骨质疏松合并风湿病诊疗指南2023

骨质疏松合并风湿病诊疗指南2023我国目前40岁以上人群原发性骨质疏松患病率约为19.2%，而风湿病作为继发性骨质疏松最常见的病因之一，其合并骨质疏松的患病率显著高于普通人群。基于2021-2023年中国风湿病数据中心（CRDC）的大样本队列研究显示：类风湿关节炎（RA）患者骨质疏松患病率为31.2%~48.7%，病程超过10年的RA患者患病率高达56.3%；系统性红斑狼疮（SLE）患者骨质疏松患病率为21.5%~42.6%，绝经后SLE患者患病率超过50%；中轴型脊柱关节炎（axSpA）/强直性脊柱炎（AS）患者骨质疏松患病率为18.6%~62.1%，病程超过15年且存在韧带骨化的AS患者患病率可达65%以上；其他风湿病如原发性干燥综合征、系统性血管炎、皮肌炎/多发性肌炎合并骨质疏松的患病率也分别达18%~30%。在骨折风险方面，风湿病患者发生脆性骨折的风险是年龄性别匹配健康人群的1.5~3.0倍，其中RA患者髋部骨折风险升高2倍，SLE患者椎体骨折风险升高2.5~4倍，长期使用糖皮质激素（GC）的风湿病患者任何部位脆性骨折风险升高1.5~2.0倍。脆性骨折发生后，风湿病患者1年死亡率可达22%~35%，致残率超过50%，给家庭和社会带来沉重负担。一、发病机制1.1炎症介导的骨代谢紊乱风湿病是慢性系统性炎症性疾病，炎症因子在骨代谢异常中发挥核心作用。活化的免疫细胞可分泌大量促炎因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-17等，这些因子可通过上调核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的表达，抑制骨保护素（OPG）的分泌，使RANKL/OPG比值升高，持续激活破骨细胞，促进骨吸收；同时炎症因子可抑制成骨细胞的增殖分化与功能，减少骨形成，最终打破骨代谢平衡，导致骨量丢失。研究显示，RA患者疾病活动度越高，血清RANKL水平越高，骨密度下降速率越快，DAS28评分每升高1分，腰椎骨密度年下降速率增加0.23个百分点。1.2药物诱导的骨损伤GC是风湿病治疗中最常用的抗炎免疫抑制剂，也是导致继发性骨质疏松最主要的药物因素。研究证实，即使低剂量GC（泼尼松当量5~7.5mg/d）长期使用也会增加骨折风险，当GC每日剂量超过5mg泼尼松当量，使用疗程超过3个月，骨量丢失速率可达每年2%~5%，且前6个月骨丢失速率最快，骨小梁数量减少、骨微结构破坏的风险显著升高。GC诱导骨丢失的机制包括：抑制成骨细胞增殖分化、促进成骨细胞和骨细胞凋亡；减少肠道钙吸收、增加肾脏钙排泄，继发甲状旁腺功能亢进；抑制性腺激素分泌，降低性激素的骨保护作用；改变骨髓微环境，促进破骨细胞活化。除GC外，其他免疫抑制剂也可增加骨丢失风险：雷公藤多苷可抑制性腺功能，导致雌激素、雄激素水平下降，加速骨量丢失；环磷酰胺可导致卵巢功能早衰，绝经前女性患者骨丢失速率升高2~3倍；甲氨蝶呤长期大剂量使用可直接抑制成骨细胞功能，影响骨代谢。1.3疾病本身相关的骨损伤不同风湿病存在特殊的骨损伤机制：AS患者炎症侵蚀韧带附着点，同时脊柱强直后活动减少、承重能力下降，骨重建平衡被打破，出现全身骨量丢失，同时韧带骨化会导致双能X线吸收法（DXA）测量腰椎骨密度时出现假阴性结果，漏诊率可达30%以上；SLE患者可产生抗成骨细胞自身抗体，直接损伤成骨细胞功能，同时血管炎可导致骨组织局部微循环障碍，骨营养供应不足，加重骨丢失；RA的滑膜炎症可直接侵蚀关节软骨和骨组织，导致局部骨破坏和全身骨量丢失，约40%的RA患者在确诊2年内就会出现关节外的全身骨量减少。