第三节 常用实验动物及其在生物医学中的选择应用

第三节常用实验动物及其在生物医学中的选择应用小鼠大鼠兔犬猪非人灵长类禽类成熟早，繁殖力强。性情温顺，胆小怕惊（胆小如鼠）。体小娇嫩，不耐饥饿，不耐寒热。昼伏夜动，其进食、交配、分娩多发生在夜间，其中夜晚与黎明最为活跃，喜欢肯咬。与非同窝雄鼠好斗。白化小鼠怕强光。对各种毒素和病原体易感。对致癌物敏感，有自发性肿瘤系。一、小鼠C57BL/6：1975年日本引进，黑色，乳腺癌发病率低，对放射物质耐受力强，淋巴性白血病发病率6%，对结核杆菌、百日咳、组织胺敏感。BALB/c：白化，乳腺肿瘤发射率低，肺癌发生率高，对放射性照射极为敏感。C3H/He：1975年美国引进，野生色，乳腺癌发病率97%，对致肝癌因素敏感，对狂犬病病毒敏感，对炭疽杆菌有抗力。昆明（KM）：1946年印度引进昆明，白化，抗病力强，繁殖力强,乳腺癌发病率25%。其他：NIH，ICR，CFW，LACA。小鼠-在生物医学中的选择应用（一）药理学及药物临床前评价研究1.各种药物筛选性试验：如镇咳药物的筛选。2.药物效果及其副作用研究，如：利用声源性惊厥小鼠来评价抗痉挛药物；利用小鼠角膜和耳廓反射评价镇定药物；小鼠常用于药物对疾病疗效试验。3.毒性试验和安全分析，如：急毒、慢毒、半数致死量的测定等试验。三致试验。（二）肿瘤学研究近交系小鼠自发性肿瘤进行研究，如：AKR小鼠白血病发生率可达90％，C3H小鼠乳腺癌发病率达97％。而C57BL小鼠乳腺癌发病率极低。结果表明C3H体内有一种乳汁因子会传给雌性子代，在该乳汁因子与激素的共同作用下易产生乳腺癌。小鼠对致癌物质、射线及某些病毒敏感，可诱发各种肿瘤，如：二乙基亚硝胺可诱发小鼠肺癌；感染小鼠白血病病毒可诱发白血病；感染人类腺病毒可诱发小鼠肉瘤及淋巴瘤。进行肿瘤模型的复制：将各种实体瘤、腹水瘤、白血病等一定数量的瘤细胞或无细胞的滤液（病毒性肿瘤）接种于相关品系的小鼠，就可以使该品系的一群小鼠带有相同的肿瘤，其生长速度一致，个体差异小，接种存活率可达100%。这种肿瘤模型经常用在筛选抗肿瘤新药的研究。

