药物真实世界研究设计与方案框架指导原则(试行)

药物真实世界研究设计与方案框架指导原则(试行)一、总则1.1目的药物真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）是基于真实世界数据（RealWorldData,RWD），在真实临床场景中回答特定临床问题的药物研究，是随机对照临床试验（RandomizedControlledTrial,RCT）的重要补充，可为药物临床价值评估、监管决策、临床合理用药提供支持。为规范药物真实世界研究的设计与方案制定，保障研究科学性、可靠性和伦理合规性，明确不同研究目的下的设计要点与方案框架，制定本指导原则。本指导原则适用于以药品注册、临床决策支持、医保目录调整等为目的的药物真实世界研究，研究者发起的探索性真实世界研究可参考执行。1.2核心定义真实世界数据：来源于日常实际医疗实践产生的数据，包括电子健康档案（EHR）、医保claims数据、电子病例（EMR）、疾病登记数据库、可穿戴设备监测数据、患者报告结局数据、药物警戒数据库、生物样本库数据等，区别于RCT产生的高度标准化控制型数据。真实世界证据（RealWorldEvidence,RWE）：通过对真实世界数据的分析获得的，与药物使用和潜在获益-风险相关的临床证据，符合监管要求的真实世界证据可支持药品注册决策。目标试验模拟（TargetTrialEmulation）：通过预先设定研究问题、纳入排除标准、干预措施、结局指标等，模仿目标RCT的设计框架，利用真实世界数据开展研究的设计思路，可有效降低RWS的偏倚。阳性预测值（PositivePredictiveValue,PPV）：衡量终点事件识别准确性的指标，定义为算法识别的终点事件中，经人工复核确为真实终点的比例，终点识别PPV≥85%为可接受水平，关键终点PPV需≥90%。二、研究设计的核心原则2.1问题导向原则真实世界研究的设计必须围绕明确、具体的临床/监管问题展开，问题需符合PICO框架：P（Population，研究人群）、I（Intervention，干预措施）、C（Comparator，对照措施）、O（Outcome，研究结局），避免宽泛模糊的研究问题。例如，“评估二甲双胍对中国2型糖尿病患者的心血管获益”优于“研究二甲双胍的临床效果”。针对不同研究目的，需匹配对应的设计类型：研究目的推荐设计类型证据级别特点探索新适应症、安全性信号前瞻性队列、病例对照、病例系列探索性，可产生假说确证有效性/获益风险基于目标试验模拟的回顾性/前瞻性队列、嵌套病例对照可产生支持监管决策的高等级证据评估长期安全性、稀发不良反应登记研究、全队列安全性监测可获得大样本长期安全性数据比较不同干预的效果差异倾向评分匹配（PSM）队列、工具变量分析队列控制混杂后的比较性证据真实世界研究的核心挑战是混杂偏倚、选择偏倚和信息偏倚，设计阶段需预先制定明确的控制策略：1.混杂偏倚控制：对于已知混杂因素，需在设计阶段明确收集所有已报道的与研究问题相关的混杂变量，包括人口学特征、基线疾病严重程度、合并症、合并用药、基线实验室检查结果等；样本量允许时推荐采用倾向评分匹配/加权、逆概率处理加权（IPTW）等方法调整混杂；对于未知混杂，可采用工具变量分析、阴性对照设计、敏感性分析量化混杂的影响。2.选择偏倚控制：设计阶段需明确定义纳入排除标准，避免因入组标准过严导致人群代表性不足，或入组标准过宽引入无关人群；采用动态队列纳入方式时，需明确规定入组时间窗，避免不朽时间偏倚；对于缺失数据，需预先制定缺失值处理策略，采用多重插补等方法减少偏倚，避免直接删除缺失病例。3.信息偏倚控制：终点指标采用盲法判定，对非预设的探索性终点需明确标注；采用算法识别终点时，需预先对算法进行验证，计算并报告终点识别的阳性预测值；患者报告结局需采用经过验证的标准化量表，避免自制未验证的工具。2.3可重复性与透明化原则研究方案需预先注册，明确所有分析计划，禁止事后更改研究问题和终点；所有数据来源、变量定义、代码、分析方法需透明公开（符合隐私保护要求前提下），保障研究可重复；对于探索性分析和验证性分析需明确区分，避免p-hacking。三、不同类型真实世界研究的设计要点3.1支持上市后适应症扩展的真实世界研究设计此类研究目的是确证药物在拓展适应症人群中的有效性和安全性，通常要求较高的证据等级，优先采用目标试验模拟设计：1.