阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者妊娠管理策略总结2026

阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者妊娠管理策略总结2026阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一种罕见的获得性造血干细胞克隆性疾病，主要由于磷脂酰肌醇聚糖生物合成A类基因（PIG-A）的获得性突变导致糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚合成缺陷，进而使多种锚连蛋白（尤其是补体调节蛋白CD55和CD59）从血细胞表面丢失，使补体系统激活，形成膜攻击复合物（membraneattackcomplex，MAC）攻击自身有缺陷的血细胞进而导致血管内溶血。其特征为补体介导的血管内溶血、骨髓衰竭和血栓形成倾向[1-3]。尽管近年来补体抑制剂的应用显著改善了患者的预后，但并发症和合并症仍是影响患者生存质量及预后的关键因素[4]。PNH患者妊娠属于高危妊娠，对母亲和胎儿都存在显著风险。主要风险包括溶血危象加重、血栓形成（尤其是静脉血栓栓塞）、感染、出血、高血压疾病（如子痫前期）、胎儿生长受限、早产甚至孕产妇死亡[5]。因此，PNH患者的妊娠管理需要多学科团队（MDT）紧密协作，包括血液科、高危产科、麻醉科、新生儿科、遗传咨询师等。管理核心原则是孕前评估、多学科合作、预防血栓、严密监测和个体化治疗。患者必须充分了解风险，及时处理并发症。这些步骤缺一不可，任何环节疏忽都可能导致严重后果。1妊娠对PNH疾病的影响PNH患者血管内溶血是PNH主要临床特点，患者伴发如贫血、乏力、血红蛋白尿、黄疸、血栓、腹痛、胸痛和肾功能不全等临床表现[6-9]。PNH患者妊娠易加重PNH的病情，表现为溶血程度增加，血栓、感染、出血风险增高；同时，合并PNH的孕妇易出现妊娠并发症，主要表现为流产、早产、子痫前期，对围产儿的影响表现为胎儿生长受限和早产儿相关并发症[10]。在依库珠单抗问世以前，PNH孕产妇死亡率为8%~20%，自然流产率可达45%，超过一半的妊娠发生医源性早产，从而使围产儿死亡率达到10%[6,10-11]。妊娠早期的血栓形成状况与植入不足和胎盘缺血有关，导致反复流产、胎儿生长受限和妊娠期高血压疾病，尤其是早发型子痫前期（<32孕周）。此外，血管内溶血引起的血管内皮功能障碍与血管痉挛和微血栓形成形成恶性循环，导致血栓性微血管病。虽然产后出血似乎与抗凝治疗有关，但亦可能是PNH相关的平滑肌张力障碍引起的宫缩乏力。PNH对母儿妊娠结局的影响为妊娠并发症的发生率和母儿死亡率升高[12-13]。Ray等[13]荟萃分析报告了33例PNH孕妇的妊娠结局。2例女性在妊娠期间发生静脉血栓栓塞，另有2例在产后发生，合并事件发生率为12.1%（95%CI3.4~25.2），其中3例导致死亡。全因死亡率为20.8%（95%CI7.3~39.0）。贫血（发生率72.7%，95%CI56.5~86.3）和血小板减少（发生率27.3%，95%CI13.7~43.5）均很常见，常需输注红细胞或血小板。超过一半（54.8%，95%CI36.1~72.7）的婴儿为早产，平均活产出生体重为2800g。34例报告的分娩中有3例以死亡告终（围产儿死亡率8.8%，95%CI1.9%~23.7%）。