移植性肿瘤模型(三)传染性疾病研究小鼠对多种病原体特别是病毒极为敏感，常用于研究传染病的发病机理、临床症状及治疗。例如狂犬病、脊髓灰质炎、流感、脑炎、血吸虫病、疟疾、破伤风等的研究。(四)遗传学和遗传性疾病的研究许多小鼠具有遗传疾病：如小鼠黑色素瘤、糖尿病、肥胖、遗传性贫血、尿崩症、肌肉萎缩症、骨骼硬化症、自身免疫缺陷症等。这些疾病与人类发病相似，可用作人类遗传疾病的动物模型。转基因小鼠：将人类基因导入小鼠基因组中，研究导入基因的作用，寻求目前还无法了解的遗传性疾病的遗传因子。(五)免疫学研究：免疫缺陷小鼠的作用裸小鼠是无胸腺属于免疫缺陷小鼠，可进行异体肿瘤移植。目前已移植人体肿瘤达40种以上。SCID小鼠生理特征为既缺少T细胞、也缺少B细胞，血清中缺少免疫球蛋白，属于严重联合免疫缺陷小鼠，可进行异体肿瘤移植。单克隆抗体最早通过BALB/C小鼠生产。（六）老年病学的研究小鼠寿命短，传代时间短，随着鼠龄的增加，机体内的一些生理生化指标不断发生变化，特别是高龄鼠中老年病明显增多，是老年学研究的极好材料。多用于糖质、脂质、胶原和免疫等方面的研究。（七）计划生育研究小鼠繁殖力强，性周期和妊娠期短，生长快，适合计划生育研究。如常用小鼠做抗生育、抗着床、抗早孕、抗排卵等实验应用上的首选动物。（八）不宜采用小鼠的试验研究体温变化的试验：因为小鼠体温变化不稳定。慢性支气管炎的试验：因为小鼠气管及支气管腺不发达。催吐试验：因为小鼠无呕吐反应。动脉粥样硬化试验：因为小鼠不易形成动脉粥样硬化。主要品系近交系：F344、ACI、LEW、LOU/c、LOU/M、SHR。封闭群：Wistar：使用数量最多，尾长小于身长，对传染病的抵抗力较强。SD：1925年由美国Sprague和Dawley农场育成，尾长近于身长，发育快，抗病能力尤以对呼吸系统疾病的抵抗力强。Long-Evans：二、大鼠大鼠在生物医学中的选择应用（一）生理学研究大鼠垂体—肾上腺系统发达，垂体摘除比较容易，可用来进行肾上腺、垂体，卵巢等内分泌研究。利用大鼠对新环境易适应，有探索性，易训练，对惩罚和暗示敏感等特性进行行为学研究和高级神经活动的研究。大鼠无胆囊，但胆总管较粗大，可采用胆总管插管收集胆汁进行消化功能的研究。（二）营养学、代谢性疾病的研究大鼠对营养缺乏比较敏感，可发生典型的症状，是研究营养学的首选动物。常用于蛋白质缺乏、氨基酸、维生素和无机离子代谢等研究；用于营养不良和饥饿对身体发育所产生不利影响的研究；自发高血压肥胖大鼠SHR,N-CP用于研究Ⅱ型糖尿病；“BB”WistarWistar用于研究Ⅰ型糖尿病；盐敏感大鼠Ds用于高盐对生理因素的影响。（三）药物学研究大鼠由于繁殖力强、易饲养、体型大小合适、给药容易、采样方便、畸胎发生率低、行为多样化，被广泛用于药物毒力、药效评价、新药筛选等研究。

1.药物毒理学试验：如急性、亚急性和慢性毒性试验、生殖毒性试验和药物依赖试验等；大鼠也经常用于“三致”试验研究。神经系统疾病药物药效评价：特别对影响副交感神经效应器接点的药物研究时，首选大鼠。心血管疾病药物的药效评价：大鼠的血管阻力和血压对药物的反映均很敏感，与人类或大动物的反映均较一致。例如SHR大鼠是研究高血压药物的极好的动物模型。治疗炎症药物药效评价：大鼠踝关节对炎症反应敏感，用于抗关节炎药物的研究。2.药物药效研究

（四）肿瘤研究有些大鼠品系具有较高的肿瘤自发率。实验中主要用化学物质诱发大鼠的肿瘤,如形成肝癌、肺癌、胃癌、肺腺癌、食道癌、乳腺癌、白血病、垂体肿瘤、鼻炎癌以及多种肿瘤，易研究癌变机理。（五）遗传疾病研究有些大鼠品系具有自发性遗传疾病，如白内障、尿崩症、肥胖、高血压、癫痫等，这些疾病具有与人类相似的特征，可作为人类这些遗传性疾病良好的动物模型。（六）其它疾病研究牙科疾病，肝外科，传染病等。三、兔昼伏夜动，喜欢独居，齿尖、喜磨牙有啃土扒土习惯。听觉、视觉灵敏胆小易惊。喜安静、清洁、干燥、凉爽的环境。耐寒不耐热，耐干不耐湿，有良好的卫生习惯。有夜间直接从肛门吃粪的食粪癖。草食性动物，喜食青粗饲。对致热物质反应敏感，适于作热源实验。解剖学特点：兔耳大，上面血管清晰。眼大、眼球大虹膜内有色素细胞。上唇分开，左右两侧分别与同侧鼻孔相连。大脑表面光滑，很少有脑回脑沟。后肢比前肢长。胸腔由纵膈分为互不相通的两部；纵膈由膈胸膜和纵膈胸膜两层胸膜组成。肺被肋胸膜和肺胸膜隔开，左肺2叶；右肺4叶。总胆管容易辨认；胰腺为树枝状的腺体。单胃，胃底特别大。肠管很长，盲肠特大。单乳头肾。主要品种和品系1.日本大耳白兔：毛色纯白，眼睛红色，生长快，繁殖力强。2.新西兰兔：兔毛色纯白，体健壮，性温顺，易于管理。3.青紫兰兔：每根毛可分为三段颜色。体健壮，耐寒，适应性强，生长快。4.中国白兔：体型偏小、毛短而密，皮板较厚，头型小，耳短竖立。抗病力强，繁殖力强，易饲养。成年体重1.5～2.5kg。在生物医学中的选择应用（一）免疫学研究生产抗体，制备高效价和特异性强的免疫血清，其制品广泛地用于人类各类抗血清和诊断血清的研制。（二）生殖生理和避孕药研究

