药用辅料登记资料要求(试行)

药用辅料登记资料要求(试行)一、适用范围与登记分类（一）适用范围本要求适用于在中国境内上市药品生产中使用的国产和进口药用辅料的登记管理。用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法用量的药品中使用的药用辅料，均应按照本要求完成登记；以下情形除外：1.尚未完成临床试验，仅用于临床试验阶段药品配套使用的药用辅料，可随药品注册申报一并提交资料，无需单独登记；2.药品批准证明文件中已载明且未变更的药用辅料，无需重新登记；3.自研发生产自用且未对外销售的药用辅料，可由关联药品注册申请人随药品注册一并申报，也可由生产企业单独登记。（二）登记分类药用辅料登记按照风险程度分为三类：1.A类：新型药用辅料，即国内首次上市销售的药用辅料；已上市药用辅料改变其生产工艺、改性结构、控释特性等可能影响药品安全性、有效性的重大变更的药用辅料，按照A类管理。2.B类：境内已上市，但已上市药品中未使用过、国内药品监管机构未批准过的药用辅料；境外已上市且已在境外上市药品中使用，但境内未上市销售的药用辅料，按照B类管理。3.C类：境内已有上市销售、且已在获批药品中使用的药用辅料，按照C类管理。二、登记主体与登记流程要求（一）登记主体要求1.国产药用辅料登记主体为持有合法生产资质的药用辅料生产企业；多个企业生产同一药用辅料的，应当分别单独登记。2.进口药用辅料登记主体为境外药用辅料生产企业，境外生产企业应当指定中国境内的企业法人作为其登记代理人，代理人承担相应的法律责任。3.登记主体应当对登记资料的真实性、完整性、准确性和可追溯性负责，保证登记资料与实际生产情况一致，持续更新登记信息，及时报告变更情况。（二）登记流程要求1.登记申请：登记主体通过国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称CDE）线上登记平台提交电子登记资料，同时按要求提交一份纸质资料存档。2.资料受理：CDE在5个工作日内完成资料形式审查，符合形式要求的予以受理，公示登记受理信息；不符合要求的，一次性告知需要补正的内容，登记主体应当在30个工作日内完成补正，逾期未补正的，视为撤回登记申请。3.技术审评：A类、B类登记由CDE组织技术审评，审评时限为120个工作日，需补充资料的，补充资料时间不计入审评时限；C类登记仅进行资料完整性核查，核查时限为30个工作日。4.结果公示：审评或核查完成后，CDE在官方平台公示登记号、登记信息、批准状态，登记状态分为“激活A”“激活B”“激活C”和“终止”“注销”，激活状态的药用辅料方可用于关联药品注册申报。三、登记资料基本要求（一）总体要求1.登记资料应当完整、规范，数据真实、可靠，引用文献应当注明出处，不得提供虚假数据、虚假资料。2.电子资料应当采用PDF格式，可编辑电子表格应当采用Excel格式，所有资料应当与纸质资料保持一致，关键研究数据应当提供原始电子数据文件。3.进口药用辅料登记资料应当提供中文文本，同时附原文文本，中文文本应当与原文内容一致，翻译准确无误。4.登记资料应当按照本要求规定的顺序整理，每个部分应当标注清晰的页码和章节号，附详细的资料目录。（二）资料模块要求登记资料分为5个模块，具体要求如下：模块1：行政管理信息1.登记申请表：应当包含药用辅料名称、化学名称/通用名称、结构类型、登记分类、商品名、分子式、分子量、CAS号、生产企业信息、代理人信息、联系人信息、联系电话、电子邮箱、登记主体声明等内容，声明应当明确登记主体对资料真实性、合法性负责，承诺接受监管部门的监督检查。2.证明性文件：（1）国产药用辅料：生产企业营业执照、药品生产许可证（如涉及）、药品GMP证书（如已取得）复印件；如果是委托生产的，应当提供委托生产协议、被委托方的生产资质文件。（2）进口药用辅料：境外生产企业合法生产证明文件，由生产企业所在国家/地区药品监管机构或者行业协会出具；境外生产企业的商业登记文件复印件；登记代理人的营业执照复印件、代理协议原件；进口药用辅料在境外上市销售的证明文件（B类需提供，A类无需提供）。（3）专利信息：药用辅料本身以及应用涉及的专利情况，包括专利名称、专利号、专利权人、专利有效期，不涉及专利的应当提交声明；存在专利纠纷的，应当说明纠纷情况以及解决进展。（4）知识产权声明：登记主体应当声明所提交的资料不侵犯第三方知识产权，若发生纠纷由登记主体承担全部法律责任。3.