deGuibert等[10]报道了法国10家医疗中心25例PNH女性患者的27次妊娠，95%的PNH患者妊娠并发症增加，包括妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、血栓形成等。诊断PNH的中位年龄为21.5岁，妊娠的中位年龄为27岁。这些女性在妊娠期间均未接受依库珠单抗治疗。以需要输注血制品的血细胞减少症为主要表现的孕产妇并发症发生率为95%。2例合并重型再生障碍性贫血（1例为新发，另1例为复发）。妊娠期间未发生血栓事件，但有4例（16%）产后血栓形成，其中2例为致死性（孕产妇死亡率为8%）。多数患者（16例，64%）在妊娠期及产后接受了预防性抗栓治疗。分娩早产率为29%，出生体重低于3kg者占53%。胎儿死亡率为4%。结论是PNH患者的妊娠与孕产妇及胎儿死亡率升高相关。孕产妇死亡与产后血栓形成有关。建议在妊娠期间及产后6周内进行预防性抗凝治疗。崔舒珲等[14]报道了9例妊娠合并PNH患者，6例为经典型，3例合并骨髓衰竭性疾病。孕期接受输血支持/小剂量糖皮质激素或联合治疗者共8例，其中同时行抗凝治疗者4例。8例孕前诊断PNH者中，7例妊娠期病情加重。8例发生妊娠并发症（包括胎儿生长受限7例、妊娠期高血压疾病和早产各4例、血栓和胎儿宫内死亡各1例）。9例患者均存活，其中8例妊娠至分娩，分娩孕周为37周（33~38周）。产后随访50个月（4~92个月），患者病情稳定，子代生长发育未发现异常。妊娠合并PNH与并发症风险显著相关，例如危及生命的血栓形成。近年来，依库珠单抗已投入临床使用，并极大地改变了PNH的治疗格局。Kelly等[15]回顾分析了61例PNH女性患者的75例妊娠数据，孕期均使用依库珠单抗治疗。无孕产妇死亡，3例（4%）胎儿死亡，妊娠早期6例（8%）流产。妊娠期间红细胞输注需求增加，从妊娠前6个月的平均每月0.14U增加到妊娠期间的每月0.92U。有16例妊娠接受了血小板输注。在妊娠早期，54%需要增加依库珠单抗的剂量或使用频率，88%的妊娠使用了低分子肝素。共记录到10例出血事件和2例血栓事件，2例血栓事件均发生在产后期间。22例（29%）分娩为早产。检测了20份脐带血样本中依库珠单抗的存在情况，其中7份样本检测到该药物。共有25名婴儿接受母乳喂养，其中10例检测了母乳中依库珠单抗的存在情况，在这10份母乳样本中均未检测到该药物。结论是依库珠单抗为妊娠期PNH女性带来了获益，表现为胎儿存活率高、孕产妇并发症发生率低。Miyasaka等[16]报告了在日本PNH研究组登记的、接受依库珠单抗治疗的3例PNH妊娠病例，并回顾相关文献的11例接受依库珠单抗治疗的孕妇报告，共14例妊娠病例，其中发生突破性溶血5例，发生子痫前期2例。没有出现血栓并发症、孕产妇或新生儿死亡，也未发现胎儿结构异常。因此，依库珠单抗用于管理妊娠期PNH似乎是安全且有效的。Manning等[9]系统综述和荟萃分析了135例PNH患者的190次妊娠，比较了接受依库珠单抗治疗与未接受该治疗的患者结局。接受依库珠单抗治疗的妊娠共计131次。在使用依库珠单抗的妊娠中，胎儿存活率（82%）高于未使用该药的妊娠（69%）。未接受依库珠单抗的女性中，1例孕产妇死亡，流产（孕24周前）发生的频率是接受治疗者的2倍。宫内死亡（孕≥24周）、孕产妇血栓形成、出血（产前及产后）以及子痫前期在PNH妊娠中发生率较高，但治疗组之间无显著差异。早产（孕<37周）在依库珠单抗组中占32%，在非依库珠单抗组中占44%。结论是依库珠单抗在PNH妊娠患者中使用是安全的，并且能使该人群获益。