病原生物学与免疫学 第三十三章

第三十三章超敏反应第三十三章超敏反应超敏反应（hypersensitivity）又称变态反应（allergy），是指已经致敏的机体再次接受相同抗原刺激后，引起的以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。引起超敏反应的抗原称为变应原（allergen）。第三十三章超敏反应根据超敏反应的发生机制和临床特点，可将其分为四型：Ⅰ型，即速发型超敏反应；Ⅱ型，即细胞溶解型超敏反应；Ⅲ型，即免疫复合物型超敏反应；Ⅳ型，即迟发型超敏反应。第一节Ⅰ型超敏反应第一节Ⅰ型超敏反应Ⅰ型超敏反应由IgE抗体介导，也称过敏反应，可以发生于局部或全身，其特点如下：①反应发生快，消退也快；②由IgE抗体介导，补体不参与；③以生理功能紊乱为主，无明显的组织细胞损伤；④具有明显个体差异和遗传倾向。第一节Ⅰ型超敏反应一、参与反应的物质（一）变应原变应原进入人体内诱导产生IgE类抗体，导致过敏反应发生的抗原性物质称为变应原或过敏原，主要有以下几种：①吸入性过敏原：包括植物花粉、真菌孢子和菌丝、螨及其排泄物、动物皮屑、羽毛、粉尘、昆虫毒液等；②食物变应原：牛奶、鸡蛋、海产品类食物、食品添加剂、防腐剂、保鲜剂等；③某些药物或化学物质：多为半抗原，与载体蛋白结合后成为变应原，如青霉素、普鲁卡因、有机碘等。第一节Ⅰ型超敏反应一、参与反应的物质（二）IgE及其受体IgE在正常人的血清中含量极低，在过敏者血清中含量明显增高。IgEFc段有两类受体，即一类受体（FcεRⅠ）和二类受体（FcεRⅡ、CD23）。FcεRⅠ只存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上，IgE合成后迅速结合到FcεRⅠ，使机体进入致敏状态。二类受体为低亲和力IgE受体。第一节Ⅰ型超敏反应一、参与反应的物质（三）细胞1．肥大细胞和嗜碱性粒细胞肥大细胞广泛分布于皮下结缔组织中的小血管周围及黏膜下层，嗜碱性粒细胞主要分布于血液中。肥大细胞和嗜碱性粒细胞胞质中有大量的嗜碱颗粒，颗粒中含有多种生物学活性物质。变应原通过与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ结合而触发过敏反应。第一节Ⅰ型超敏反应一、参与反应的物质（三）细胞2．嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞主要分布于黏膜下层结缔组织中，外周血中有少量存在。嗜酸性粒细胞活化可产生嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、过氧化物酶等物质参与过敏反应。嗜酸性粒细胞也可吞噬肥大细胞等释放的颗粒、释放组织胺酶灭活组胺、释放芳基硫酸酯酶灭活白三烯、释放磷脂酶D灭活血小板活化因子而参与过敏反应的调节。第一节Ⅰ型超敏反应一、参与反应的物质（四）生物活性介质参与过敏反应的介质主要有组胺、激肽原酶、中性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子、前列腺素D、血小板活化因子（PAF）和白三烯（LTs）等。第一节Ⅰ型超敏反应二、发生机制Ⅰ型超敏反应的发生过程可分为三个阶段：致敏阶段、发敏阶段和效应

阶段。第一节Ⅰ型超敏反应二、发生机制.（一）致敏阶段变应原通过不同途径进入机体，产生特异性IgE抗体。IgE通过Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgEFc受体结合，使机体处于致敏状态。致敏状态通常可维持数月或更长时间，如果长期不接触相同变应原，致敏状态可逐渐消失。第一节Ⅰ型超敏反应二、发生机制.（二）发敏阶段相同变应原再次进入致敏机体，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE结合，使FcεRⅠ发生桥联而移位、变构，细胞被活化、脱颗粒，释放细胞预先合成的组胺、激肽原酶等，同时合成白三烯、血小板活化因子和前列腺素等生物活性介质。