灭菌时间

以油为溶剂的注射剂，通常用干热灭菌第五节小容量注射剂六、注射剂的灭菌与检漏（一）灭菌灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查，以保证用药安全。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏,污损包装，应检查剔除。第五节小容量注射剂六、注射剂的灭菌与检漏（二）检漏毛气孔微小裂缝第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查制备的注射剂必须经过质量检查，每种注射剂均有具体规定，包括含量、pH以及特定的检查项目。除此之外，尚需符合《中国药典》现行版注射剂项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检查、热原、不容性微粒检查等。第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查可见异物：存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。要求：前应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品1.可见异物检查第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法光散射法在生产、使用上较为常用灯检法不适用的品种第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查方法：光散射法粒子对光的散射现象深色透明容器包装/液体色泽较深的品种乳状液型混悬型第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法

灯检法应在暗室中进行，操作人员视力符合要求

供试品置遮光板边缘处，在明视距离方法第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法

手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器，使药液中可能存在的可见异物悬浮方法第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法

分别在黑色和白色背景下目视检查，重复观察，总检查时限为20秒方法第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法结果判断供试品中不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物无法计数的微粒群或摇不散的沉淀在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。详细判断标准参见现行版《中国药典》第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查2.热原检查家兔法家兔法为各国药典法定的热原检查方法静脉注入家兔体内观察家兔体温升高情况第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查2.热原检查细菌内毒素检查法（鲎试验法）利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查2.热原检查细菌内毒素检查法（鲎试验法）第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查白色物：微孔滤膜①直接接种法②薄膜过滤法液体：供试液第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查①直接接种法

供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现混浊或沉淀培养基浑浊培养基澄清有菌无菌第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查②薄膜过滤法

取规定量供试品经薄膜过滤器过滤后，取出滤膜在培养基上培养数日，观察结果，并进行阴性和阳性对照试验。液体：供试液白色物：微孔滤膜阳性对照阴性对照供试品第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查②薄膜过滤法阳性对照阴性对照供试品可过滤较大量的样品检测灵敏度高结果较“直接接种法”可靠不易出现“假阴性”结果第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查其他检查装量装量差异渗透压摩尔浓度不溶性微粒第五节小容量注射剂八、注射剂的印字、包装和贮存经过检查合格的注射剂，应按照2015年版《中国药典》规定在安瓿瓶上印字和贴标签。包装盒内应放入说明书，盒外应贴上标签。完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批号等。

目前通常使用印字、装盒、贴标签以及包装一体的印字包装机。安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染的室内，贮存期不宜超过12个月。第五节小容量注射剂九、典型处方与制剂工艺分析维生素C注射液处方维生素C104g碳酸氢钠49.0g依地酸二钠0.05g亚硫酸氢钠2.0g注射用水加至1000ml

【制备】在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通CO2至饱和，加维生素C溶解后、分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解,加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0-6.2,添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤，溶液中通二氧化碳,并在二氧化碳气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15min灭菌。第五节小容量注射剂九、典型处方与制剂工艺分析维生素C注射液【解析】（1）处方中维生素C为主药、依地酸二钠为金属离子络合剂、碳酸氢钠为pH调节剂、亚硫酸氢钠为抗氧剂，注射用水为溶剂。（2）维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛。故加入碳酸氢钠（或碳酸钠）调节pH，以避免疼痛，并增强本品的稳定性。（3）本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通蒸气30min灭菌，含量降低3%；而100℃流通蒸气15min灭菌，含量仅降低2%，故以100℃流通蒸气15min灭菌为宜。第五节小容量注射剂九、典型处方与制剂工艺分析维生素C注射液【解析】（4）本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素C原料和碳酸氢钠，是影响Vc注射液的关键。空气中的氧气、溶液pH和金属离子(特别是铜离子)对其稳定性影响较大。因此处方中加入抗氧剂(亚硫酸氢纳)、金属离子络合剂及pH调节剂，工艺中采用充情性气体等措施，以提高品稳定性。但实验表明，抗氧化剂只能改善本品色泽，对制剂的含量变化几乎无作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用显著。

第四章灭菌制剂与无菌制剂目录第六节大容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂学习目标大容量注射剂的种类、质量要求；大容量注射剂的生产工艺流程。掌握输液生产、使用过程中，容易出现的问题及解决方法。熟悉输液的类型。了解第四章灭菌制剂与无菌制剂第六节大容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂大容量注射液（largevolumeinjections，LVI）又称输液（injusions），系指由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100ml以上）注射液。第六节大容量注射剂一、概述普通输液生物制品50ml100ml

