ISO 10993-182020Amd 12022 医疗器械的生物学评价.第18部分风险管理过程中医疗器械材料的化学特性.修改件1不确定因素的测定标准立项发展报告

StandardizationDevelopmentReport:ChemicalCharacterizationofMedicalDeviceMaterialswithinaRiskManagementProcess—Amendment1:DeterminationoftheUncertaintyFactorEnglishTitle:StandardizationDevelopmentReport:ISO10993-18:2020/Amd1:2022—Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part18:Chemicalcharacterizationofmedicaldevicematerialswithinariskmanagementprocess—Amendment1:Determinationoftheuncertaintyfactor摘要关键词：医疗器械；生物学评价；化学表征；不确定因素；风险管理；ISO10993标准Keywords:Medicaldevices;Biologicalevaluation;Chemicalcharacterization;Uncertaintyfactor;Riskmanagement;ISO10993series一、引言1.1标准化背景与需求分析医疗器械的安全性评价是保障公众健康的重要屏障。在国际标准化组织（ISO）的框架下，ISO10993标准族构成了医疗器械生物学评价的基石性标准体系。其中，ISO10993-18规定了医疗器械材料化学表征的基本要求，旨在通过系统的化学分析手段，为后续的生物学风险评估提供定性和定量的物质信息基础。然而，随着新材料、新工艺、新用途的医疗器械产品不断涌现，单纯的化学表征数据已难以充分满足精细化风险评估的需求。特别是在将化学表征结果应用于系统毒性（如遗传毒性、致癌性、生殖发育毒性等）评价时，如何科学地处理动物实验数据外推到人体的不确定性、种属间差异、个体敏感性差异以及暴露条件差异等复杂因素，成为标准化工作中亟待解决的痛点问题。1.2标准基本信息ISO10993-18:2020/Amd1:2022《医疗器械的生物学评价第18部分：风险管理过程中医疗器械材料的化学特性修改件1：不确定因素的测定》（以下简称“本修订件”）由国际标准化组织（ISO）于2022年5月11日正式发布，为现行有效标准。本修订件是对ISO10993-18:2020的专项修订，其核心任务是补充和明确不确定因素（UF）的测定方法与技术路径，为化学表征数据向安全阈值转换提供标准化的方法学支撑。本修订件的发布，不仅是对ISO10993-18:2020的技术增强，更是对国际医疗器械监管趋同化趋势的积极响应。在IMDRF（国际医疗器械监管机构论坛）推动监管协调的背景下，本修订件为各国监管机构在材料安全性审评中采用一致的化学表征和风险评估方法提供了标准依据。二、标准修订的技术动因与工作基础2.1与ISO10993-17:2002的协同需求ISO10993-17:2002《医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立》确立了以健康风险为基础的可沥滤物允许限量建立方法。该方法的核心环节之一，即是应用不确定因素将动物实验获得的未观察到有害作用的剂量水平（NOAEL）或无可见有害作用水平（LOAEL）等毒理学起点（PoD）转换为人体可接受的暴露剂量。不确定因素（UF）的取值直接决定了允许限量（AllowableLimit,AL）的宽严程度。过大的UF将导致限量过于保守，可能限制新材料在医疗器械中的合理应用；过小的UF则可能导致安全性保护不足。因此，UF的科学测定与合理取值，是连接化学表征数据和毒理学评价的关键环节。而ISO10993-18:2020原始版本在这一具体技术细节上未给出充分的操作指引，本修订件正是为了弥合这一标准间的方法学缺口而制定。2.2ISO10993-1:2018框架下的适配需求ISO10993-1:2018《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》将医疗器械的生物学评价全面融入到风险管理框架之中。该标准强调，化学表征是生物学评价的起点和基础，但在实际的评价路径中，化学表征数据的解读和应用需要一套完整的方法学支撑。