研究人群定义：需严格匹配拟拓展适应症的临床诊断标准，明确纳入年龄范围、疾病分期、合并症限制、既往治疗史要求，排除标准需与监管要求一致，避免排除不符合RCT入组但临床实际存在的患者，以保证人群的真实代表性。例如，免疫检查点抑制剂拓展小细胞肺癌适应症，需明确纳入经组织病理学确诊的复发/难治性小细胞肺癌患者，允许纳入合并自身免疫性疾病的患者（RCT通常排除此类人群），明确说明排除中枢神经系统转移未控制患者的依据。2.干预与对照设置：干预措施需明确药物的剂量、疗程、给药途径，符合药品说明书或临床常规用法；对照选择优先采用临床常用标准治疗作为阳性对照，无标准治疗时可采用空白对照或安慰剂对照（基于已有数据）；需明确规定方案允许的合并治疗，禁止可能影响结局判定的合并用药。3.终点指标设置：主要终点需选择临床有意义的硬终点，如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、不良事件发生率，避免替代终点；次要终点可包括生活质量、医疗资源利用等；需预先明确终点判定标准，如OS定义为从首次用药至任何原因死亡的时间，截尾数据定义为末次随访时未死亡的病例。4.样本量估算：需按照研究设计预先估算样本量，以主要终点为基础计算：对于非劣效设计，非劣效界值需预先设定，通常取阳性对照效应大小的10%-15%，或基于临床意义确定；优效设计按照优效检验公式计算，需考虑10%-15%的脱落率，同时考虑混杂调整对自由度的影响，适当扩大样本量。例如，非劣效设计检验优效组与对照组OS风险比（HR）非劣效界值设为1.3，α=0.05（双侧），检验效能80%，估算需要总样本量1200例，实际入组时扩大至1380例以应对脱落。5.偏倚控制要点：必须采用目标试验模拟框架，模仿拟开展的RCT的所有设计要素；采用倾向评分匹配平衡组间基线混杂，匹配比例通常采用1:1或1:2，卡钳值设为0.2倍倾向评分标准差；对未匹配的混杂进一步采用Cox回归调整；采用敏感性分析检验结果的稳健性，如改变匹配比例、改变非劣效界值、排除不符合方案的患者后重新分析。3.2上市后安全性监测真实世界研究设计此类研究目的是识别药物的稀发不良反应，评估长期安全性风险，通常采用大样本队列或登记研究设计：1.研究人群定义：需覆盖所有使用目标药物的真实人群，避免过度限制入组，保证纳入不同年龄、不同合并症、不同疗程的患者；对于关注特定人群安全性（如老年患者、妊娠患者），需明确分层设计，保证目标亚组的样本量满足分析要求。例如，评估新型降糖药的妊娠安全性，需纳入所有妊娠期间暴露于该药物的孕妇，同时纳入匹配的暴露于其他降糖药的孕妇和未暴露孕妇作为对照。2.暴露定义：明确暴露起始时间、暴露持续时间、暴露剂量分层，区分不同暴露水平（低剂量、中剂量、高剂量），分析剂量-不良反应关系；对于暴露终止时间需明确定义，避免错分暴露状态。3.安全性终点定义：预先明确所有关注的不良反应，包括常见不良事件和潜在的严重稀发不良反应，采用国际医学用语词典（MedDRA）进行编码分类；对于严重不良事件（SAE），需明确判定标准，对识别出的SAE需进行人工复核；需关注特殊安全性结局，如肝损伤、肾损伤、严重心血管事件等，明确诊断标准，如药物性肝损伤采用RUCAM评分量表判定因果关系。4.样本量设计：针对稀发不良反应，样本量需满足能够检出特定发生率的不良反应：如要检出发生率为1/1000的不良反应，95%置信区间不包含0，至少需要3000例暴露人群；要检出发生率为1/10000的稀发不良反应，需要至少5万例暴露人群；对于累积安全性分析，需至少随访5%的暴露患者超过2年，满足长期安全性评估要求。5.偏倚控制要点：优先采用前瞻性登记研究设计，预先制定安全性数据收集流程；采用不良事件主动监测，避免被动监测的报告偏倚；对于罕见不良反应，采用嵌套病例对照设计，从队列中筛选发生不良反应的病例，匹配对照，分析暴露与不良反应的关联，提高统计效率；需预先制定因果关系判定流程，由独立的安全性判定委员会进行判定，避免信息偏倚。3.3比较效果研究（ComparativeEffectivenessResearch,CER）设计此类研究目的是比较两种或多种临床常用药物在真实临床实践中的效果差异，为临床决策和医保目录调整提供证据，多采用回顾性或前瞻性大样本队列设计：1.研究人群：需来自真实临床实践的不同级别医疗机构，覆盖不同地域、不同经济水平人群，保证人群代表性；纳入排除标准需反映临床实际诊疗情况，避免过于严格的排除标准，例如比较两种降压药对原发性高血压患者的心血管保护效果，允许纳入合并慢性肾病、糖尿病的患者，符合临床实际。