≥100ml≥50ml（一）定义第六节大容量注射剂一、概述通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂使用时通过输液器调整滴速持续而稳定地进入静脉以补充体液、电解质或提供营养物质（一）定义第六节大容量注射剂一、概述（二）分类电解质输液

补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等营养输液

营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等，适用于不易口服吸收营养的患者。第六节大容量注射剂一、概述（二）分类血浆代用输液

主要是胶体输液，用于调节体内渗透压，有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等含药输液

含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液第六节大容量注射剂一、概述（三）质量要求与注射剂基本上是一致含量、色泽应符合要求外应特别注意无菌、无热原及可见异物这三项指标不得添加抑菌剂第六节大容量注射剂一、概述（三）质量要求与注射剂基本上是一致pH值应接近人体血液的pH值第六节大容量注射剂一、概述（三）质量要求与注射剂基本上是一致渗透压不能引起血象的任何异常变化，可为等渗或偏高渗溶血红细胞皱缩正常此外有些输液要求不能有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，不损害肝、肾等。第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（一）工艺流程1.玻璃瓶输液剂第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（一）工艺流程2.塑料瓶输液剂3.软袋输液剂第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理1．输液瓶

输液瓶内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封程度，在贮存期间易污染长菌输液瓶应用硬质中性玻璃制成，物理化学性质稳定，质量应符合国家标准。第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理1．输液瓶

外洗刷洗碱水冲经滤过的纯化水冲洗内外壁经过滤的注射用水冲洗内壁备用第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理1．输液瓶

超声波洗瓶机洗瓶工艺：理瓶—输瓶—进瓶—超声波粗洗—冲循环水、冲纯化水、冲注射用水精洗第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理2．塑料容器

输液剂所用的塑料容器有半硬性塑料瓶与软塑料袋两种，塑料容器最早用聚氯乙烯(PVC)制成，以后采用聚丙烯（PP）、聚乙烯(PE)、聚酯(PET)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等，这些聚合物无毒，但应注意其中的增塑剂、稳定剂与润滑剂等与药物的相容性的问题第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理2．塑料容器

把塑料颗粒挤料塑化成坯，然后直接通入洁净压缩空气吹制成瓶工艺：原料→注塑台料斗→注塑螺杆内经加热并熔融→注入注塑模具（瓶坯模）内→冷却后脱模形成瓶坯→预备吹塑→到吹瓶工位进行高压空气吹塑及定型→洗瓶塑料瓶——挤吹制瓶软袋：预制洁净膜在机器内自动完成开膜、印字、打印批号、制袋等操作过程，直接采用无菌材料压制的塑料袋可不洗涤。第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理2．塑料容器

软袋第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理3．橡胶塞

输液用橡胶塞应无毒性、无溶血作用，富于弹性及柔软性针头刺入和拔出后立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落具耐溶性、高度的化学稳定性可耐受高温灭菌、药物或附加剂的作用，不致增加药液中的杂质橡胶塞穿刺第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理3．橡胶塞

天然橡胶塞已停止使用，目前使用的有丁基橡胶塞、涂膜（聚四氟乙烯）胶塞等清洗工艺：碱洗—酸洗—纯化水煮沸—注射用水洗净第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（三）原辅料的质量要求大容量注射液所用原辅料必须选用优质注射用规格的原辅料。

（四）大容量注射液的配液大容量注射液的配液方法一般有浓配法和稀配法，常用浓配法。

第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（五）大容量注射液的滤过生产时常用加压滤过装置。一般先粗滤，然后再精滤。

（六）大容量注射液的灌封灌注药液、放（或不放）隔离薄膜和橡胶塞、轧压铝盖。灌封区域的洁净度必须达到C级背景下的局部A级。

第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备玻璃瓶大输液生产线

洗瓶机灌装机轧盖机由药液灌注、塞橡胶塞和轧铝盖三步组成使用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机完成整个灌封过程，实现联动化机械化生产，提高工作效率和产品质量（六）大容量注射液的灌封第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备

制瓶机洗瓶机灌装机封口机能自动完成PP瓶的吹瓶、洗瓶、灌装、封口全部生产过程（六）大容量注射液的灌封塑料瓶大输液洗、灌、封联动机第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备能自动完成开膜、印字、打印批号、制袋、灌装、自动上盖、焊接封口、排列出袋等工序再配上软袋传送、灭菌、检漏、灯检等辅助设备，能完成整个软袋大输液的生产（六）大容量注射液的灌封非PVC软袋大输液灌封联动线第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（七）大容量注射液的灭菌输液灌封后应立即灭菌，从配液到灭菌，以不超过4小时为宜。一般应采用热压灭菌。玻璃瓶装输液的灭菌条件为115℃、30分钟。塑料袋输液的灭菌条件为109℃、45分钟或111℃、30分钟。