生产信息概要：简述药用辅料的生产工艺路线、年产量、主要生产设备、质量控制标准，列明该药用辅料当前已经关联的药品品种、药品注册申请编号。4.原辅料来源信息：生产该药用辅料所用的起始原料、试剂、溶剂的来源、质量标准、供应商信息，列明关键起始原料的生产企业名称、资质。模块2：药学研究资料1.结构确证资料：（1）小分子药用辅料：应当提供元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、X射线衍射晶型数据，如果存在手性中心，应当提供比旋度、手性色谱分析数据，确证化学结构；对于盐类、络合物、结晶水合物、溶剂化物，应当提供相应的确证数据，说明结晶水/溶剂的比例。（2）大分子药用辅料、天然来源药用辅料（如淀粉、纤维素衍生物、明胶等）：应当提供化学结构、分子量及分布、取代基位置及取代度、聚合度等特征数据，针对聚合物的多分散性，应当提供分子量分布范围、多分散系数（PDI）检测数据；对于多糖类辅料，应当提供单糖组成、糖苷键类型等结构信息。（3）已知结构的C类药用辅料：可提供公开发表的结构确证文献资料，简化自主研究数据，但需说明其结构与已上市药用辅料的一致性。2.生产工艺研究资料：（1）应当提供完整的生产工艺流程图，标注各步骤的工艺参数（反应温度、压力、时间、投料比、pH值等），说明关键工艺步骤和工艺控制点；说明工艺开发过程，包括工艺路线选择、参数优化的研究数据，论证当前工艺的合理性。（2）说明生产用起始原料、试剂、溶剂的质量要求，关键起始原料的质控要求；说明工艺过程中杂质去除方法，去除工艺步骤的去除效率验证数据；对于生产中使用的有机溶剂，应当列明溶剂残留种类，说明后续去除工艺，符合ICHQ3C要求。（3）生产规模说明：应当提供中试以上规模的生产数据，A类、B类药用辅料应当提供至少三批中试规模生产数据，生产批量不低于商业化生产批量的十分之一，且不低于10公斤；C类药用辅料提供至少三批代表性生产批量数据即可。（4）说明生产过程中的质量控制措施，包括中间产品的质控项目、检测方法、合格标准。3.质量控制研究资料：（1）质量标准：应当符合中国药典要求，中国药典未收载的，可符合国外药典标准，企业应当制定内控质量标准，列明所有质控项目、检测方法、合格限度；A类、B类药用辅料的内控标准应当高于法定标准，增加安全性相关质控项目。（2）分析方法开发与验证：各检测项目应当提供方法开发过程，针对杂质、含量等关键项目，应当提供完整的方法学验证资料，包括专属性、线性、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性等验证数据，证明方法适合该辅料的质量控制。（3）杂质研究：按照ICHQ3A、Q3B要求开展杂质研究，列明所有已知杂质、未知杂质的结构、来源、控制限度，说明杂质在工艺过程中的去除情况，提供杂质安全性评估数据；对于重金属、残留溶剂、微生物限度、内毒素等安全性项目，必须符合法定要求，提供详细检测数据。（4）三批产品检验提供连续三批代表性生产批量产品的全项检验报告，证明产品质量符合注册标准要求。4.特性分析研究：（1）物理性质：提供性状、溶解度、密度、堆密度、振实密度、孔隙率、比表面积、粒径分布、熔点、晶型、吸湿性、流动性、pH值、解离常数（pKa）等物理特性数据，对于用作片剂黏合剂、崩解剂、润滑剂的辅料，应当重点提供流动性、压缩成型性相关数据；对于用作乳化剂、增溶剂的辅料，应当提供HLB值、表面张力、临界胶束浓度等数据。（2）化学性质：提供酸碱稳定性、氧化稳定性、光稳定性、热稳定性数据，说明该辅料与常用原料药、其他药用辅料的相容性，重点考察与主药之间是否发生相互作用、是否产生新杂质，相容性研究应当提供详细的试验设计和检测数据。5.稳定性研究资料：（1）影响因素试验：提供高温（60℃、40℃）、高湿（RH75%、RH92.5%）、强光（4500lux±500lux）条件下10天的稳定性考察数据，考察指标包括性状、有关物质、含量、pH值等关键项目，确定辅料的敏感因素。（2）长期稳定性试验：采用拟定包装材料，放置于长期试验条件（25℃±2℃，RH60%±5%），A类、B类辅料应当提供至少12个月长期试验数据，C类提供至少6个月数据，后续应当及时更新稳定性数据，承诺有效期内定期上报稳定性结果。（3）加速稳定性试验：放置于加速试验条件（40℃±2℃，RH75%±5%），A类、B类提供至少6个月数据，C类提供至少3个月数据。（4）包装材料/容器相容性：考察药用辅料与直接接触包装材料的相容性，确认没有浸出物迁移进入辅料，没有辅料对包装材料产生腐蚀、降解作用，提供浸出物检测数据和安全性评估。