第一节Ⅰ型超敏反应二、发生机制介质名称合成方式主要作用组胺预合成使血管扩张、通透性增加，平滑肌收缩，黏膜腺体分泌增加激肽原酶预合成使血浆中激肽原转变为缓激肽，缓激肽作用与组胺相似前列腺素D2新合成刺激支气管平滑肌收缩，使血管扩张、通透性增加，黏膜腺体分泌增加白三烯新合成刺激支气管平滑肌收缩，使血管扩张、通透性增加，黏膜腺体分泌增加血小板活化因子新合成凝聚、活化血小板使之释放组胺和5-羟色胺等，增强扩大Ⅰ型超敏反应第一节Ⅰ型超敏反应二、发生机制.（三）效应阶段生物活性介质作用于效应器官、组织，致使机体出现生理功能紊乱，引起局部或全身病理变化的阶段为效应阶段，主要表现为平滑肌痉挛、小血管扩张、毛细血管通透性增强、黏膜腺体分泌增加等。第一节Ⅰ型超敏反应三、临床常见疾病临床上过敏性休克常见于再次注射药物或抗毒素血清后发生的最迅速和最严重的Ⅰ型超敏反应，若抢救不及时可导致死亡。过敏性休克主要表现为胸闷、气急、呼吸困难、面色苍白、四肢厥冷、脉搏细速、血压下降等一系列症状和体征。（一）过敏性休克第一节Ⅰ型超敏反应三、临床常见疾病1．药物过敏性休克药物过敏性休克以青霉素过敏性休克最为常见，此外，头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等也可引起过敏性休克。青霉素本身无抗原性，其降解产物青霉噻唑醛酸或青霉烯酸为半抗原，可与体内组织蛋白载体结合成为完全抗原，刺激机体产生特异性IgE，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。当机体再次接触青霉素降解产物时，可触发过敏反应，重者可发生过敏性休克，甚至引起死亡。（一）过敏性休克第一节Ⅰ型超敏反应三、临床常见疾病1．药物过敏性休克青霉素被溶解呈液态时，易形成降解产物，因此使用青霉素应临用前配制，放置过久后不能使用。少数人初次注射青霉素也可发生过敏性休克，这可能与患者曾使用过被青霉素污染的医疗器械，或吸入空气中青霉菌孢子而使机体处于致敏状态有关。（一）过敏性休克第一节Ⅰ型超敏反应三、临床常见疾病2．血清过敏性休克临床上使用动物免疫血清（如破伤风抗毒素、白喉抗毒素）进行治疗或紧急预防时，也可引发过敏性休克，这可能与患者曾注射过相同的动物血清制剂，处于致敏状态有关。随着精制抗毒素血清的问世，明显降低了血清过敏症的发生率。（一）过敏性休克第一节Ⅰ型超敏反应三、临床常见疾病呼吸道过敏反应常因吸入花粉、尘螨、霉菌和动物皮屑等变应原引起，过敏性鼻炎和过敏性哮喘是最常见的呼吸道过敏反应。（二）呼吸道过敏反应第一节Ⅰ型超敏反应三、临床常见疾病少数人进食鱼、虾、蛋、牛奶及服用某些药物后，可引起恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道过敏症状。（三）消化道过敏反应皮肤过敏反应主要表现为皮肤荨麻疹、湿疹和血管性水肿，多由药物、食物、花粉、病原生物或冷热刺激等诱发。（四）皮肤过敏反应第一节Ⅰ型超敏反应四、防治原则（一）确定变应原，避免再次接触可通过询问过敏史或实验室检查确定变应原。常用的方法有激发试验、皮内试验、点刺试验等，通过观察机体接触抗原后的反应判定过敏原，避免再次接触。第一节Ⅰ型超敏反应四、防治原则（二）脱敏和减敏治疗1．脱敏治疗对必须使用抗毒素血清进行治疗而皮肤试验又呈阳性的患者，可采用小剂量、短间隔、多次注射的方法进行脱敏治疗。第一节Ⅰ型超敏反应四、防治原则.其原理如下：小剂量过敏原进入体内，使体内介质间歇、分批次释放，短时间内无法迅速积累，不足以引起明显的临床症状。因此，短时间内小剂量、多次注射过敏原可以使体内致敏细胞分批次脱敏，以致最终解除致敏状态，然后再大量注射抗毒素就不会引起过敏反应。这种脱敏作用是暂时的，经过一段时间后机体可重新恢复致敏状态。第一节Ⅰ型超敏反应四、防治原则（二）脱敏和减敏治疗2．