工艺操作注意事项：灌封是制备大容量注射剂的重要环节，必须按照操作规程连续完成灌封完成后，应进行检查，对于轧口不紧松动的大容量注射剂，应剔出处理，以免灭菌时冒塞或贮存时变质及时灭菌：从配制药液至灭菌在4h内完成逐渐升温：预热20～30min，骤然升温能引起输液瓶爆炸第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备1．细菌内毒素或热原检查2．不溶性微粒检查第六节大容量注射剂三、大容量注射剂的质量检查（一）可见异物与不溶性微粒1．微粒的危害大量可见与不可见微粒可造成局部循环障碍、血管栓塞、组织缺氧而产生水肿和静脉炎、引起肉芽肿等。此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应。第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（一）可见异物与不溶性微粒1．微粒的危害大量可见与不可见微粒可造成局部循环障碍、血管栓塞、组织缺氧而产生水肿和静脉炎、引起肉芽肿等。此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应。第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法

第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法杂质含量较多影响大容量注射剂的澄明度影响药液的稳定性严格控制原辅料的质量第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法原辅料（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法小白点主要是钙、镁、铁、硅酸盐等物质橡胶塞输液容器第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法大容量注射剂容器与附件（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法车间洁净度差、容器及附件洗涤不净过滤与灌封操作不合要求增加澄明度的不合格率第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法生产工艺及操作（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法医院输液操作以及静脉滴注装置终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（二）热原反应与细菌污染终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法染菌霉团、云雾状、浑浊、产气使用脓毒症败血症内毒素中毒甚至死亡

染菌的主要原因有生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严（松动、漏气）等。

解决方法是减少制备过程中的污染，严格灭菌、严密包装。（二）热原反应与细菌污染终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法热原污染主要来源于使用过程使用全套一次性的输液器终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂五、典型处方与制备工艺分析5%葡萄糖注射液处方葡萄糖50g1％盐酸适量注射用水加至1000ml

【制备】（1）取注射用水适量，加热煮沸，加入葡萄糖搅拌溶解，使成50％～60％的浓溶液；加1％盐酸溶液调节pH为3.8～4.0；加入浓配量0.1％～1％(g/ml)的活性炭，搅匀，加热煮沸约30分钟，于45～50℃滤过脱炭；滤液加注射用水稀释至全量，测定pH及含量，合格后精滤至澄明，灌封。（2）115.5℃热压灭菌30分钟，即得。终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂五、典型处方与制备工艺分析5%葡萄糖注射液【解析】（1）本品为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水溶液。含葡萄糖应为标示量的95.0％～105.0％。（2）葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，主要是未完全糖化的糊精或少量杂质引起的。解决办法有采用浓配法，用1％盐酸溶液调节pH以中和胶粒上的电荷或加热煮沸使糊精水解、蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附，滤过除去。（3）葡萄糖注射液加热温度过高、加热时间过长均会产生5-羟甲基糠醛，5-羟甲基糠醛再分解为乙酰丙酸和甲酸，同时形成一种有色物质（一般认为是5-羟甲基糠醛的聚合物)。因此，为避免溶液变色，要严格控制灭菌温度与时间，同时pH应控制在3.2～6.5。

第四章灭菌制剂与无菌制剂目录第七节注射用无菌粉末第八节眼用液体制剂第九节其他灭菌与无菌制剂第四章灭菌制剂与无菌制剂学习目标注射用无菌粉末的种类、质量要求。滴眼剂的种类和质量要求；滴眼剂常用附加剂的种类及选用。掌握注射用无菌粉末的生产流程和车间的洁净度要求。注射用无菌粉末产品不合格的原因。熟悉其他灭菌与无菌制剂了解第四章灭菌制剂与无菌制剂第七节注射用无菌粉末第四章灭菌制剂与无菌制剂第七节注射用无菌粉末

注射用无菌粉未又称粉针，是指原料药物或与适宜的辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物，适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。

根据生产工艺的不同，注射用无菌粉末分为两大类：注射用无菌分装制品（粉状）和注射用冷冻干燥制品（块状）。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品

注射用无菌分装制品系指在无菌条件下将符合注射要求的药物粉末直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而制备。

常用于抗生素药物，如注射用头孢呋辛钠、注射用青霉素钠等。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（一）制备工艺1.

