温抗体型自身免疫性溶血性贫血诊疗进展总结2026

温抗体型自身免疫性溶血性贫血诊疗进展总结2026自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）是一组异质性疾病，由自身抗体引发红细胞过早破坏所致，可伴随或不伴随补体的激活。该病估计年发病率为8/百万~30/百万，患病率约为17/10万。温抗体型AIHA（warmAIHA，wAIHA）多见，由IgG自身抗体在37℃介导。另20%左右为冷凝集素病（coldagglutinindisease，CAD），通常在<20℃环境下，由补体的IgM抗体导致。少见类型（占5%~10%）包括混合型AIHA以及阵发性冷性血红蛋白尿症，本文主要介绍wAIHA的诊疗进展。约50%的wAIHA为原发性，余继发于多种疾病（感染、淋巴增殖性疾病、系统性或器官特异性自身免疫病、先天性免疫缺陷病、造血干细胞移植，以及包括免疫检查点抑制剂在内的多种药物）。Evans综合征是AIHA合并免疫性血小板减少症或中性粒细胞减少症，与原发性wAIHA相比，Evans综合征贫血程度更重、预后更差，复发及并发症发生率也更高。wAIHA具有高度异质性，从轻度代偿到危及生命，经常复发。标准一线治疗包括糖皮质激素±静脉注射用人免疫球蛋白，以及支持治疗。利妥昔单抗目前是复发/难治wAIHA的首选二线治疗方案。脾切除术与经典的免疫抑制剂也可选择。本文对研发中针对难治性wAIHA的新疗法，包括靶向B细胞药物（帕萨利司、利扎布鲁替尼、Obexelimab、Ianalumab和Povetacicept）、靶向浆细胞药物（硼替佐米、达雷妥尤单抗等）、脾酪氨酸激酶抑制剂（福他替尼、索乐匹尼布）、抗新生Fc受体（FcRn）药物（尼波卡利单抗）、补体抑制剂（pegcetacoplan、ANX005、伊普可泮、依库珠单抗）、CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等，也进行了述评。1自身免疫性溶血性贫血的临床表现与诊断1.1临床表现wAIHA临床情况具有高度异质性，疾病呈现从轻度可代偿到危及生命。临床症状主要由贫血引起，部分由并发症引起，包括乏力、面色苍白、黄疸、心动过速、呼吸困难、头晕、头痛和嗜睡。wAIHA易复发，疾病相关死亡率为3.6%，预后不良因素包括发病时低Hb水平（<80g/L）、存在Evans综合征、感染和急性肾衰竭[1-2]。重症患者大部分为继发性AIHA，死亡率在13%~30%[3-6]。并发症包括感染和血栓（在15%~20%的患者中存在），多发生于伴有严重疾病、血管内溶血、Evans综合征、既往脾切除术和接受过多种治疗方法的患者中。严重并发症包括急性肾损伤、噬血细胞综合征及多器官功能衰竭[7-10]。一小部分wAIHA可能发展为或表现出与克隆性血液系统疾病的重叠特征，如意义不明的血细胞减少，以及骨髓增生异常和骨髓衰竭性疾病[7,11]。1.2自身免疫性溶血性贫血的诊断wAIHA诊断的基石是直接抗人球蛋白试验（directantiglobulintest，DAT），该试验应与单特异性抗血清（抗-IgG、抗-IgM、抗-IgA、抗-C3d）一起进行，以明确疾病的不同类型。在wAIHA中，DAT可检测到患者红细胞上的IgG自身抗体，约1/3的病例补体呈弱阳性。在5%~10%的wAIHA中可能为阴性，DAT阴性的wAIHA通常更严重，需在排除其他溶血疾病后才诊断，导致治疗延迟。DAT也存在假阳性情况，如血清球蛋白升高：使用免疫球蛋白、抗人淋巴细胞/抗胸腺细胞免疫球蛋白，达雷妥尤单抗治疗后，或者某些近期输血，甚至出现在无溶血性贫血的健康受试者中[7,12-15]。wAIHA常出现溶血标志物的特异性改变，包括：非结合胆红素、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）和网织红细胞增加，血清结合珠蛋白减少。也需要除外其他原因：Gilbert综合征中胆红素升高，组织坏死时或肿瘤中LDH升高，在先天性低结合珠蛋白血症和肝脏疾病中发现结合珠蛋白降低。血清结合珠蛋白是一种急性期反应物，严重炎症情况下也会增加。在骨髓可以代偿的情况下，通常会出现网织红细胞增多。相反，在20%成人和高达40%儿童AIHA中，网织细胞数量可以减少或不增多，这可能是存在靶向早期红系前体细胞的自身抗体，往往意味着疾病严重[7,13-15]。严重的维生素B12缺乏可导致无效红细胞生成，出现原位溶血，溶血指标升高，但网织红细胞不增多，DAT阴性。