减敏治疗减敏治疗也称特异性免疫治疗，是对那些能够检出而难以避免的过敏原（如花粉、尘螨等），采用标准抗原制剂以少量、多次、渐增的方法，通过皮下注射或舌下含服达到减敏的目的。第一节Ⅰ型超敏反应四、防治原则（三）抗过敏药物治疗1．抑制生物活性介质释放的药物色氨酸钠可稳定细胞膜，使肥大细胞等不能脱颗粒释放活性介质。肾上腺素、异丙肾上腺素和麻黄碱等通过增加cAMP合成，甲基黄嘌呤、氨茶碱等通过阻止cAMP分解，使细胞内cAMP浓度升高，从而抑制组胺等活性介质的释放。第一节Ⅰ型超敏反应四、防治原则（三）抗过敏药物治疗2．活性介质拮抗药抗组胺药可与组胺竞争效应器官细胞膜上的组胺H1受体，抑制组胺活性；孟鲁司特钠可拮抗白三烯的作用，减轻平滑肌痉挛等迟发反应。3．改善效应器官反应性的药物肾上腺皮质激素、钙剂、维生素C可有效地降低毛细血管通透性、减轻充血和渗出。第二节Ⅱ型超敏反应第二节Ⅱ型超敏反应Ⅱ型超敏反应主要是由IgG和IgM抗体与靶细胞表面相应抗原或半抗原结合，在吞噬细胞、NK细胞或补体的参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理反应，又称细胞毒型或细胞溶解型超敏反应。第二节Ⅱ型超敏反应一、发生机制（一）变应原①同种异型抗原：ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原及异嗜性抗原等。②自身抗原：自身组织因外伤、感染、药物等影响成为修饰的自身抗原或隐蔽的自身抗原。③外来抗原或半抗原：外来药物或病原微生物作为抗原或半抗原，可非特异性黏附或结合于细胞表面，使正常细胞表面形成新的抗原表位。第二节Ⅱ型超敏反应一、发生机制（二）抗体、补体及效应细胞的作用①补体介导的细胞溶解：变应原与相应抗体结合，使抗体变构，暴露补体结合位点，补体与免疫复合物结合，通过经典途径活化，最终导致靶细胞溶解。靶细胞表面相应抗原或半抗原IgG和IgM抗体激活补体ADCC作用调理吞噬溶解靶细胞吞噬靶细胞杀伤靶细胞第二节Ⅱ型超敏反应一、发生机制（二）抗体、补体及效应细胞的作用②调理吞噬作用：IgGFc段、补体C3b分别与巨噬细胞表面的Fc受体、C3b受体结合，发生调理作用，促进巨噬细胞对靶细胞的吞噬或破坏。③ADCC作用：NK细胞、单核—巨噬细胞、中性粒细胞与靶细胞表面的IgGFc段结合，通过ADCC作用杀伤靶细胞靶细胞表面相应抗原或半抗原IgG和IgM抗体激活补体ADCC作用调理吞噬溶解靶细胞吞噬靶细胞杀伤靶细胞第二节Ⅱ型超敏反应二、临床常见疾病.（一）输血反应输血反应多见于ABO血型不符的输血。人血清中存在天然血型抗体IgM，输入的异型红细胞可迅速与IgM结合，激活补体引起溶血反应。如果反复多次输入异型HLA血液可诱导产生抗白细胞、血小板抗体，出现非溶血性发热，即白细胞输血反应。第二节Ⅱ型超敏反应二、临床常见疾病.（二）新生儿溶血症新生儿溶血症见于母子血型不合时，多见于Rh-母亲再次妊娠血型为Rh+胎儿。母亲初次妊娠因流产、胎盘剥离出血，胎儿Rh+红细胞进入母体，可刺激母体产生抗Rh抗体。第二节Ⅱ型超敏反应二、临床常见疾病.（二）新生儿溶血症若第二胎仍为Rh+，母体中的抗Rh抗体可通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿Rh+红细胞结合，激活补体，导致红细胞破坏，引起流产、死产或新生儿溶血症。为防止新生儿溶血症，可在初产妇分娩后72小时内注射抗Rh抗体，以阻断Rh+红细胞对母体的致敏。母子间ABO血型不符引起的新生儿溶血症很常见，但症状较轻。第二节Ⅱ型超敏反应二、临床常见疾病.（三）药物过敏性血细胞减少症青霉素、磺胺、奎尼丁等药物与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合成为完全抗原，刺激机体产生相应抗体。该抗体与存在于红细胞、粒细胞、血小板表面的药物作用，或与药物结合形成免疫复合物后再与具有该抗体Fc段受体的血细胞结合，引起药物性溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜。