慢性阻塞性肺疾病生物制剂治疗进展及临床应用-基于2026GOLD指南

慢性阻塞性肺疾病生物制剂治疗进展及临床应用———基于2026GOLD指南【摘要】慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）全球疾病负担沉重，常规治疗方案对高２型炎症表型难治性患者的病情控制效果欠佳。生物制剂的问世为该类患者提供了全新靶向治疗路径，２０２６版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（ＧｌｏｂａｌＩｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＬｕｎｇＤｉｓｅａｓｅ，ＧＯＬＤ）指南已将其纳入ＣＯＰＤ规范化诊疗体系。笔者围绕近３年ＣＯＰＤ相关生物制剂的作用机制、关键临床研究、指南推荐要点及临床实践规范展开综述，结合我国人群用药特点与中西医结合研究现状，剖析当前临床应用的现存问题与未来发展方向，旨在为临床精准选择与合理使用生物制剂提供参考。【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；药用制剂；炎症；综述慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏ－ｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）是以持续性气流受限和呼吸道症状为核心特征的慢性呼吸系统疾病，气道慢性炎症浸润与肺实质结构破坏是其主要病理改变，现已成为全球第三大致死性疾病，疾病负担持续攀升［１］。我国流行病学数据显示，４０岁以上人群ＣＯＰＤ患病率高达１３．７％，患者总数突破１亿，其中重度、极重度患者易出现反复急性加重，肺功能呈进行性下降，常规支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素治疗难以达到理想控制效果［２］。临床研究证实，ＣＯＰＤ具有高度异质性，２型炎症驱动的高表型患者是难治性群体的主要组成，即便接受规范吸入性糖皮质激素（ＩＣＳ）、长效β２受体激动剂（ＬＡＢＡ）和长效抗胆碱能药物（ＬＡＭＡ）三联治疗，急性加重风险仍居高不下［３］。随着对ＣＯＰＤ炎症通路与分子机制研究的不断深入，以白细胞介素－５（ＩＬ－５）、白细胞介素－４受体α亚基（ＩＬ－４Ｒα）、白细胞介素－３３（ＩＬ－３３）等为靶点的生物制剂相继完成Ⅲ期临床试验，为ＣＯＰＤ精准靶向治疗提供了新方向［４－６］。２０２６版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（ＧｌｏｂａｌＩｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＬｕｎｇＤｉｓｅａｓｅ，ＧＯＬＤ）指南首次系统明确生物制剂的适用人群、治疗定位与全程管理流程，标志着ＣＯＰＤ正式迈入个体化精准治疗的新阶段［７］。笔者基于２０２３—２０２６年国内外高质量循证研究，系统梳理ＣＯＰＤ生物制剂的研究进展与临床应用要点，以期为国内临床规范化用药提供依据。一、ＣＯＰＤ２型炎症机制与生物制剂作用靶点精准分型是生物制剂合理应用的前提［８－９］，ＣＯＰＤ临床主要分为高２型炎症表型与非２型炎症表型，二者在炎症通路、临床特征及治疗应答上存在显著差异。２型炎症以Ｔｈ２细胞活化、嗜酸性粒细胞（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ，ＥＯＳ）浸润为核心，ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３等细胞因子过度表达，介导ＥＯＳ募集、黏液高分泌及气道重塑，是诱发患者反复急性加重的关键机制［１０］。该类患者多表现为血ＥＯＳ升高、呼出气一氧化氮（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｅｘｈａｌｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＦｅＮＯ）升高，常合并哮喘－ＣＯＰＤ重叠（ａｓｔｈｍａ－ＣＯＰＤｏｖｅｒｌａｐ，ＡＣＯ），对２型靶向生物制剂应答率显著升高［１１］。临床通常以血ＥＯＳ≥３００个／μｌ或两次检测≥１５０个／μｌ作为筛选阈值，ＦｅＮＯ≥２５ｐｐｂ可辅助判断２型炎症活化状态。