（5）根据稳定性研究结果确定药用辅料的有效期、储存条件，说明有效期制定依据。模块3：毒理学研究资料毒理学研究要求根据登记分类、给药途径、每日最大暴露量确定，遵循毒理学研究逐步推进的原则，已有公开毒理学安全性数据、符合要求的可减免部分试验：1.安全性基础资料：（1）提供该药用辅料已发表的毒理学研究文献综述，整理已有急性毒性、重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性数据，评估现有数据的充分性。（2）提供杂质的单独安全性评估，对于含量超过鉴定阈值的杂质，应当提供其毒理学数据，确定控制限度的合理性。（3）说明药用辅料的人体暴露情况，若该辅料已在境外上市多年，提供上市后安全性监测数据，说明临床使用中的不良反应发生情况。2.分类试验要求：（1）C类药用辅料：已经中国药典或者国家药品监管部门批准，安全性已经充分评估的，仅需提供文献综述和现有安全性资料，减免自主试验。（2）B类药用辅料，口服给药途径、每日暴露量不超过2g的：提供急性经口毒性试验、一项遗传毒性试验（细菌回复突变试验）、90天经口重复给药毒性试验数据；已有文献数据符合要求的可减免；注射给药途径、吸入给药途径的，应当提供完整的重复给药毒性试验、局部刺激性试验、过敏试验数据。（3）A类药用辅料：应当按照给药途径提供完整的毒理学研究资料，至少包括：急性毒性试验、遗传毒性组合试验（细菌回复突变试验+体外哺乳动物细胞染色体畸变试验/体内微核试验）、重复给药毒性试验（临床拟用最长给药周期对应周期，一般口服至少90天，注射至少6个月）、生殖毒性试验（生育力与早期胚胎发育试验、胚胎-胎仔发育试验、围产期毒性试验）、局部刺激性试验、过敏试验，必要时提供致癌性试验。（4）新型纳米级药用辅料：应当额外提供纳米材料特异性毒理学研究资料，包括体内分布、蓄积毒性、免疫原性研究数据。3.安全性评价要求：基于毒理学研究数据，计算安全边际，明确该药用辅料的最大安全暴露剂量，分析潜在的安全风险，说明风险控制措施。模块4：制剂应用信息与关联资料1.适用范围与常用剂量：列明该药用辅料在制剂中的功能（如填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂等），说明可应用的给药途径（口服、注射、外用、吸入等），列明在不同制剂中的常用添加量范围，最大添加量，说明最大添加量确定依据。2.制剂应用技术资料：提供该辅料在制剂中的应用特性，比如对制剂溶出度、硬度、稳定性的影响，对原料药生物利用度的影响，提供代表性制剂的处方工艺研究数据，说明该辅料使用过程中的注意事项。3.相容性数据：提供该辅料与常用原料药、其他辅料、包装材料的相容性研究总结，明确不相容的物质种类，提示使用风险。4.**已关联药品信息：列明该药用辅料已经用于哪些上市药品，或者已经申报的药品注册，药品名称、注册分类、注册申请号，给药途径、辅料添加量。模块5：其他资料1.杂质表、关键图谱汇总，包括结构确证所有图谱、杂质定位图谱、批检验典型色谱图。2.变更记录，若该登记资料发生过变更，列明历次变更内容、变更时间、批准情况。3.参考资料目录，列明所有引用的文献、专利、法规文件来源。四、变更登记要求药用辅料登记信息发生变更的，登记主体应当按照变更分类提出变更登记申请：1.重大变更：改变生产工艺、改变关键起始原料来源可能影响辅料质量和安全性的，变更药用辅料质量标准提高控制限度、增加质控项目的，变更生产场地搬迁至新厂址的，按照重大变更管理，登记主体应当提交全套变更研究资料，CDE按照A/B类审评要求进行技术审评，审评通过后更新登记信息。2.中等变更：变更包装材料、不影响质量的生产工艺微调、变更供应商不影响关键起始原料质量的，按照中等变更管理，登记主体提交变更研究资料，CDE进行资料完整性核查，核查通过后更新登记信息。3.微小变更：变更登记主体联系方式、代理人信息、文字性修改等不影响药用辅料质量的变更，按照微小变更管理，登记主体提交变更说明即可，CDE在10个工作日内完成信息更新。登记主体应当在变更实施前完成变更登记，关联药品的上市许可持有人应当根据药用辅料变更情况，评估对药品质量的影响，按照药品变更管理要求完成相应的研究和申报。五、资料减免情形要求符合以下情形的，可减免相应研究资料：1.C类药用辅料，其质量符合中国药典要求的，可减免结构确证自主研究资料，仅提供文献资料即可；毒理学研究资料可仅提供公开安全性数据综述，减免自主试