第二节Ⅱ型超敏反应二、临床常见疾病.（四）自身免疫性溶血性贫血感染、药物及辐射等可使自身红细胞膜表面抗原成分发生改变，刺激机体产生抗自身红细胞的IgG类抗体，这种抗体与红细胞结合导致自身免疫性溶血。第二节Ⅱ型超敏反应二、临床常见疾病.（五）肺出血—肺炎综合征肺出血—肺炎综合征又称Goodpasture综合征，可能因某些病毒感染或吸入有机溶剂等诱导产生针对肺基底膜的自身抗体。因肺泡基底膜与肾小球基底膜之间有共同抗原，所以该抗体也可与肾小球基底膜发生反应，造成肺出血和肾炎。第二节Ⅱ型超敏反应二、临床常见疾病.（六）甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进是一种特殊的Ⅱ型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。患者体内产生一种与甲状腺细胞表面促甲状腺素受体结合的自身抗体，此类抗体可刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素，引起甲状腺功能亢进。第三节Ⅲ型超敏反应第三节Ⅲ型超敏反应概述Ⅲ型超敏反应是由中等大小的可溶性免疫复合物（immunecomplex，IC）沉积于血管壁基底膜或组织间隙，通过激活补体，并在血小板和中性粒细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤，又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应。第三节Ⅲ型超敏反应一、发生机制（一）免疫复合物沉积可溶性抗原与相应抗体结合可形成抗原抗体复合物，即IC。大分子IC可被单核—巨噬细胞吞噬，小分子IC可通过肾小球滤过清除，仅中等大小的IC有可能沉积于毛细血管基底膜，引起Ⅲ型超敏反应。第三节Ⅲ型超敏反应一、发生机制（一）免疫复合物沉积中等大小IC的沉积与下列因素有关：①血管活性胺类物质的作用：血管活性胺类物质可使血管内皮细胞间隙增大，有助于IC的沉积和嵌入。②局部解剖和血流动力学因素的作用：循环IC容易沉积于血压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜和关节滑囊等处的毛细血管。第三节Ⅲ型超敏反应一、发生机制.（二）组织损伤机制IC沉积后，通过以下方式引起免疫损伤：①补体的作用：沉积的IC可激活补体系统，产生的C3a、C5a可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等炎性介质，使局部血管通透性增高，导致渗出性炎症反应，使IC进一步沉积，并促进中性粒细胞在IC沉积部位的聚集。第三节Ⅲ型超敏反应一、发生机制.（二）组织损伤机制②中性粒细胞的作用：聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的IC过程中，释放溶酶体酶、蛋白水解酶、胶原酶，造成血管基底膜和邻近组织损伤。③血小板的作用：血小板在局部凝集、活化后释放血管活性胺类，加剧局部渗出性反应，并激活凝血过程，形成微血栓，引起局部缺血、出血及坏死。第三节Ⅲ型超敏反应一、发生机制机体可溶性抗原抗体（IgG、IgM、IgA）刺激产生免疫复合物（IC）小分子IC大分子IC中等大小IC肾小球滤过清除沉积于毛细血管基底膜单核—巨噬细胞吞噬激活补体血小板C3a、C5b中性粒细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放生物活性介质血管通透性增高渗出性炎症反应吞噬IC、释放溶酶体酶组织损伤释放血管活性胺类凝血系统渗出性炎症微血栓局部缺血、出血及坏死局部或全身免疫复合物病第三节Ⅲ型超敏反应二、临床常见疾病1．Arthus反应Arthus于1903年发现，给家兔皮下多次注射马血清后，注射局部可发生水肿、出血、坏死等剧烈炎症反应，称为Arthus反应。