非２型炎症表型以中性粒细胞浸润为主，多与长期吸烟、慢性气道感染、氧化应激相关，ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＮＦ－κＢ通路过度激活，现有２型炎症靶向生物制剂对此类患者治疗效果不佳，临床应答率较低［１２］。目前，ＣＯＰＤ获批及在研生物制剂均围绕２型炎症通路设计，核心靶点包括四类：（１）ＩＬ－５／ＩＬ－５Ｒα通路，调控ＥＯＳ分化与存活，代表药物美泊利珠单抗、贝那利珠单抗［１３］；（２）ＩＬ－４Ｒα通路，同时阻断ＩＬ－４与ＩＬ－１３，兼顾抗炎与改善黏液分泌，代表药物度普利尤单抗［１４］；（３）ＩＬ－３３／ＳＴ２通路，作用于炎症上游信号，代表药物托佐拉单抗［１５］；（４）胸腺基质淋巴细胞生成素（ｔｈｙｍｉｃｓｔｒｏｍａｌｌｙｍ－ｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＴＳＬＰ）通路，阻断气道上皮炎症启动因子，代表药物替泽佩鲁单抗［１６］。二、主流生物制剂临床研究进展（一）抗ＩＬ－５／ＩＬ－５Ｒα类药物：美泊利珠单抗、贝那利珠单抗美泊利珠单抗是首个获批ＣＯＰＤ适应证的抗ＩＬ－５单克隆抗体。美泊利珠单抗预防ＥＯＳ表型ＣＯＰＤ急性加重Ⅲ期临床试验（ＭＡＴＩＮＥＥ）Ⅲ期研究证实，在规范三联治疗基础上加用该药，可使嗜酸表型ＣＯＰＤ患者年中重度急性加重率降低３４％（９５％ＣＩ：１８％～４７％），住院与急诊就诊风险显著下降，安全性与安慰剂无明显差异［１７］。国内真实世界研究显示，美泊利珠单抗可有效降低中国ＥＯＳ高表型患者急性加重频率，改善ＣＯＰＤ评估测试（ＣＡＴ）评分与生活质量，临床适用性良好［１８］。贝那利珠单抗可通过抗体依赖细胞毒性作用直接耗竭ＥＯＳ，起效迅速，适用于血ＥＯＳ显著升高的激素依赖患者，但长期预后及中国人群大样本证据仍有待补充［１９］。（二）抗ＩＬ－４Ｒα类药物：度普利尤单抗度普利尤单抗可同时阻断ＩＬ－４与ＩＬ－１３信号通路，是２０２６版ＧＯＬＤ指南Ａ级推荐的首选生物制剂。度普利尤单抗治疗伴２型炎症ＣＯＰＤ患者的Ⅲ期临床试验（ＢＯＲＥＡＳ）Ⅲ期研究结果显示，该药可使年急性加重率（ａｎｎｕａｌｉｚｅｄｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｒａｔｅ）降低３０％，同时显著提升第一秒用力呼气容积（ＦＥＶ１），改善生活质量，对合并慢性支气管炎、ＡＣＯ的患者获益尤为突出［２０］。Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ等［２１］的研究进一步证实，度普利尤单抗在ＡＣＯ人群中疗效确切，可同时缓解哮喘与ＣＯＰＤ相关症状。中国亚组分析表明，该药在国内患者中耐受性良好，疗效趋势与全球研究一致，是目前证据级别最高、适用范围最广的ＣＯＰＤ生物制剂［２２］。（三）抗ＩＬ－３３类药物：托佐拉单抗托佐拉单抗可同时阻断氧化型与还原型ＩＬ－３３，作用于炎症反应上游环节，兼顾先天与适应性免疫调控。ＯＢＥＲＯＮ、ＴＩＴＡＮＩＡ两项Ⅲ期研究均达到主要临床终点，可显著降低中重度急性加重率，且在ＥＯＳ高低不同亚组中均显示出治疗获益，提示其可能突破生物制剂仅适用于２型高表型的局限［２３－２４］。目前该药已在国内提交上市申请，未来临床应用前景广阔。（四）其他在研生物制剂伊特佩基单抗、替泽佩鲁单抗等新型生物制剂处于Ⅱ／Ⅲ期临床研究阶段，初步结果显示其具有降低中重度急性加重年化发生率的趋势，但缺乏中国人群大样本、长期循证数据，暂不推荐临床常规使用，仅可用于临床研究范畴［２５－２６］。三、２０２６ＧＯＬＤ指南生物制剂推荐要点２０２６版ＧＯＬＤ指南明确了生物制剂的临床定位与应用规范，是临床用药的核心依据［７］。治疗定位上，生物制剂属于升级治疗方案，仅适用于规范三联治疗后仍频繁急性加重的２型炎症表型患者。１．入选标准：确诊ＣＯＰＤ患者中ＧＯＬＤ分级２～４级，既往１年发生≥２次中度急性加重或≥１次重度急性加重，且伴血ＥＯＳ／ＦｅＮＯ升高或ＡＣＯ表型［２７］；药物选择方面，度普利尤单抗为首选，血ＥＯＳ持续≥１５０个／μｌ者可选用美泊利珠单抗，新型靶点药物获批后可进一步拓展适用人群［２８］。２．监测与停药原则：用药后定期评估急性加重频率、血ＥＯＳ水平、肺功能及症状评分，治疗１２周无应答者需重新评估炎症表型，及时调整方案或停药，病情稳定１年以上者可逐步评估停药可能［２９］。临床常用生物制剂均为皮下注射，采用固定剂量给药，无需根据体质量、肝肾功能调整剂量，给药间隔多为２～４周，老年患者无需减量，用药依从性管理是保证长期疗效的关键。四、临床应用关键问题与应用现状（一）生物标志物精准筛选血ＥＯＳ是临床最成熟的生物标志物，度普利尤单抗在血ＥＯＳ≥３００个／μｌ时获益最显著，美泊利珠单抗≥１５０个／μｌ即可达到治疗阈值［３０］。