目前尚缺乏妊娠合并PNH患者终止妊娠的时机及方式的统一观点，可根据PNH病情是否稳定、药物或支持治疗后血三系的维持水平（尤其是血红蛋白和血小板）、是否合并产科并发症、胎儿成熟及宫内情况、血源供给能力以及医院相关学科的诊治水平等多方面因素综合评估来决定分娩的时机及方式。对于病情稳定的妊娠合并PNH患者，Melo等[17-18]建议对于血液学指标正常且临床状况良好的患者在孕34周以上安排其在具备高危产科护理及血液学支持能力的医院进行计划分娩。鉴于阴道分娩的血栓形成风险低于剖宫产，只要条件允许应优先选择阴道分娩。在分娩过程中，除非因严重血小板减少症或低分子肝素治疗时机问题而存在禁忌，否则应始终尝试为患者提供硬膜外麻醉。亦有学者认为，对于PNH患者，剖宫产分娩是预防母体或胎儿并发症的首选方法，但强调在分娩前额外追加1剂依库珠单抗，是预防术后溶血的合适选择[19]。2妊娠管理策略PNH合并妊娠属于高危妊娠，传统治疗时代母胎死亡率高，补体抑制剂问世后显著改善。管理策略的核心是在控制溶血、预防血栓的同时，尽量保障母婴安全，需要从妊娠前的准备、孕期监测与治疗、分娩管理、产后管理几个核心维度来进行考虑。2.1妊娠前准备与风险评估2.1.1妊娠计划PNH患者如果有妊娠计划必须提前进行多学科会诊，包括血液科、产科、遗传咨询等。这时候需要评估病情是否稳定，比如最近6~12个月内有没有严重溶血、血栓事件，乳酸脱氢酶（LDH）水平是否正常，以及血常规情况。2.1.2疾病控制目标理想的妊娠时机是患者在补体抑制剂治疗下，疾病处于稳定状态，LDH水平低于正常值上限的1.5倍，且无明显溶血相关症状[20]。2.1.3疫苗接种计划使用补体抑制剂（如依库珠单抗）的患者，必须在开始治疗前至少2周完成脑膜炎球菌疫苗接种。若情况紧急需立即用药，则应在接种疫苗的同时预防性使用抗生素2周[20]。2.1.4血栓风险评估由于妊娠本身及PNH均为高凝状态，孕前需详细评估既往血栓病史及目前的凝血状态[21]。需个体化评估风险因素：（1）PNH克隆大小：粒细胞PNH克隆比例>50%是公认的主要风险因素。（2）既往血栓史：发生过血栓的患者复发风险极高。（3）疾病活动性/溶血程度：持续溶血、LDH持续升高提示高风险。（4）其他危险因素：手术、创伤、感染、遗传性易栓症等。2.1.5基础治疗是补体抑制剂抗凝治疗不能替代补体抑制治疗。补体抑制剂（如依库珠单抗等）能有效控制溶血、降低血栓风险，是治疗的基石。抗凝通常在补体抑制剂基础上进行。2.2妊娠期间管理2.2.1妊娠期间管理的关键点（1）监测：①定期监测血常规、网织红细胞计数、LDH、肾功能、尿含铁血黄素、PNH克隆大小；其中血常规、网织红细胞计数、LDH等指标要频繁检查，可能每2周1次甚至更密。②超声监测胎儿和血栓情况。③监测疾病转化的迹象，如新发血细胞减少、病态造血、新的细胞遗传学异常。④评估和管理长期治疗（如补体抑制剂）的副反应。（2）血栓预防是重点，低分子肝素应该贯穿整个孕期和产褥期。剂量根据体重增加需要调整。（3）抗补体治疗方面，依库珠单抗在孕期使用的数据显示安全有效。如果患者之前就在用药，通常建议继续使用，特别是血栓高风险的情况。如果没用药，但鉴于妊娠期可能会出现严重溶血，需要立即开始预防性治疗。（4）输血的阈值要调整，保持血红蛋白在较高水平，比如80~100g/L，避免缺氧诱发溶血加重。2.2.2妊娠期间管理分层妊娠期补体激活增强（尤其是孕20周后），PNH患者发生突破性溶血和血栓的风险显著升高[4-5,13,21-31]。管理策略主要依据溶血的严重程度进行分层（表1）。