13侵袭性真菌感染

侵袭性真菌感染王楠目录

01.侵袭性真菌感染现状02.抗真菌药的分类及用法03.抗真菌药的药代动力学04.抗真菌药的相互作用05.抗真菌药的指南推荐01侵袭性真菌感染现状1.侵袭性真菌感染现状——概念深部真菌感染又称侵袭性真菌感染（invasivefungalinfections，IFI），是由深部病原菌侵入除皮肤、毛发、甲床等浅部组织以外的内脏器官和皮下组织而引起，严重时甚至可导致全身性感染。其多发于免疫力低下人群。1.侵袭性真菌感染现状

侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大，成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染有着重要的实用价值。1.侵袭性真菌感染现状——真菌感染类型真菌感染浅部深部浅表，皮肤角质层的最外层、毛发表面：如毛结节菌病皮肤、粘膜、指甲、毛发：如甲真菌病、口腔念珠菌感染皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等侵袭性真菌病原发性（致病性真菌）：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等继发性（条件性真菌）：念珠菌病、曲霉菌、隐球菌病、毛霉病等1.侵袭性真菌感染现状——危险因素基础疾病免疫功能障碍治疗药物接受大手术or置管危重症糖尿病：导致条件致病性真菌感染，几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病免疫抑制性疾病；免疫功能低下患者免疫制抑制性治疗；长期使用广谱抗生素创伤、烧伤、腹部手术、器官移植；体内留置导管长期住ICU的危重病人：重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约70%的真菌感染病人有多次住院史1.侵袭性真菌感染现状——临床诊断原发性继发性多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理尽量确诊治疗。多见于医院获得性感染，宿主存在比较明显的真菌感染高危因素，临床过程紧急，需综合分析，及时行拟诊治疗或临床诊断治疗。1.侵袭性真菌感染现状——临床诊断拟诊经验性治疗临床诊断抢先治疗确诊目标性治疗预防高危患者感染过程临床预防和治疗侵袭真菌感染策略1.侵袭性真菌感染现状——临床诊断预防治疗高危但无明确证据级症状为高危患者，如存在免疫缺陷（中性粒细胞<1000/mm3，HIV/AIDS，使用免疫抑制剂的骨髓或器官移植患者、肿瘤化疗等）、长期应用皮质激素、重症监护、大型手术后等，在系统真菌感染的临床表征出现前采取的抗真菌治疗措施经验治疗高危有症状但没有诊断依据高危患者出现不明原因发热（体温>38.5℃）3日以上，广谱抗菌药治疗3-5天无效者，应接受抗真菌经验治疗，建议治疗同时采集标本作真菌培养，治疗药物应选择广谱抗真菌药，对念珠菌和曲霉菌等均有效。1.侵袭性真菌感染现状——临床诊断抢先治疗高危并有一些微生物学证据具有基础疾病及系统真菌感染的临床表现（曲霉病、念珠菌病、隐球菌病等）：痰、尿、便等标本的真菌培养至少2次阳性且为同一菌种者，和/或涂片镜检可见菌丝，和/或特异性真菌血清学检查阳性者，应把握治疗时机进行抢先治疗。确诊治疗有确凿的真菌学证据具有系统真菌感染的临床表现，组织病理学检查真菌阳性，和/或封闭无菌腔体液标本（如血、胸水、腹水），或经纤维支气管镜用防污染毛刷取得的样本，以及支气管肺泡灌洗取得的标本的真菌培养阳性，则系统真菌感染诊断可以确立，此时采取的治疗措施。1.侵袭性真菌感染现状——临床诊断2.抗真菌药的分类及用法——作用机制核苷类似物氟胞嘧啶类

-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯氮唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂棘白菌素细胞核2.抗真菌药的分类作用机理分类代表药物代表品种杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净；米卡芬净；阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14-α-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑；伏立康唑；伊曲康唑作用于细胞壁抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶2.抗真菌药的分类微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素多烯类白色念珠菌++++++++++++++++++光滑念珠菌±±+++++++热带念珠菌++++++++++++++++++近平滑念珠菌++++++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++++新型隐球菌++++++++++-+++烟曲霉-++++++++++++黄曲霉-++++++++++++(MIC高)镰刀菌-±++++-++(脂质制剂)结合菌---+++-+++脂质制剂)-无活性；±可能有活性；+有活性（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床长常有效）————TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010（40thEdition)2.抗真菌药的分类——适应症氟康唑伊曲康唑