2.对照设置：需选择临床当前常用的标准治疗作为对照，避免选择已经退市或极少使用的药物作为对照；若为头对头比较，需明确两组的基线特征分层，保证组间可比性。3.终点设置：优先选择临床终点和患者报告结局，包括临床事件发生率、总生存期、生活质量、医疗费用、再住院率等，兼顾临床价值和卫生经济学价值。4.偏倚控制要点：优先采用工具变量分析控制未观测到的混杂，如以医师处方偏好作为工具变量，能够有效控制医生选择偏倚；采用多因素模型调整已知混杂，结合倾向评分加权平衡组间特征；需进行亚组分析，明确不同亚人群（如不同年龄、不同疾病严重程度）的效果差异。3.4探索性真实世界研究设计此类研究目的是探索药物的新作用、新适应症、安全性信号，为后续确证性研究提供假说，设计可相对灵活：可采用病例系列、病例报告、回顾性病例分析、单臂小样本前瞻性队列设计；样本量根据研究目的确定，探索性研究不要求大样本，但若要初步评估有效性，至少需要30例以上可评价病例；需明确标注研究为探索性，所有结论仅为假说，不可作为确证性结论使用；需重点描述潜在的偏倚，说明研究局限性。四、研究方案框架内容规范一份完整的药物真实世界研究方案需包含以下核心内容，各部分内容需明确、具体、可操作：4.1研究背景与立题依据1.研究问题的临床背景：阐述当前临床实践中存在的未满足需求，现有研究（包括RCT和已有的真实世界研究）的局限性，例如“现有RCT证实三代EGFR-TKI对EGFR突变非小细胞肺癌的疗效，但RCT排除了合并稳定脑转移的患者，此类患者在临床中占比约30%，缺乏该人群的疗效证据”。2.研究的科学意义与监管/临床价值：明确研究结果的用途，如支持新适应症注册、补充安全性数据、为临床指南提供证据等。3.预试验结果/前期基础：若已有探索性数据或预分析结果，需在此部分说明，为研究设计提供依据。4.研究假设：明确陈述研究的原假设和备择假设，例如“原假设：奥希替尼在合并稳定脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者中的无进展生存期不劣于标准人群，非劣效界值为1.2；备择假设：奥希替尼在该人群中的无进展生存期非劣于标准人群”。4.2研究目的分为主要目的和次要目的，若有探索性目的需单独列出：主要目的：明确回答核心研究问题，例如“评估XX药物联合标准一线化疗治疗转移性结直肠癌的1年无病生存率，确证其非劣效于当前标准治疗方案”。次要目的：通常包括次要有效性终点评估、安全性评估、不同亚组的效果分析、卫生经济学评估等。探索性目的：例如探索生物标志物与疗效的相关性、特殊人群的疗效等。4.3研究设计类型明确研究设计类型：如“基于目标试验模拟的回顾性队列研究”“前瞻性多中心药物登记研究”“单臂前瞻性确证性真实世界研究”；明确研究的开展方式：多中心/单中心，回顾性/前瞻性，数据来源（如全国多中心电子病历数据库、单中心病历系统、疾病登记平台）；明确研究时间范围：纳入患者的时间窗、随访截止时间。4.4研究人群明确列出纳入标准和排除标准，每条标准需可操作：1.纳入标准：需包含年龄范围、疾病诊断标准（明确诊断依据，如ICD-10编码、组织病理学诊断、影像学诊断）、疾病分期、既往治疗史要求、干预暴露要求、知情同意要求（前瞻性研究需明确）。例如：①年龄18-75周岁；②经组织病理学确诊为EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；③合并经影像学证实的稳定脑转移，无脑转移相关症状；④既往未接受过系统抗肿瘤治疗；⑤签署知情同意书。2.排除标准：明确需要排除的人群，说明排除理由，例如：①活动性未控制的中枢神经系统转移；②对研究药物成分过敏；③合并严重肝肾功能不全（谷丙转氨酶超过3倍正常值上限，肌酐清除率<30ml/min）。3.样本量估算：详细说明样本量估算的方法、参数依据、计算过程、最终样本量。例如：本研究为非劣效设计，主要终点为无进展生存期，假设试验组和对照组中位PFS均为10个月，非劣效界值HR=1.3，双侧α=0.05，检验效能80%，采用log-rank检验计算，需要总样本量960例，考虑10%的失访率，最终计划入组1056例，试验组与对照组按1:1分配，各入组528例。4.5干预与对照1.试验组干预：明确药物名称、商品名、生产厂家、规格、剂量、给药途径、给药频率、疗程，符合临床常规用法，若有不同剂量组需明确分层；明确允许的合并治疗和禁止的合并治疗。