2.2.3妊娠期需关注的问题2.2.3.1血栓防治PNH患者妊娠期血栓风险显著增加，血栓事件是PNH患者妊娠期死亡的主要原因，在妊娠期及产后可发生不同部位的血栓[12-19,22]。反复溶血、溶血释放的血红蛋白过度消耗NO、血小板受到补体攻击后异常活化，是导致PNH血栓形成的主要原因[5]。妊娠期血栓形成除上述原因外，还与妊娠期的高凝状态有关。血栓的发生部位静脉血栓较动脉血栓更为常见，以腹部静脉和颅内静脉常见，下肢静脉较少见[8-11]。虽然抗凝策略尚存一定争议，但大多数指南建议在孕中期开始预防性使用低分子肝素，并持续至产后至少6周[4,20-21]。对于血小板显著减少（如低于30×109/L~40×109/L）的患者，需根据血小板计数调整抗凝方案或暂停抗凝[4]。见表2。2.2.3.2感染预防（1）疫苗接种：在启动补体抑制剂治疗前至少2周，必须完成针对脑膜炎球菌血清型A、C、W、Y和B的疫苗接种（根据当地可用疫苗）。（2）规避感染源：注意个人卫生、避免接触已知感染源、在流感季节避免去人群密集场所等。（3）早期诊断：对发热（尤其≥38℃）或其他感染征象（如寒战、咳嗽咳痰、尿路刺激征、局部红肿热痛等）保持高度警惕。立即进行彻底评估：包括详细病史和体格检查，快速启动诊断流程。特别关注脑膜炎球菌感染可能性，任何发热患者都需紧急排除。经验性抗感染治疗原则：及时、广谱、足量、静脉给药。等待培养结果期间不能延误治疗。使用补体抑制剂的患者必须覆盖脑膜炎球菌，通常需要覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌（包括铜绿假单胞菌）。另外亦要考虑当地流行病学和耐药情况[32]。2.2.3.3铁缺乏关于铁缺乏的原因，主要是由于长期慢性血管内溶血，血红蛋白从尿中排出，导致铁随尿液丢失。孕期由于母体摄入的问题，缺铁会更为加重。正常情况下，铁会被巨噬细胞回收再利用，但血管内溶血时，血红蛋白直接进入血浆，经肾小球滤过后部分形成含铁血黄素随尿排出，造成铁丢失。另外，血红蛋白尿和含铁血黄素尿是铁丢失的直接证据。患者可能因为缺铁导致贫血加重，所以需要监测铁代谢指标如血清铁、铁蛋白等。慢性血红蛋白尿导致铁丢失，需口服或静脉补铁。在治疗原则上，需要分情况处理。对于缺铁的患者，补铁是必要的，但需谨慎。因为补铁后可能产生更多PNH克隆的红细胞，加重溶血。所以补铁时应从小剂量开始，同时密切监测溶血指标[32]。2.3分娩与产后管理2.3.1分娩期管理分娩期管理需要注意选择合适的分娩方式。如果有产科指征或抗凝治疗中，可能需要剖宫产。自然分娩的话要调整肝素使用时间，避免硬膜外麻醉时出血风险。多学科团队必须在场，处理可能的并发症比如大出血或血栓。分娩方式与时机：分娩方式和时机的选择应基于母体和胎儿的综合状况，由多学科团队共同决定。若病情稳定，可期待至足月；若出现严重的产科并发症（如子痫前期）或血液学紧急情况（如严重血小板减少、血栓），则需提前终止妊娠[22-24]。分娩过程应选择综合医院，由经验丰富的产科和麻醉科医生在场，准备好血液制品（红细胞、血小板），积极预防和处理产后出血[19]。2.3.2产后持续治疗产后阶段血栓风险依然很高，肝素要继续用至少6周。抗凝治疗：产后应继续抗凝至少6周。对于存在大PNH克隆（>50%）或有血栓史的患者，可能需要更长期的抗凝治疗[21,25-26]。补体抑制剂：产后不应立即停药，应至少持续应用至分娩后3个月，因为产后仍是血栓高风险期[27]。哺乳期用药的安全性数据不多，依库珠单抗可能分泌到乳汁，但分子量大，婴儿吸收可能有限，但需要谨慎。避孕建议