原材料西林瓶以及胶塞的处理

无菌粉未可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎、过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用无菌粉末。西林小瓶的灭菌，按注射剂的要求进行，均需无菌处理。胶塞的处理采用胶塞的清洗、硅化、灭菌一体化设备（全自动胶塞清洗机），减少过程的污染第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（一）制备工艺2.分装

分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行。分装后西林瓶应立即加塞并用铝盖密封。药物的进瓶、分装及安瓿的封口宜在局部A级层流下进行。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（一）制备工艺3.灭菌与异物检查

耐热产品如青霉素，应按照热压灭菌法进行补充灭菌，对于不耐热产品必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上进行目检。4.印字包装

检验合格的产品进入此环节，其中抗生素车间必须专用，防止交叉污染。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法1.装量差异问题

物料流动性差是其主要原因。物料的含水量和吸潮性以及药物的晶态，粒度、比容以及机械设备性能等均会影响流动性，从而影响装量。可根据具体情况采取相应措施。

2.澄明度问题

由于药物粉末经过一系列处理，污染机会增加，以至于澄明度不合注射剂要求。因此，应严格控制原料质量及其处理方法和环境，防止污染。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法3.无菌度问题

由于产品系无菌操作制备,稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固体粉末中的繁殖慢,不易被肉眼所见，危险性大。因此需要严格控制无菌环境和无菌条件，注意生产的各个环节。第七节注射用无菌粉末一、注射用无菌粉末分装产品（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法4.吸潮变质问题

瓶装无菌粉末时有发生吸潮变质问题，一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动所致。因此，一方面要进行橡胶塞密封性能的测定，选择性能好的胶塞,另一方面铝盖压紧后瓶口应烫蜡，以防水汽透人。此外也可通过控制无菌分装室的相对湿度，避免药物粉末吸潮。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品使用冷冻干燥法制备的生物制品注射用无菌粉末，称为注射用冻干制剂。如蛋白质、酶等生物制品等，对热敏感或在水中不稳定的药物均适用于制成冷冻干燥制品。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺测定产品低共熔点

是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。通常在对新产品进行冻干之前，应先测出其低共熔点，以便控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。测定低共熔点的方法有电阻法和热分析法第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺2.冻干前原辅料的处理

冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理，然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在A级洁净条件下操作。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺3.预冻

预冻是恒压降湿过程。主要的控制参数是冻结温度的高低及冷冻速度，由于不同的物料其冻结点不同，因此冻结速度的快慢直接关系到物料中冰晶颗粒的大小，冰晶颗粒的大小对固态物料的结构及升华速率具有直接关联。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾冲瓶的现象，导致制品表面不平整。预冻方法包括速冻法和慢冻法。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺4.升华干燥

冷冻干燥的主要过程是升华干燥，在此过程中不允许冰出现溶化，否则便是冻干失败。升华阶段的时间，根据不同产品而不同。升华干燥法分又为两种，一种是一次升华法，适用于共熔点为-10

～-20℃、溶液黏度不大的制品。另一种是反复冷冻升华法，通过反复升温降温处理，制品晶体的结构被改变。常用于结构较复杂、稠度大及熔点较低的制品。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺5.

再干燥

是保持一定时间使残留的水分与水蒸气被进一步抽尽的过程。保证冻干制品含水量<1%，并有防止回潮作用。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（一）制备工艺6.

加塞、封口

冷冻干燥后，从机器中取出分装瓶，加塞、封口。第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法

1.

含水量偏高

升华干燥过程中供热不足、真空度不够、装入容器药液过厚或冷凝器温度偏高,均可导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他相应的方法解决。

第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法2.

喷瓶

如果供热太快,受热不匀或预冻不完全，则易在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。须将预冻温度控制在共熔点以下10~20℃，同时加热升华，注意温度不宜超过共熔点。

第七节注射用无菌粉末二、注射用冻干制品（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法

3.

产品外形不饱满或萎缩

遇到此种情况通常可在处方中加人适量甘露醇氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，即可得到改善。第七节注射用无菌粉末三、质量检查制备的注射用无菌粉末必须经过质量检查，尚需符合《中国药典》现行版的各项规定，包括装量差异、无菌检查、不容性微粒检查等。四、典型处方与制剂工艺分析注射用辅酶A的无菌冻干制剂处方辅酶A56.1单位甘露醇

10mg水解明胶

5mg葡萄糖酸钙1mg半胱氨酸

0.5mg

【制备】将上述各成分用适量注射水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0.5ml,冷冻干燥后封口,漏气检查即得。【解析】

处方中辅酶A是主药，甘露醇、水解明胶、葡萄糖酸钙是填充剂，半胱氨酸是稳定剂第八节眼用液体制剂第四章灭菌制剂与无菌制剂第八节眼用液体