其他需要完善的检查包括：影像学（腹部超声、胸部/腹部CT）和骨髓检查（形态学、流式细胞学、细胞遗传学、髓系肿瘤基因二代测序和骨髓活检及免疫病理），自身免疫性疾病筛查（抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体、狼疮样抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体）、免疫缺陷性疾病筛查（流式细胞仪检测血清IgG、IgA、IgM水平和淋巴细胞亚群）和感染性疾病（新型冠状病毒、细小病毒B19、肺炎支原体、结核分枝杆菌、布鲁氏菌病、梅毒、EB病毒、巨细胞病毒、嗜肝病毒、HIV）的筛查，以及针对免疫先天缺陷突变筛查[7,13-15]。图1为wAIHA的诊断流程。鉴别诊断需考虑先天性贫血，铁、维生素B12及叶酸缺乏，失血，机械性溶血（机械心脏瓣膜动静脉畸形、重度主动脉瓣狭窄等），阵发性睡眠性血红蛋白尿症（小克隆）、血栓性微血管病，中毒，感染和Wilson病等。2自身免疫性溶血性贫血的治疗：wAIHA的治疗主要针对其致病机制，包括自身抗体产生、补体激活、骨髓代偿不足及识别潜在原发病。IgG自身抗体介导了抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用，主要发生在脾脏和淋巴器官，即IgG介导的血管外溶血（extravascularhemolysis，EVH）。在少数补体激活的情况下，红细胞破坏是由肝脏和淋巴器官中补体依赖的细胞毒性（补体介导的EVH）介导的，很少是由终末膜攻击复合物的形成——血管内溶血（intravascularthrombolysis，IVH）介导的。EVH通常以非结合胆红素升高为标志，严重程度常低于以LDH升高为主要标志的IVH[7,12-15]。2.1支持治疗（1）尽量避免和减少输血。急性溶血性贫血患者，出现严重症状时能排除同种抗体者须立刻输注红细胞；慢性患者，Hb值低于50g/L一般需要输血，50~70g/L根据症状评估，70g/L以上可不必输血支持治疗[16]。（2）在非常严重、危及生命的情况下，血浆置换（每日或隔日1次，可4~6次）可暂时用于清除致病性自身抗体、免疫复合物、炎症介质和活化的补体[17]。（3）在网状细胞减少/骨髓代偿不足的情况下，添加促红细胞生成素（每周40000U，直至Hb>100g/L）已被证明在原发性和继发性AIHA中均有效[18-19]。（4）对于有明显溶血和其他危险因素的患者，如活动能力降低、肥胖、年龄>70岁、活动性癌症、既往血栓形成和已知的易栓症，建议使用低分子量肝素进行血栓预防。（5）严重溶血患者，通常需要补充叶酸和维生素B12。2.2一线治疗糖皮质激素是一线标准治疗方案。泼尼松1mg/（kg·d）（或等量的甲基泼尼松龙剂量）在超过80%的病例中有效，起效时间约2~3周。对有效的患者（血红蛋白>100g/L），在4周内逐渐减量至20~30mg/d，以后每月递减（减少2.5~10.0mg/d），在此过程中严密检测Hb水平和网织红细胞绝对值变化。泼尼松剂量减至5mg/d并持续缓解2~3个月，考虑停用糖皮质激素，并密切监测。在严重的wAIHA中，使用较高剂量的甲基泼尼松龙[250mg/d，连用3d或10mg/（kg·d），连用数天；或地塞米松40mg/d，连用4d]可能获得更快的反应。同时，应积极预防和治疗类固醇副反应。少数患者对治疗无反应。在糖皮质激素减量或随后的停药过程中约1/3患者复发[1-2,20]。静脉注射用人免疫球蛋白[0.4g/（kg·d），连用5d]可和糖皮质激素一同使用，约40%的患者有效，可持续2~3周。静脉注射用人免疫球蛋白特别适用于免疫缺陷或感染的病例和孕妇。2.3二线治疗利妥昔单抗（375mg/m2/周×4）已成为首选的二线治疗方案，约80%的患者有效，中位缓解时间为3~6周，缓解持续时间约为2年[21-23]。利妥昔单抗有不同剂量的探索：1g/d，d1、d15，一般用于继发于自身免疫性疾病的AIHA；100mg/周×4周，主要用于体弱和中度病例[24-25]，也可有效清除循环中CD19+B细胞[26]。在原发性和继发性wAIHA中疗效相似。给药2年内复发者，再治疗常有效。利妥昔单抗一般耐受性良好，但是应考虑持续性B细胞耗竭后感染风险，包括乙肝病毒再激活和其他病毒的机会性感染，应进行预防和加强患者教育[20,27]。2.4三线治疗脾切除术在历史上一直是二线治疗的选择，据报道70%~80%的患者有效，50%病例获得持久效果。目前脾切除率降至10%~15%，对于希望妊娠的妇女，和高度难治或危及生命的疾病患者，脾切除可能是首选。脾切除不合适的患者包括：年龄>65~70岁，有合并症或继发性wAIHA的患者。术前接种肺炎球菌、脑膜炎球菌和嗜血杆菌疫苗并且每5年再接种是预防感染的必需要求，但是仍存在致命的败血症的发生风险[7-8,11,13-15,20]。