伏立康唑

两性霉素B卡泊芬净1、系统性念珠菌病2、隐球菌病3、粘膜念珠菌病4、经化疗或放疗后恶性肿瘤易感者的真菌感染的预防5、免疫功能正常者的地方性深部真菌病，球孢子菌病，类球孢子菌病，孢子丝菌和组织胞浆菌病1、曲霉病2、念珠菌病3、隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）；对于免疫受损的隐球菌病患者及所有中枢神经系统隐球菌病患者，只有在一线药物不耐受或无效时，方可使用本品治疗；4、组织胞浆菌病1、治疗侵袭性曲霉病2、治疗非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症3、治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染4、治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染适用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者，如败血症、脑膜炎（隐球菌及其他真菌）、腹腔感染（包括与透析相关者），肺部感染、尿路感染和眼内炎等1、经验性治疗中性粒细胞减少，伴发热病人的可疑真菌感染2、治疗对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病2.抗真菌药的分类及用法——氟康唑适应症用量疗程念珠菌血症、播散性念珠菌病和其他侵袭性念珠菌感染第1天400mg，随后每天200mg，对重症患者每日剂量可增至400mg根据临床治疗反应而确定，隐球菌病的疗程一般不少于6～8周预防用药每日50～400mg，具体剂量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定对有严重或迁延性中性粒细胞减少等系统性真菌感染高危因素的患者，推荐预防剂量为每日400mg中性粒细胞减少者，一般需要在预计可能出现的中性粒细胞计数超过1000后7d。

