ISO 181932021 心血管植入物和人工器官.体外循环套管标准立项发展报告

心血管植入物和人工器官体外循环套管标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:CardiovascularImplantsandArtificialOrgans—CannulaeforExtracorporealCirculation摘要体外循环套管是心血管外科手术中不可或缺的关键医疗器械，广泛应用于体外循环支持、体外膜氧合（ECMO）及心肺转流等临床场景。随着心血管疾病发病率持续攀升和体外生命支持技术快速发展，套管产品的安全性、兼容性与标准化需求日益凸显。ISO18193:2021《心血管植入物和人工器官体外循环套管》由国际标准化组织（ISO）正式发布，填补了该领域国际标准的空白，为全球体外循环套管的设计、制造、检验和临床使用提供了统一的技术依据。本报告系统梳理了该标准的立项背景、编制历程、核心技术内容和适用边界，重点分析了标准对材料生物相容性、结构力学性能、连接兼容性、微粒污染控制等关键指标的技术要求，并结合当前国内外体外循环套管产业现状、注册监管趋势和临床需求变化，对该标准的实施意义、应用前景及后续修订方向进行了前瞻性研判。报告指出，ISO18193:2021的实施将有力推动全球体外循环套管产品的质量提升与技术趋同，为相关生产企业提供明确的技术导向，为监管机构提供科学的评审依据，最终惠及广大心血管疾病患者。关键词：体外循环套管；心血管植入物；国际标准；ISO18193；生物相容性；医疗器械标准化；体外生命支持Keywords:ExtracorporealCirculationCannulae;CardiovascularImplants;InternationalStandard;ISO18193;Biocompatibility;MedicalDeviceStandardization;ExtracorporealLifeSupport一、引言1.1研究背景心血管疾病长期位居全球死因之首。据世界卫生组织（WHO）统计，每年约有1790万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的31%。在心血管外科治疗领域，体外循环技术是心脏直视手术、大血管手术和心脏移植等复杂术式的必要支撑。体外循环套管作为连接患者血管与体外循环回路的"桥梁"，承担着引血和回血的关键功能，其质量直接关系到手术成败和患者安全。近年来，体外膜氧合（ECMO）技术在重症呼吸衰竭和心源性休克救治中的广泛应用，使体外循环套管的使用场景从传统手术室拓展至重症监护病房（ICU）和急诊科。尤其是COVID-19疫情期间，ECMO作为危重症患者的"最后一道防线"，其临床需求呈爆发式增长。据体外生命支持组织（ELSO）统计，全球ECMO年例数已从2010年的约3,000例增长至2022年的超过18,000例。这一趋势对体外循环套管的产品性能、规格系列和标准化水平提出了更高要求。然而，在ISO18193:2021发布之前，全球范围内尚无专门针对体外循环套管的国际标准。各国主要依据通用医疗器械标准（如ISO10555系列）或本国法规进行管理，导致不同国家和地区在产品质量要求和评价方法上存在差异，增加了跨境注册和市场准入的复杂性。因此，制定一项专门的国际标准成为业界和监管机构的共同呼声。1.2标准立项的必要性体外循环套管的临床应用涉及多种规格和型号，其设计需满足不同血管径、不同流量需求和不同置管方式的要求。套管尖端形状、侧孔布局、管体柔韧性、抗扭结性能等参数均直接影响血流动力学特性和临床操作便利性。缺乏统一标准导致的主要问题包括：一是产品设计和性能评价缺乏一致性基准，各企业自行其是；二是临床使用者难以在不同品牌产品之间进行客观比较；三是监管机构在审评审批过程中缺乏明确的技术参考；四是国际贸易中技术壁垒难以消除。在此背景下，ISO/TC150（外科植入物技术委员会）下属的SC2（心血管植入物分技术委员会）经过充分论证，于2018年正式启动体外循环套管国际标准的制定工作。经过三年多的多轮讨论、征求意见和投票表决，ISO18193:2021最终于2021年8月13日正式发布。