兔属刺激性排卵，可准确检测排卵时间并容易取得胚胎材料。可用于避孕药和生殖生理研究。（三）胆固醇代谢和动脉粥样硬化症研究

对致病胆固醇的敏感性高，造型时间短，成型快。兔的模型有高脂血症、主动脉粥样硬化斑块、冠状动脉粥样化病变，与人类病变基本相似。兔造模比较经济。（四）眼科研究兔眼球大，几乎成圆形，便于进行手术操作和观察，也常用于眼科药物筛选和疗效研究。（五）发热、解热和检查致热源研究

给兔注射细菌培养液和内毒素可引起感染性发热；给兔注射化学药品或异性蛋白等可引起非感染性发热；药物生物检定中热源的检查均选用家兔来进行；对许多病毒和致病菌非常敏感。（六）皮肤反应试验兔对刺激反应敏感，反应近似于人，常用兔作为毒物、药物、化妆品等对皮肤局部作用的研究。（七）急性动物试验

常用兔做失血性休克、肠毒素引起的休克、微血管缝合、阻塞性黄疸等急性试验。（八）遗传性疾病和生理代谢失常的研究

如进行软骨发育不全、低淀粉酶血症等。（九）其他方面常利用兔进行各种寄生虫病、畸形学的研究，教学中的生理学课程常采用兔作为实验动物。（十）不宜用兔的实验研究观察呕吐的试验，因为兔对呕吐反应不敏感；放射病试验，因为兔对射线非常敏感，射线照射后常发生休克或死亡；常发生休克或死亡；咳嗽试验，因为兔缺乏咳嗽反射；甲状旁腺切除术，因为兔的甲状旁腺分布分散，位置不固定。四、犬犬具有发达的血液循环和神经系统以及大体与人相似的消化过程，在毒理方面的反应与人较相近，内脏与人相似，比例近似；听觉灵敏，反应灵敏，对外界环境适应性强；视力很差，却对移动物体感觉灵敏，视野仅20～30m，红绿色盲；嗅脑、嗅觉器官、嗅神经发达，嗅觉极为灵敏；胸廓大，心脏较大，皮肤汗腺极不发达，趾垫有少许汗腺。雄犬无精囊腺和尿道球腺，有一块阴茎骨。主要品种比格犬：又称小猎兔犬，属小型犬，短毛，是猎犬中较小的一种。此种犬是公认的实验用犬。具有以下特点：亲近人，温驯易捕，对环境适应力强，抗病力强，性成熟早，产仔多；体型小，利于实验操作；遗传性能稳定且优良，一般没有遗传性神经性疾病。在生物医学中的选择应用(一)实验外科学犬的应用主要在实验外科方面。临床医生在研究新的手术或麻醉方法时往往选用犬来做动物实验，取得经验和技巧后用于临床。如心血管外科，脑外科，断肢再植，器官和组织移植等。(二)基础医学研究犬是目前基础医学研究和教学中最常用动物之一，尤其是生理、病理研究。犬的神经、血液循环系统发达，适合做失血性休克，弥漫性血管内凝血，脂质在动脉中的沉积，急性心肌梗塞，心律失常，急性肺动脉高血压，肾性高血压，脊髓传导实验，大脑皮层定位试验，条件反射实验，内分泌腺摘除实验，各种消化道和腺瘘等。（三）慢性实验研究