这是抗原在局部与相应抗体结合后形成IC沉积在血管基底膜所致。（一）局部免疫复合物病第三节Ⅲ型超敏反应二、临床常见疾病2．类Arthus反应类Arthus反应可见于胰岛素依赖型糖尿病患者，其局部反复注射胰岛素后可刺激机体产生相应IgG类抗体，胰岛素与相应抗体结合形成免疫复合物，出现红肿、出血和坏死等与Arthus反应类似的局部炎症反应。（一）局部免疫复合物病第三节Ⅲ型超敏反应二、临床常见疾病1．血清病血清病见于初次注射异种抗病毒血清7～14天后，患者出现发热、皮疹、关节肿痛、淋巴结肿大和蛋白尿等临床表现。这是由于患者体内产生的抗异种动物血清抗体与残余的动物血清结合形成IC，引起全身免疫复合物病。临床上长期使用青霉素、磺胺等药物，也可出现血清病样反应。（二）全身免疫复合物病第三节Ⅲ型超敏反应二、临床常见疾病2．链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染后2～3周，少数患者可发生急性肾小球肾炎，这是由于链球菌抗原与相应抗体形成IC，沉积于肾小球基底膜所致。此外，葡萄球菌、肺炎链球菌、某些病毒或疟原虫等感染后也可发生。（二）全身免疫复合物病第三节Ⅲ型超敏反应二、临床常见疾病3．类风湿性关节炎类风湿性关节炎的发病机制可能是在病毒或支原体持续感染的情况下，机体IgG类抗体发生变性，继而刺激机体产生抗变性IgG的IgM类自身抗体，即类风湿因子。类风湿因子与自身变性IgG结合形成IC，并反复沉积于小关节滑膜毛细血管壁，引起关节炎症性损伤。（二）全身免疫复合物病第三节Ⅲ型超敏反应二、临床常见疾病4．系统性红斑狼疮（SLE）SLE患者体内出现的多种自身抗体（如抗核抗体、抗线粒体抗体等）与自身成分形成的IC沉积在全身多处血管基底膜，导致组织损伤，表现为全身多器官病变。（二）全身免疫复合物病第四节Ⅳ型超敏反应第四节Ⅳ型超敏反应概述Ⅳ型超敏反应又称迟发型超敏反应，是由效应T细胞与相应变应原作用后引起的以单核细胞浸润和组织损伤为主的炎症反应。其特点包括：①反应慢，一般需经24～72小时方可出现；②T细胞介导，无抗体和补体参与；③病变特征是以单个核细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。第四节Ⅳ型超敏反应一、发生机制（一）效应T细胞形成阶段引起Ⅳ型超敏反应的抗原主要包括胞内寄生菌、病毒、真菌、寄生虫、细胞抗原和某些化学物质等。这些抗原经APC提呈，导致T细胞活化、增殖、分化为效应T细胞，即活化的CD4+Th1细胞和CD8+Tc细胞。第四节Ⅳ型超敏反应一、发生机制（二）效应T细胞介导迟发型超敏反应阶段当抗原再次进入机体时，会通过效应T细胞引起组织损伤。1．CD4+Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤CD4+Th1细胞活化后释放IFN-γ、TNF-β、IL-2等细胞因子，产生以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。2．CD8+Tc细胞介导的细胞损伤CD8+Tc细胞与靶细胞表面的相应抗原结合后，通过释放穿孔素和颗粒酶，或通过FasL途径引起靶细胞的溶解和凋亡。第四节Ⅳ型超敏反应一、发生机制CD4+Th1CD8+Tc抗原机体效应T细胞初次再次IFN-γ、TNF-β、IL-2等穿孔素和颗粒酶，或通过FasL以单个核细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤靶细胞溶解和凋亡第四节Ⅳ型超敏反应二、临床常见疾病.（一）传染性迟发型超敏反应胞内寄生的细菌、真菌、病毒和原虫可使机体发生Ⅳ型超敏反应，由于这种超敏反应是在感染过程中发生的，故称传染性迟发型超敏反应。第四节Ⅳ型超敏反应二、临床常见疾病.（二）接触性皮炎接触性皮炎是指再次接触药物、染料、油漆、农药、化妆品等变应原引起的以皮肤损伤