二、标准基本信息与适用范围2.1标准基本信息ISO18193:2021《心血管植入物和人工器官体外循环套管》（Cardiovascularimplantsandartificialorgans—Cannulaeforextracorporealcirculation）由国际标准化组织（ISO）发布，归口于ISO/TC150/SC2（外科植入物技术委员会心血管植入物分技术委员会）。标准状态为现行，分类号对应外科植入物、假体和矫形领域。该标准以英文编写，采用电子版加密PDF格式发布。2.2适用范围ISO18193:2021规定了用于体外循环的动脉套管、静脉套管和其他辅助套管的要求，适用于与体外循环回路配套使用的各类套管产品。具体涵盖以下方面：-动脉套管（ArterialCannulae）：用于将氧合后的血液从体外循环回路输回患者动脉系统；-静脉套管（VenousCannulae）：用于将患者静脉系统的血液引出至体外循环回路；-双极套管（Dual-stageCannulae）：兼具引流和回输功能的复合套管；-经皮穿刺套管（PercutaneousCannulae）：适用于经皮穿刺置入的微创套管。标准涵盖的套管预期使用时间包括手术中短期使用（<24小时）和体外生命支持中的延长使用（>24小时至数周）。该标准不适用于与体外循环回路连接的其他组件（如氧合器、血泵、管路等），也不适用于长期植入式血泵的流入/流出套管。2.3标准主要内容概览ISO18193:2021的主要技术内容包括：术语和定义、材料要求、设计要求、物理性能要求、生物相容性要求、无菌要求、包装和标签要求、以及制造商提供的信息等。标准从全生命周期角度对体外循环套管提出了系统的质量要求，既关注产品本身的安全性有效性，也关注其与配套器械的兼容性。三、标准核心技术内容分析3.1术语和定义标准明确了体外循环套管领域的核心术语和定义，包括套管（cannula）、尖端（tip）、侧孔（sidehole）、套管主体（shaft）、连接件（connector）、有效长度（effectivelength）等。统一术语有助于消除制造商、临床用户和监管机构之间的沟通障碍，为技术交流和贸易往来奠定共同语言基础。3.2材料要求标准要求套管材料应具有足够的生物相容性，在预期使用条件下不得释放有害物质。具体而言：（1）材料应适用于与血液直接接触的应用场景，符合ISO10993系列标准的生物学评价要求；（2）高分子材料组分（如聚氨酯、硅橡胶、聚氯乙烯等）应明确其化学组成和添加剂成分；（3）对于可能接触X射线显影材料的部分（如尖端显影环），应评价其长期使用的安全性。值得关注的是，标准首次在套管领域明确提出了材料浸出物（extractables）和可沥滤物（leachables）的全面表征要求，这与近年来ISO10993-18:2020《医疗器械生物学评价-第18部分：风险管理过程中的化学表征》的更新方向保持一致。3.3设计要求标准从临床使用角度对套管设计提出了系统要求：（1）流量性能：套管在给定压力降下的流量应满足制造商声明的性能指标。标准建议制造商提供流量-压力降曲线，以便临床使用者根据目标流量选择合适规格的套管。（2）尖端设计：尖端应设计为便于插入和减少血管损伤的结构。标准对尖端外径、锥度过渡、侧孔的数量和布局提出了原则性要求，强调侧孔总面积应不小于管腔横截面积的某一比例（推荐不低于管腔面积的80%），以确保足够的引流效率。（3）抗扭结性能：套管在弯曲至一定角度时不应发生影响流量的扭结。标准要求在模拟临床使用条件下（如弯曲180°）评估套管的抗扭结能力。（4）连接兼容性：套管的连接件应符合ISO594/ISO80369系列标准的锥度连接要求，或与配套体外循环管路系统兼容的接口设计。这一要求旨在减少连接错误的风险，提高体外循环回路的整体安全性。（5）介入兼容性：对于经皮穿刺套管，还应评估其与导丝、扩张器、穿刺针等配套器械的兼容性。3.4物理性能要求标准对套管的物理性能提出了量化指标和相应的测试方法：（1）尺寸：标准要求制造商明确标示套管的标称内径、外径、有效长度和总长度，并规定了允许的制造公差范围。精确的尺寸标注有助于临床选用和术中操作。