条件反射实验，实验治疗效果实验等。

（四）药理、毒理学实验磺胺类药物代谢研究，各种新药临床前毒性实验。

（五）人类传染性疾病研究如病毒性肝炎、链球菌性心内膜炎、十二指肠钩虫、日本血吸虫等动物模型。（六）其它疾病研究如蛋白质营养不良，高胆固醇血症，动脉粥样硬化，先天性白内障，遗传性耳聋，先天性心脏病，红斑狼疮病，肾盂肾炎、狂犬病等。五、猪猪为杂食性动物，性格温顺，易于调教。喜群居，嗅觉灵敏，有用吻突到处乱拱的习性。对外界温湿度变化敏感。猪和人两者的皮肤组织结构相似，脏器重量、齿象牙质和齿龈的结构也相似。猪的胎盘类型属上皮绒毛模型，没有母源抗体。猪的心血管系统、消化系统、营养需要、骨骼发育以及矿物质代谢等也与人颇为相似。戈廷根小型猪明尼苏达小型猪皮特曼·摩尔小型猪汉佛特系小型猪日本小型猪：CSK我国小型猪：版纳小型猪、WZSP、广西巴马小型猪、贵州小型猪、藏猪小型猪主要品系：在生物医学中的选择应用（一）皮肤烧伤的研究猪的皮肤与人非常相似，如体表毛发的疏密，表皮厚薄，表皮具有的脂肪层，表皮形态和增生动力学，烧伤皮肤的体液和代谢变化机制等，故猪是进行实验性烧伤研究的理想动物。（二）肿瘤研究

美洲辛克莱小型猪，80％于出生前和产后有自发性皮肤黑色素瘤。这种黑色素瘤有典型的皮肤自发性退行性变。有与人黑色素瘤病变和传播方式完全相同的变化。瘤细胞变化和临床表现很象人黑色瘤从良性到恶性的变化过程，是研究人黑色素瘤的动物模型。（三）免疫学研究

猪的母源抗体只能通过初乳传给仔猪。剖腹产仔猪，在几周内，体内γ球蛋白和其他免疫球蛋白很少，无菌猪体内没有任何抗体，一旦接触抗原，能产生极好的免疫反应。可利用这些特点进行免疫学研究。（四）心血管病研究猪冠状动脉循环，在解剖学、血液动力学上与人类相似。对高胆固醇食物的反应与人一样，很容易出现动脉粥样硬化的典型病灶。幼猪和成年猪能自发动脉粥样硬化，其粥变前期可与人相比。老龄猪动脉、冠状动脉和脑血管的粥样变前期可与人相比。硬化与人的病变特点非常相似。（五）营养学研究

仔猪和幼猪与新生婴儿的呼吸系统、泌尿系统、血液系统很相似。仔猪象婴儿一样，也患营养不良症，蛋白质、铁、铜和维生素A的缺乏症。因此，仔猪可广泛应用于儿科营养学研究。（六）遗传疾病研究如先天性红眼病，卟啉病、先天性小眼病、先天性淋巴水肿等遗传性疾病。（七）牙科研究猪牙齿的解剖结构与人类相似，给予致龋菌丛和致龋食物可产生与人类一样的龋损，是复制龋齿的良好动物模型。（八）外科手术方面研究在猪腹壁安装拉链是可行的，且对猪正常生理机能无较大干扰，保留时间可达40天以上。这为解决治疗和科研中需进行反复手术的问题提供了较好方法。（九）毒理学研究在国外用于新药安全性评价研究，在国内也逐步引起重视。（十）其他疾病研究

猪的病毒性胃肠炎可做婴儿病毒腹泻动物模型。支原体关节炎可做人的关节炎动物模型。双白蛋白血症只见于人和猪，更是特有的动物模型。六、非人灵长类猴属灵长类动物，为杂食性动物；进化程度高,接近人类。猕猴最易感人的志贺菌和结核分枝杆菌。有较发达的智力和神经控制，能用手操纵工具；不能体内合成Vc，需从食物中摄取，进化程度高，视觉好，群居，难于驯养。两颊有颊囊，可贮存食物。血型分两类。一类同人的A、B、O和Rh型相同，另一类是猕猴属特有的；性成熟雄性3岁，雌性2岁，性周期28(21～