2.对照组干预：明确对照的类型（阳性对照/空白对照/历史对照），对照药物/干预的详细信息，同试验组要求；若为观察性研究无干预，需明确对照人群的定义，如“未使用目标药物，采用其他常规治疗的患者”。3.暴露定义：明确暴露起始时间、暴露持续时间、暴露剂量的分层标准，例如“暴露定义为自研究时间窗内首次使用目标药物，累计用药时间≥30天，低剂量组为每日剂量<推荐剂量，中剂量组为等于推荐剂量，高剂量组为高于推荐剂量”。4.6终点指标与判定标准分主要终点、次要终点、探索性终点，每个终点明确判定标准、判定时间点：1.主要终点：明确定义、测量方法、判定流程，例如“主要终点为无进展生存期（PFS），定义为从首次用药至经影像学确认的疾病进展或任何原因死亡的时间，疾病进展采用RECIST1.1标准判定，由独立影像评估委员会盲法判定”。2.次要终点：依次列出，明确每个终点的定义，例如①总生存期（OS）：定义为从首次用药至任何原因死亡的时间；②客观缓解率（ORR）：采用RECIST1.1判定，完全缓解+部分缓解的比例；③3级及以上不良事件发生率。3.终点验证：对于基于算法提取的终点，明确验证方法和可接受标准，例如“本研究基于电子病历的自然语言处理算法识别疾病进展事件，预先抽取10%的病例进行人工复核，要求阳性预测值不低于85%，若未达标则调整算法后重新验证”。4.7数据来源与数据管理1.数据来源：明确说明数据的来源、覆盖人群、时间范围、数据类型，例如“数据来源于国家医疗保险数据库2015年1月-2022年12月的参保人索赔数据，覆盖全国31个省份的2.3亿参保人，包含人口学信息、诊断信息、用药信息、住院信息、出院结局信息”；前瞻性研究需明确数据收集的流程、数据采集表单。2.数据标准化：说明数据清洗、标准化的方法，明确变量编码规则，诊断编码采用ICD-10，药物编码采用ATC编码，不良事件编码采用MedDRA编码。3.缺失数据处理：预先明确缺失数据的处理方法，例如“基线关键变量缺失比例低于5%，采用多重插补法处理，插补次数为10次；结局变量缺失采用末次观察结转法，所有缺失情况需在结果中报告”。4.数据质量评估：明确数据质量评估指标，包括变量完整性、终点准确性、人群代表性，例如“要求基线关键混杂变量的缺失率不超过10%，终点PPV不低于85%，不符合质量要求的数据需剔除”。4.8统计分析计划预先明确所有统计分析方法，区分预设分析和事后分析：1.分析集定义：明确全分析集、符合方案集、安全性分析集的定义，例如“全分析集纳入所有符合纳入排除标准且至少使用一次研究药物的患者，用于主要分析；符合方案集纳入全分析集中依从性≥80%，无重大方案违背的患者，用于敏感性分析；安全性分析集纳入所有至少使用一次研究药物的患者，用于安全性分析”。2.描述性统计：明确人口学特征、基线特征的描述方法，分类变量采用频数（百分比），连续变量采用均数±标准差或中位数（四分位距）。3.主要分析方法：针对主要终点明确分析方法，例如“主要终点PFS的组间比较采用log-rank检验，计算风险比HR及其95%置信区间，采用Cox比例风险模型调整年龄、性别、疾病分期、合并症、ECOG评分等混杂因素”；比较效果研究若采用倾向评分匹配，需明确匹配方法、卡钳值、匹配比例。4.偏倚调整与敏感性分析：明确混杂调整的方法，列出所有需要调整的混杂变量；明确敏感性分析的方案，例如“①改变匹配比例为1:2重新分析；②排除入组后30天内发生终点事件的患者，排除不朽时间偏倚后重新分析；③改变非劣效界值为1.25重新分析；④采用多重插补处理缺失数据后重新分析”，若所有敏感性分析结果一致，说明结论稳健。5.亚组分析：明确预设的亚组，例如按年龄（<65岁/≥65岁）、性别、疾病分期、合并症分层分析，亚组分析需检验交互作用，避免多重比较导致的假阳性。4.9伦理与知情同意1.伦理审查：明确本研究需要经过牵头单位伦理委员会审查，前瞻性研究必须获得伦理批准后方可开展；回顾性研究基于匿名化的数据，可申请豁免知情同意，但需符合赫尔辛基宣言和相关法规要求。2.知情同意：前瞻性研究明确需要所有受试者签署知情同意书，知情同意书的内容符合法规要求；回顾性研究明确隐私保护措施，所有数据去标识化处理，保护受试者权益。3.数据隐私保护：明确数据存储、使用的隐私保护措施，符合《个人信息保护法》《医疗卫生机构网络安全管理办法》等相关法规要求，禁止泄露受试者个人信息。4.10研究组织与实施进度明确研究牵头单位、参与单位、项目负责人、各参与方的职责；