（2）峰值拉力：套管各连接部位（如尖端与管体连接处、管体与连接件连接处）应能承受不低于标准规定值的拉伸力而不发生分离或损坏。参考同类血管导管类产品的一般要求，建议最小峰值拉力不低于15N。（3）流体阻力：在标准流量条件下，套管的流体阻力应控制在制造商声明的范围内。（4）微粒污染：标准要求评估使用状态下套管释放的不溶性微粒数量，参照药典相关方法（如中国药典、USP<788>、EP2.9.19等）进行检测。微粒污染的严格控制是保障患者安全、减少微粒栓塞风险的重要措施。3.5生物相容性标准明确要求体外循环套管应按照ISO10993-1规定的程序进行生物学评价，评价项目应涵盖细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、全身急性毒性、亚急性/亚慢性毒性、遗传毒性、血液相容性（包括溶血、凝血、血小板活化等指标）、植入反应和热原等。考虑到接触介质为血液且使用时间可能超过24小时，血液相容性评价尤为重要。3.6无菌和包装标准要求体外循环套管应以无菌状态提供。无菌保证水平（SAL）应达到10⁻⁶。制造商应选择合适的灭菌方式（如环氧乙烷灭菌、辐照灭菌等），并对灭菌过程进行验证。包装应确保产品在有效期内的无菌维持和性能稳定，同时应便于临床无菌取用。标签应清晰标示产品规格、批号、有效期、灭菌方式等信息，符合ISO15223-1对医疗器械标签符号的要求。四、标准制定过程与主要参与单位4.1制定历程ISO18193:2021的制定工作经历了严谨而高效的流程。2018年，ISO/TC150/SC2根据临床需求和技术发展趋势，在充分调研的基础上正式提出设立体外循环套管国际标准制定项目，并完成新工作项目提案（NWIP）的立项投票。2019年形成工作组草案（WD），随后经过委员会草案（CD）阶段和国际标准草案（DIS）阶段的多次讨论和修改。2021年初，标准草案进入最终国际标准草案（FDIS）阶段并进行最终投票，最终于2021年8月13日正式发布。在制定过程中，来自美国、德国、日本、中国、英国、法国等主要医疗器械生产国和监管机构的专家共同参与研讨，就关键术语定义、性能指标阈值、测试方法选择等核心议题进行了深入讨论和协商。美国FDA、欧盟公告机构代表、以及主要生产企业的技术专家均对标准内容提出了建设性意见，确保了标准既具有科学性又具备可操作性。4.2主要参与单位介绍——以中国食品药品检定研究院为例在中国参与ISO18193:2021制定工作的各类机构中，中国食品药品检定研究院（以下简称"中检院"）扮演了重要的技术支撑角色。中检院作为国家药品监督管理局的直属技术机构，承担着医疗器械检验、标准研究与制修订、质量评价等核心职能，是国家医疗器械标准化体系中的中坚力量。中检院医疗器械检定所下设多个专业实验室，其中与体外循环器械相关的实验室长期从事心血管介入类器械和体外循环类产品的检验和研究工作，具备完善的物理性能测试平台、化学表征分析平台和生物学评价平台。该实验室配备有流量-压力测试系统、微粒分析仪、气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）、液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）等先进仪器设备，能够全面开展体外循环套管相关项目的验证测试和方法学研究。在ISO18193:2021制定期间，中检院专家积极参与ISO/TC150/SC2的国际会议和标准讨论，结合中国体外循环套管产品的产业现状和监管实践，在以下方面提供了重要技术输入：一是流量性能测试方法的验证数据。中检院利用国内主要企业提供的多种规格的动脉套管和静脉套管样品，开展了流量-压力降关系的平行测试，为国际同行确定合理的测试条件和性能指标提供了参考依据。二是微粒污染控制指标的合理化建议。中检院基于对国内外多个品牌套管产品的系统检测数据，提出了符合当前技术水平的微粒限量建议，并推动将该限量要求纳入标准正文。三是连接件兼容性条款的补充完善。中检院关注到套管与体外循环管路连接的安全性至关重要，推动了标准中明确引用ISO80369系列标准作为连接件设计要求的基础文件，有效提升了标准的可操作性和安全性水平。