在ISO10993-1:2018框架下，评价人员需要依据化学表征结果判断是否需要开展进一步的毒理学试验，或者是否可以直接依据化学表征数据进行安全性论证。此时，不确定因素的测定方法是否科学、是否统一，直接关系到评价结论的可比性和监管决策的一致性。本修订件的发布有效填补了这一框架性要求在具体操作层面的空白。2.3提高化学表征数据可比性与重现性的技术需求在实际的医疗器械安全性评价中，不同评价机构、不同制造商在应用ISO10993-18:2020时，由于缺乏统一的不确定因素测定方法，可能导致针对同一材料的风险评估结果存在较大差异。这种差异不仅增加了监管审评的复杂性，也在一定程度上影响了行业内的公平竞争。本修订件通过明确UF的测定原则、数据来源要求和计算路径，旨在显著提高化学表征数据在风险评价环节中的可比性与评价结论的重现性，从而提升标准实施的统一性和权威性。三、标准的主要内容3.1标准范围本修订件适用于医疗器械材料化学表征过程中，对来源于动物实验的毒理学数据（如NOAEL、LOAEL、BMD等）进行人体外推时不确定因素的测定。适用的毒理学终点包括但不限于：系统毒性、生殖发育毒性、遗传毒性、致癌性等。本修订件侧重方法学指引，适用于评价人员、毒理学家、法规事务专业人员以及监管审评机构在风险管理过程中的规范使用。3.2主要技术修订内容本修订件围绕不确定因素的测定建立了系统的技术框架，主要技术内容包括以下方面：3.2.1不确定因素的分类体系本修订件将不确定因素划分为多个类别，以全面覆盖从动物实验数据外推到人体安全暴露水平过程中的各类不确定性来源，主要包括：-种属间差异（Interspeciesvariability）：反映动物模型外推到人体的固有差异，通常涉及毒代动力学和毒效动力学的种属差异；-个体间差异（Intraspeciesvariability）：反映人类群体中不同个体（包括敏感人群）对同一物质敏感性的差异；-暴露条件差异（Exposureconditiondifferences）：涵盖暴露途径、暴露频率、暴露持续时间等试验条件与临床实际使用条件的差异；-数据库完整性（Databasecompleteness）：当毒理学数据不完整时（如缺乏慢性毒性研究、缺乏生殖毒性研究等），额外增加的安全系数；-LOAEL至NOAEL的外推（LOAELtoNOAELextrapolation）：当仅有LOAEL可用时，用于外推至NOAEL水平的系数。3.2.2不确定因素的选择原则与依据本修订件明确了在选择各分项不确定因素时需考虑的核心因素，包括：-毒理学终点的性质与严重程度（如致癌性、致畸性通常需要较大的UF）；-剂量-反应关系的斜率与形状；-毒代动力学数据（吸收、分布、代谢、排泄）的充分性与种属差异情况；-毒效动力学数据的可靠性；-受试动物的品系、数量及试验设计的合理性；-人体暴露的预期途径、频率与持续时间。3.2.3综合不确定因素的计算方法本修订件详细规定了对各分项UF进行综合计算的方法路径。对于各分项不确定因素，推荐采用相乘的方法进行汇总，即：$$UF_{total}=UF_A\timesUF_B\timesUF_C\times...$$同时，标准也探讨了各分项数值范围及其合取逻辑的合理性边界。此外，对于适用于阈值机制的非致癌性毒理学终点，标准要求明确说明UF的累积依据；而对于遗传毒性致癌物等无阈值机制的毒性终点，标准则指明了不同的评价策略。3.2.4不确定因素应用的数据质量要求为保证不确定因素测定的科学性和可追溯性，本修订件对数据来源提出了明确要求，包括：-毒理学研究应遵循GLP规范或具有可接受的质量保证体系；-关键毒理学研究应优先选用符合OECD测试指南或等效指南的数据；-应系统评估每项研究的质量，包括试验设计、剂量选择、样本量、统计分析方法等；-当存在多项关键研究时，应建立合理的权重判断策略，选择最适宜作为PoD的研究基础。3.2.5报告要求本修订件要求在进行不确定因素测定时，应形成规范化的记录文件，内容涵盖：所依据的关键研究及其质量评估结果、各分项不确定因素的取值依据、综合UF的计算过程以及最终的允许限量推导结果。该要求旨在确保评价过程的透明性和可追溯性。3.3与ISO10993-17:2002的衔接本修订件进一步明确了不确定因素测定结果在ISO10993-17:2002所规定的允许限量建立流程中的应用方式，强化了化学表征、毒理学评价和风险管理之间的标准化衔接路径。四、标准的意义与作用4.1对医疗器械产业的影响本修订件的发布对于医疗器械制造商具有重要意义。