口服迅速吸收，进食对药物吸收基本无影响；血浆消除半衰期长，每日只需给药1次；氟康唑在脑脊液中的浓度约为其血药浓度的60％。2.抗真菌药的分类及用法——伊曲康唑IFI确诊、临床诊断和拟诊患者的治疗:推荐剂量为第1、2天200mg／次，2次／d，静脉滴注；第3～14天200mg静脉滴注，1次／d，滴注时间不少于1h，其后口服200mg，2次／d，直至症状改善及影像学上病灶基本吸收。IFI的预防治疗:口服液每天5mg/kg,疗程一般为2～4周。具有负性收缩特性，禁用于明显心脏收缩功能不全者适应症2.抗真菌药的分类及用法——伏立康唑用法用量负荷剂量静脉给予6mg/kgQ12h,连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg,在1～2h内输完。维持剂量静脉给予4mg/kgQ12h。剂量调整：1、治疗不耐受者将维持剂量降至3mg/kgQ12h2、与苯妥英或福布汀合用时，建议剂量增加为5mg/kgQ12h3、肾功能不全：Ccr<50ml/min，应用注射剂可发生赋形剂蓄积，宜选用口服给药4、肝功能不全：建议轻到中度肝硬化患者负荷剂量不变，但维持剂量减半5、儿童：2-12岁，7mg/kgQ12h。如不能耐受，可减至4mg/kgQ12h大量循证证据支持其作为侵袭性曲霉菌感染的首选；侵袭性念珠菌感染的一线选择适应症2.抗真菌药的分类及用法——两性霉素B注意事项:两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性,需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测,应避免与其他肾毒性药物合用。另外,应注意两性霉素B在输液中的反应,可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。注射用两性霉素B注射用两性霉素B脂质体初始剂量1-5mg或0.02-0.1mg/kg3-4mg/kg维持剂量0.6-0.7mg/kg3-4mg/kg最大剂量1mg/kg6mg/kg给药间隔每日或隔1-2日给药1次每日适应症2.抗真菌药的分类及用法——卡泊芬净侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉感染：第1天70mg，第2天起50mg，1次／d，缓慢静脉滴注1h剂量调整：1、肝功能不全：建议中度肝功能不全患者首次70mg，之后调整为35mg。2、儿童（3个月-17岁）：首次70mg/m2（日实际剂量不超过70mg),之后给予50mg/m2。3、与代谢诱导作用的药物合用，包括：依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平，应考虑给予成人日剂量70mg，儿童调整到70mg/m2。侵袭性曲霉菌的挽救治疗有45%的成功率；持久性中性粒细胞减少性发热的经验性治疗，疗效与两性霉素B脂质体相似，毒性低；光滑念珠菌的耐药率在3-15%之间适应症3.抗真菌药的药代动力学PK/PD分类浓度依赖性时间依赖性时间依赖性（长PAE）PK/PD指标AUC/MIC；Cmax/MICT>MICAUC/MIC;T/MIC代表药物多烯类：两性霉素B；棘白菌素类：卡泊芬净氟胞嘧啶类三唑类：氟康唑、伊曲康唑等治疗学优化方式优化浓度优化时间优化剂量3.抗真菌药的药代动力学——组织分布氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B卡泊芬净分子量306.28349.31705.64924.091213.42蛋白结合率105899.8>9597脑脊液>6060<100-4<5眼组织28-7538100-380尿液90<21-103-20<23.抗真菌药的药代动力学——代谢及清除途径抗真菌药代谢途径肾脏清除粪便清除两性霉素B及其脂质体原型×氟康唑最少80%原形11%代谢产物√伊曲康唑经肝脏CYP3A4代谢代谢产物代谢产物为主3%-18%原形排出伏立康唑经CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代谢80%-83%代谢产物，<2%原形×卡泊芬净肝脏水解及N-乙酰化为主9%原形41%代谢产物35%代谢产物3.抗真菌药的药代动力学—肾功不全对清除的影响抗真菌药物肾功能正常时t1/2终末期肾病时t1/2两性霉素B24h24h两性霉素B脂质体173h173h氟康唑37h100h5-氟胞嘧啶3-6h75-200h伊曲康唑注射液21h25h伊曲康唑口服液21h25h伏立康唑（非线性动力学）6h6h卡泊芬净9-11h9-11h米卡芬净15-17h15-17h3.抗真菌药的药代动力学—血透对抗真菌药清除的影响三唑类棘白菌素类两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净血浆蛋白结合率%高低（11-12）高（99.8）低（58）高（97）高（>99）是否可通过透析膜否是否是否否血液透析对血药浓度的影响无降低（血透3h，血浆浓度降低约50%）无降低（加速清除，透析4h无需调整剂量）无无3.抗真菌药的药代动力学药物肝、肾功能受损时的剂量调整多烯类两性霉素B肾：肌酐清除率<50ml/min时需要将剂量减少50%；肝：不需要剂量调整两性霉素B脂质体肝肾：不需要剂量调整三唑类氟康唑肾：肌酐清除率<50ml/min时需要将剂量减少50%；肝：不需要剂量调整伊曲康唑肾：肌酐清除率<30ml/min时，可发生环糊精蓄积，禁用静脉制剂，可用口服制剂替代肝：不需要剂量调整伏立康唑肾：肌酐清除率<50ml/min时，可发生环糊精蓄积，慎用静脉制剂，可有口服制剂替代肝：轻至中度肝功能不全时，负荷剂量不变，维持剂量减半；重度肝功能不全时，避免使用3.抗真菌药的药代动力学药物肝、肾功能受损时的剂量调整棘白菌素类卡泊芬净肾：不需要剂量调整肝：中度肝功能不全时需要减量（首剂70mg，以后35mg/d）米卡芬净肝肾：不需要剂量调整氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶肾：肌酐清除率<50ml/min时，需要延长给药时间间隔至12-24h；肌酐清除率<10ml/min时，需要延长给药时间间隔至24-48h肝：不需要剂量调整3.抗真菌药的药代动力学—不良反应4.抗真菌药的相互作用4.抗真菌药的相互作用——两性霉素B药物注释环孢素他克莫司氨基糖苷类抗生素-肾毒性-建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测-合用增加肾毒性，建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测噻嗪类和袢利尿剂糖皮质激素-体液和电解质紊乱--如需要，补充电解质地高辛-增加心脏自律性和抑制钠-钾泵：AMB导致的低钾血症5-氟胞嘧啶-骨髓抑制：AMB有关的肾毒性造成5-氟胞嘧啶经肾脏清除减少4.抗真菌药的相互作用——两性霉素B甲强龙↑峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4fold）地塞米松↑药物暴露（3-4fold）布地奈德↑峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4fold）强的松龙↑暴露时间和半衰期（13–30%）与糖皮质激素的药物相互作用建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243BollandMJ,AnnPharmacother(2004)38(1/Jan):46-94.抗真菌药的相互作用——三唑类细胞色素P450同工酶的抑制剂或底物