联合ＦｅＮＯ检测、过敏史排查、ＡＣＯ特征识别，可进一步提高２型炎症表型诊断准确性，适合基层医疗机构规范化筛查与转诊［３１］。（二）安全性特征ＣＯＰＤ生物制剂整体安全性良好，不良反应以轻中度注射部位反应、头痛、鼻咽炎为主，多可自行缓解，无需特殊处理［３２］。用药前需常规筛查结核分枝杆菌、乙型肝炎病毒、寄生虫等潜在感染，治疗期间避免接种活疫苗。长期使用数据未显示严重感染、恶性肿瘤风险升高，老年及肝肾功能不全患者可安全使用。（三）临床应用现状度普利尤单抗、美泊利珠单抗已在国内获批ＣＯＰＤ适应证，部分地区纳入医保支付范围，药物可及性逐步提升［３３］。中国ＣＯＰＤ患者以吸烟相关非２型炎症表型为主，嗜酸表型比例低于西方人群（约占１５％～２５％），临床需严格遵循分型标准筛选获益人群，避免盲目用药，提升药物经济学效益。五、中西医结合协同治疗进展中医将ＣＯＰＤ归属于“肺胀”“喘证”范畴，核心病机为肺脾肾虚、痰瘀阻络。现代药理研究表明，补肺活血胶囊、苏黄止咳胶囊等益气化痰类中药可调节机体免疫平衡，减轻气道慢性炎症，改善黏液高分泌状态，其机制可能与调节Ｔｈ１／Ｔｈ２平衡、降低ＩＬ－４及ＩＬ－５水平有关。与生物制剂联合使用可发挥协同治疗作用，减少急性加重次数，提高患者整体耐受性［３４－３５］。目前，中西医结合治疗仍以辅助治疗为主，缺乏大样本前瞻性随机对照研究证据，临床需遵循辨证施治原则，不替代规范西医靶向治疗。六、挑战与展望当前ＣＯＰＤ生物制剂临床应用仍面临诸多挑战。国内２型炎症精准分型普及度不足，基层生物标志物检测能力薄弱；非２型炎症患者缺乏有效靶向治疗药物；进口药物价格偏高，长期用药经济学压力较大；中国人群大样本长期真实世界数据仍需补充；长期停药后的疾病反弹风险及再治疗策略尚缺乏循证依据。未来研究方向主要包括：研发靶向非２型炎症的新型药物，实现全表型覆盖；推进国产生物制剂研发与上市，降低用药成本；建立适合中国人群的炎症分型与诊疗路径；深化中西医结合机制研究，完善协同治疗方案；积累本土真实世界数据，明确停药与再治疗策略。综上所述，生物制剂的应用推动ＣＯＰＤ治疗进入精准靶向新时代，对２型炎症高表型、反复急性加重的难治性患者具有明确临床价值。临床实践中需严格遵循２０２６版ＧＯＬＤ指南，基于生物标志物精准筛选获益人群，规范用药方案、全程监测疗效与安全性。结合中国人群疾病表型特点、药学特征与中西医协同优势，进一步优化治疗策略，可有效提升难治性ＣＯＰＤ的整体管理水平，改善患者长期预后。参考文献[1]吴煜芳，林凯洵，熊珈艺，等．《2026年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、管理及预防全球策略》更新要点解读[J].实用心脑肺血管病杂志，2026,34(2):1-11.doi:10.12114/j.issn.1008-5971.2026.00.045.[2]刘升明．《GOLD2026报告》关于慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗、管理及预防全球策略更新要点解读[J].实用医学杂志，2026,42(4):541-550.doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2026.04.001.[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会．慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2024年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2024,47(3):181-219.doi:10.3760/112147-20231215-00369.[4]BhattSP,RabeKF,HananiaNA,etal.DupilumabforCOPDwithType2InflammationIndicatedbyEosinophilCounts[J].NEnglJMed,2023,389(3):205-214.doi:10.1056/NEJMoa2303951.[5]SciurbaFC,CrinerGJ,ChristensonSA,etal.MepolizumabtoPreventExacerbationsofCOPDwithanEosinophilicPheno-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