经典免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯）和雄激素（达那唑）仍在临床使用，尤其适用于继发于系统性自身免疫性疾病的wAIHA，其疗效估计约为40%~60%。它们用于不适合脾切除术，利妥昔单抗无效、禁忌或不可用者[7,11,13-15,20]。图2为wAIHA的治疗流程。2.5新药治疗针对wAIHA的新型治疗包括针对B细胞、浆细胞，以及ADCC和新生Fc受体（FcRn）的药物。所有试验均纳入了不同比例的复发/难治患者。表1列出了新治疗方案及进行中的临床试验。2.5.1靶向B细胞药物磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）口服抑制剂（Parsaclisib，帕萨利司）在Ⅱ期临床试验中75%患者有效（50%完全缓解）。第2周起可观察到Hb水平改善，持续整个延长治疗期间，患者疲劳程度显著改善。中位治疗时间为402d（范围：21~938d）。副反应较多，包括腹泻、感染、皮疹等，导致约1/4的患者停药[28]。Rilzabrutinib（利扎布鲁替尼），一种口服共价可逆性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），400mg，2次/d，疗程24周，在64%的患者中有效（14%达到完全缓解），患者慢性病治疗功能评价量表-疲劳分量表治疗后显著改善。不良反应包括恶心、腹泻、上腹痛，均未导致停药。其他BTKi如伊布替尼和泽布替尼也正在研究中。Obexelimab，靶向B细胞表面的CD19与抑制性受体FcγRIIb（CD32b）的双靶点抗体，在Ⅱ期临床研究进行中，方案为：第1天给予1200mg，随后600mg每2周1次，持续治疗至少24周，皮下注射给药。入组6例患者中，3例Hb提升大于10g/L，2例Hb提升大于20g/L，副反应包括头痛（2例）、乏力（1例）。靶向B细胞活化因子（BAFF），BAFF是一种肿瘤坏死因子超家族的细胞因子，参与B细胞分化、增殖和存活。正在进行的试验包括靶向BAFF和BAFF受体的ianalumab和povetacicept。povetacicept是BAFF可溶性形式和增殖诱导配体的双重抑制剂。BAFF抑制剂似乎也能改善患者的预后。2.5.2靶向浆细胞药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，1.3mg/m2，静脉滴注，每2周1次，共4次），已在病例报道和小型研究中有效[29]。一项Ⅱ期临床研究使用硼替佐米联合利妥昔单抗方案：利妥昔单抗500mgd0，硼替佐米1.3mg/m2

d1、d4、d8、d11，3个月后重复，有效率达80%[30]。达雷妥尤单抗（Daratumumab）是一种抗CD38的单克隆抗体，一般以16mg/kg/周静脉给药，对约50%的多线难治的wAIHA有效，包括继发于Evans综合征或造血干细胞移植后的病例。主要不良反应为血细胞减少和感染[31-32]。最近，一项Ⅰ期研究探讨了另一种抗CD38单抗（isatuximab）在wAIHA中的疗效，结果仍有待观察。2.5.3脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂福他替尼（fostamatinib）可抑制巨噬细胞表面FcγR介导的红细胞吞噬，减少溶血；同时抑制B细胞活化与自身抗体产生。方案为：100~150mg，2次/d，口服，疗程24周。在Ⅱ期试验中的有效率约为50%。对Ⅲ期临床试验的事后分析显示，持久的Hb反应优于安慰剂（33.3%vs.14%）。最常见的不良反应为腹泻和高血压[33-34]。我国自主研发的强效的、选择性的口服Syk抑制剂（sovleplenib，300mg口服，1次/d，治疗24周）在Ⅱ/Ⅲ期安慰剂对照试验中显示出67%的有效率。副反应包括腹痛、肝酶升高、高血糖、低钾血症和尿路感染[35]。2.5.4抗FcRn的单克隆抗体Nipocalimab（尼波卡利单抗）是一种抗FcRn的单克隆抗体，通过抑制FcRn介导的IgG循环，降低IgG水平。每2周静脉给药1次，作为长期治疗[36]。2.5.5补体抑制剂补体抑制剂在wAIHA中也有应用，包括抗C3抑制剂pegcetacoplan和抗C1q单克隆抗体ANX005，它们对C3d阳性的wAIHA患者显示出一定的疗效。此外，伊普可泮（Iptacopan，B因子抑制剂）联合泼尼松及环孢素在复发/难治的C3d+wAIHA已有报道[37]。依库珠单抗（C5抑制剂）也被报道在IgG+C3d+，并由新型冠状病毒引发的w