---三唑类之间存在很大差异DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39Flu：氟康唑Itr：伊曲康唑Pos：泊沙康唑Vor：伏立康唑4.抗真菌药的相互作用——三唑类药物相互作用免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用糖皮质激素增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关化疗药增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后，才开始唑类治疗心血管药物增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康唑、伏立康唑合用胃肠药与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美拉唑剂量减半4.抗真菌药的相互作用——三唑类药物相互作用抗组胺药增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定、阿司咪唑合用单克隆抗体减低CD20单抗的肿瘤杀伤作用氟喹诺酮抗生素延长QT间期风险，尖端扭转型室速风险镇定剂抑制苯二氮唑类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪达唑仑和三唑仑合用利福霉素极大降低唑类药物的血中暴露4.抗真菌药的相互作用——棘白菌素类阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净GlarealozoyensisAspergillusnidulansColeophomaempetriNOOONHOHHHHOHCH3OOH2NOHNHHOH2NHONHH

NOHOHHNOHN

HHOH3CCH3CH3OOONOOHNNOOOOONOH3CSOOHOOHHOHOOHH

NNHNHH3CH2NHOHOOHNHOHOHCH3OONH3CONOOOOOHOHOHOOHH

NNHOHHOHOOHNHHNCH3OHNHH3CH3C

三种药物具有不同的侧链，侧链是药物溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇*脂肪酸复杂的芳香烃烷氧三苯基4.抗真菌药的相互作用——棘白菌素类药物卡泊芬净1阿尼芬净2米卡芬净环孢霉素↑卡泊芬净AUC(35%)↑阿尼芬净AUC(22%)↓16%环孢霉素清除他克莫司↓他克莫司

AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司药物浓度监测无无西罗莫司NodataNodata↑西罗莫司AUC(21%)西罗莫司药物浓度监测硝苯地平NodataNodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)硝苯地平药物浓度监测利福平↓卡泊芬净稳态血药浓度无无5.抗真菌药的指南推荐中国2013年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则2016年中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南美国2016年念珠菌感染临床实践指南5.抗真菌药的指南推荐2013年2016年念珠菌血症非中性粒细胞缺乏者首选——氟康唑（800mg首剂，随后400mg/d维持）、卡泊芬净（70mg首剂，随后50mg/d维持）、米卡芬净（100mg/d）备选——两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑若病情严重或有唑类预防史，则首选棘白菌素类药物。强烈推荐—棘白菌素类药物进行初始治疗（卡泊芬净：负荷剂量70mg，50mg/d；米卡芬净：100mg/d）替代治疗—两性霉素B脂质体、氟康唑粒细胞缺乏伴念珠菌病首选——棘白菌素类、两性霉素B脂质体备选——氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑----一、侵袭性念珠菌病5.抗真菌药的指南推荐IDSA2016棘白菌素→氟康唑临床症状稳定，对氟康唑敏感（如白念），复查血培养结果转阴的患者，推荐将棘白菌素类更换为氟康唑（通常在5-7天内）AMB→氟康唑病情稳定，抗真菌治疗后反复培养阴性，可在AMB用药5-7天后换用氟康唑治疗疗程隔日或每日血培养明确念珠菌血症转阴，念珠菌清除后治疗2周5.抗真菌药的指南推荐2、泌尿生殖系统念珠菌病：2013年2016年首选氟康唑或伊曲康唑静脉注射治疗2周氟康唑（200mg/d或3mg/kg/d）治疗2周耐药时可使用两性霉素B或其脂质体，或卡泊芬净、米卡芬净多烯类（或者联合口服5-氟胞嘧啶）作为治疗用药选择备注----不推荐应用棘白菌素类治疗5.抗真菌药的指南推荐——目