此外，中检院还承担了ISO18193:2021发布后的宣贯培训工作，面向国内生产企业、检验机构和临床使用单位开展标准解读和技术培训，推动了该国际标准在中国的落地实施。同时，中检院积极推动该标准向国内标准的转化工作，为完善我国体外循环套管的标准体系提供了有力支撑。五、标准实施意义与前景展望5.1对产业发展的引导作用ISO18193:2021的发布实施对全球体外循环套管产业产生了深远的引导作用。首先，标准将分散在各企业内部的评价方法和质量要求进行了统一，为产品设计开发提供了明确的技术路线图，降低了研发过程中的不确定性。其次，标准对性能指标的量化要求促使企业更加重视产品的临床性能和安全性验证，推动了行业从"合规驱动"向"价值驱动"的转型。再次，标准的国际属性有助于消除各国之间的技术性贸易壁垒，为产品质量优良的企业拓展国际市场创造了有利条件。5.2对临床实践的支撑价值对于临床使用而言，ISO18193:2021提供的统一评价框架使不同品牌、不同规格的套管产品具有了可比性。标准要求制造商提供的流量-压力降曲线、抗扭结性能数据和微粒控制指标，为临床医生根据患者具体情况选择合适的套管提供了有价值的技术参考。这在ECMO支持等对流量要求较高的应用场景中尤为关键，有助于优化患者管理、减少并发症发生风险。5.3对监管体系的技术支撑从医疗器械监管角度看，ISO18193:2021为各国监管机构审评审批体外循环套管产品提供了科学的技术依据。在全球医疗器械监管日趋趋同（如IMDRF倡导的国际协调）的大背景下，该标准有望被更多国家和地区采纳为注册审评的技术参考文件或强制性标准，从而提高审评效率、降低监管不确定性。5.4未来发展方向展望未来，体外循环套管标准化工作仍有很多值得关注的方向：（1）标准修订与更新：随着新型涂层技术（如肝素涂层、磷酸胆碱涂层）、生物活性表面改性技术和新型高分子材料在套管产品中的应用，ISO18193需要考虑适时纳入对这些新技术的评价要求。（2）与相关标准协同：体外循环系统涉及氧合器（ISO7199）、血泵、管路等多个组件，各组件标准的协调一致性值得持续关注。推动建立涵盖整个体外循环回路的系统性标准框架将是未来发展的重要趋势。（3）新型应用场景标准化：随着ECMO向院前急救、儿科和新生儿领域延伸，针对这些特殊应用场景的专用套管标准需求将逐步显现。亟需补充儿科专用套管、双腔套管（如Avalon套管）等特殊产品的性能要求和评价指南。（4）国内标准转化：建议国内相关标准化技术委员会积极推进ISO18193:2021向我国国家标准或行业标准的转化工作，结合我国产业实际和临床需求制定适宜性更高的配套标准。六、结论ISO18193:2021《心血管植入物和人工器官体外循环套管》的正式发布，填补了体外循环套管领域国际标准的空白，具有里程碑式的意义。该标准在充分吸纳临床需求、产业实践和监管要求的基础上，对体外循环套管的材料、设计、性能、生物相容性、无菌保障和信息提供等方面作出了全面而系统的规定，构建了一套科学完整的质量评价体系。面对持续演进的技术创新和日益拓展的临床应用场景，体外循环套管标准化工作仍将任重道远。业界、监管机构和标准化组织需保持密切协作，持续推动标准的完善和更新，为人类健康事业作出更大贡献。参考文献[1]ISO18193:2021,Cardiovascularimplantsandartificialorgans—Cannulaeforextracorporealcirculation[S].Geneva:InternationalOrganizationforStandardization,2021.[2]ISO10993-1:2018,Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess[S].Geneva:InternationalOrganizationforStandardization,2018.[3]ISO10993-18:2020,Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part18:Chemicalcharacterizationofmedicaldevicematerialswithinariskmanag