首先，它提供了统一的UF测定方法学路径，有助于企业建立规范化的化学表征与风险评估流程；其次，明确了数据质量要求，引导企业在研发阶段即系统收集和整理毒理学数据；第三，提高了不同评价机构之间的结果一致性，降低了因方法差异导致的审评不确定性。4.2对监管科学发展的推动本修订件为监管机构提供了科学统一的审评参考工具，有助于提升监管决策的一致性和可预期性。同时，通过明确UF的应用框架，为监管机构在创新医疗器械（如含新材料、新技术的器械）安全性审评中提供了科学对话的共同语言。4.3对促进标准国际协调的作用本修订件作为ISO层面发布的标准修订件，在国际层面具有广泛的适用性。其发布对于推动各国在医疗器械化学表征与风险评价领域实现方法学层面的协调一致具有积极意义，也为各国转化采用ISO标准提供了更为完善的技术基础。五、主要参与单位介绍本修订件的制定工作由ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会）下设的相应工作组主导完成，具体由ISO/TC194/WG11（化学表征工作组）负责技术内容的编制和完善。ISO/TC194成立于1989年，是国际标准化组织中专门负责医疗器械生物学评价标准制定的技术委员会。其主要工作范围涵盖医疗器械与生物组织的相互作用评价、生物学安全性试验方法、化学表征、风险管理框架下的评价策略以及参考材料的标准化建设。截至目前，ISO/TC194已发布标准数十项，构成了全球医疗器械生物学评价领域最为系统和权威的标准体系。ISO/TC194的结构中，除WG11外，还包括多个专业工作组：-WG3：负责遗传毒性、致癌性和生殖毒性评价相关标准；-WG8：负责刺激与致敏试验相关标准；-WG9：负责全身毒性评价相关标准；-WG14：负责医疗器械临床评价相关标准；-WG16：负责纳米材料评价方法标准。在本修订件的研制过程中，来自各国监管机构、医疗器械产业界、学术研究机构以及检测认证机构的专家共同参与了技术研讨与文本编制工作。各利益相关方在标准制定平台上的充分协商，确保了标准技术内容的科学性、可行性和国际适用性。ISO/TC194的秘书处工作由多国轮流承担，各国通过本国标准化机构参与国际标准制定工作。中国作为ISO常任理事国，全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会（SAC/TC248）积极组织国内专家深度参与了ISO/TC194各项标准的制修订工作，推动了我国在该领域与国际标准的同步发展。六、结论与展望6.1结论ISO10993-18:2020/Amd1:2022作为现行有效的国际标准修订件，在医疗器械材料化学表征与风险评估领域具有重要的技术价值和指导意义。通过系统规范不确定因素的测定方法，本修订件有效弥合了化学表征数据与毒理学安全评价之间的方法学缺口，增强了ISO10993-17:2002允许限量建立方法的操作性和科学性。本修订件确立的综合不确定因素分类体系、计算方法和数据质量要求，为全球医疗器械制造商、评价机构和监管当局提供了统一的技术语言，有助于提升风险评估结论的科学性、一致性和可追溯性，是ISO10993标准族在实施层面的重要完善。6.2展望展望未来，随着医疗器械新材料、新技术和新应用的不断涌现，化学表征与风险评估的标准化需求将持续增长。本修订件作为ISO10993-18:2020体系的重要补充，有望在以下方向发挥更广泛的作用：1.支持监管科学的发展：为监管机构在创新医疗器械审评中提供更加精细化和科学化的评价工具，促进基于风险的方法在监管决策中的深化应用。2.促进与国际监管框架的衔接：本修订件所确立的不确定因素测定方法，可为IMDRF框架下各成员国在化学表征数据互认和审评协调方面提供统一的方法学基础。3.推动计算毒理学方法的整合应用：随着计算机模拟、定量构效关系（QSAR）和体外替代方法等新工具的快速发展，不确定因素的测定有望与新兴替代方法的数据进行有机结合，建立更加精准的外推策略。4.深化与ISO10993-1:2018的协同效应：在风险管理全流程中，化学表征、毒理学评价和生物学试验之间的衔接将更加紧密，本修订件的应用路径有望进一步扩展至更多评价场景。建议各相关方——包括医疗器械制造商、第三方评价机构、检验检测机构和监管审评人员——积极跟踪本修订件的技术要求，及时更新内部技术规范与作业指导书，确保标准的有效实施与持续改进。参考文献[1]ISO10993-18:2020/Amd1:2022,Biologicalevaluationofmedic