1.4其他危险因素风湿病患者多合并年龄偏大、女性绝经、体重指数偏低、活动量减少、吸烟饮酒等骨质疏松易感因素，进一步叠加增加骨丢失和骨折风险。二、诊断与风险评估2.1筛查指征推荐所有确诊风湿病患者均需进行骨质疏松筛查，具体时机为：①确诊风湿病时立即筛查；②开始GC治疗前1个月内筛查；③长期使用GC（疗程≥3个月）患者每1~2年复查1次；④已经诊断骨量减少或骨质疏松患者每年复查骨密度。对于存在脆性骨折史、GC每日剂量≥7.5mg泼尼松、病程超过5年、绝经后女性、年龄≥65岁的高风险人群，需缩短筛查间隔至6~12个月。2.2诊断标准本指南采用WHO推荐的骨质疏松诊断标准，基于DXA测量的中轴骨（腰椎1~4、股骨颈、全髋）骨密度结果：T值≥-1.0为骨量正常；-2.5<T值<-1.0为骨量减少；T值≤-2.5诊断为骨质疏松；T值≤-2.5合并1处或多处脆性骨折诊断为严重骨质疏松。特殊人群诊断调整：①axSpA/AS患者：由于腰椎韧带骨化、韧带骨赘形成会导致DXA测量腰椎骨密度结果偏高，假阴性率可达25%~40%，因此推荐优先测量股骨颈和全髋骨密度，必要时采用定量CT（QCT）测量腰椎骨密度，QCT诊断骨质疏松的标准为腰椎骨密度<50mg/cm³，其诊断AS合并骨质疏松的灵敏度显著高于DXA；②对于重度关节畸形、体重过低的风湿病患者，DXA测量结果误差较大，可结合影像学检查、骨转换标志物结果综合诊断。脆性骨折定义：指从站立高度或更低高度跌倒，或日常活动中发生的骨折，一旦发生脆性骨折，无论骨密度结果是否达到骨质疏松诊断标准，即可直接诊断严重骨质疏松。推荐对所有风湿病患者常规进行胸腰椎侧位X线检查，无症状椎体骨折的漏诊率可达60%以上，早期筛查可显著改善预后。2.3风险评估1.骨转换标志物（BTMs）检测：推荐基线检测BTMs，用于辅助诊断、预测骨丢失速率、评估治疗应答，目前临床推荐检测Ⅰ型前胶原N端前肽（P1NP，骨形成标志物）和Ⅰ型胶原C端交联肽（β-CTX，骨吸收标志物），基线BTMs水平升高提示骨转换活跃，骨丢失速率快，骨折风险高。抗骨质疏松治疗后3~6个月复查BTMs，评估治疗应答。2.骨折风险评估：推荐采用中国版FRAX®工具评估患者10年骨折风险，FRAX评分提示10年主要骨质疏松性骨折风险≥20%，或髋部骨折风险≥3%，定义为高骨折风险；存在脆性骨折史、严重骨质疏松（T值≤-3.0合并1个危险因素，或多发脆性骨折）定义为极高骨折风险。需要注意的是，FRAX工具未纳入GC使用剂量、风湿病疾病活动度等危险因素，因此对于活动期风湿病、长期使用中等以上剂量GC的患者，FRAX评分会低估骨折风险，需结合临床情况上调风险分层。3.原发病活动度评估：风湿病疾病活动度直接影响骨丢失速率，因此诊断骨质疏松后需常规评估原发病活动度，如RA采用DAS28评分、AS采用BASDAI评分、SLE采用SLEDAI评分，高疾病活动度提示骨丢失风险升高，需要尽快控制炎症。2.4诊断流程1.采集病史：记录年龄、性别、绝经状态、脆性骨折史、骨质疏松家族史、吸烟饮酒史、GC使用史（剂量、疗程）、原发病病程与活动度；2.行DXA骨密度检测，特殊人群选择QCT补充检测；3.行胸腰椎侧位X线检查，筛查无症状脆性骨折；4.检测BTMs、血清钙磷、碱性磷酸酶、25羟维生素D[25(OH)D]、肝肾功能，采用FRAX评估骨折风险，评估原发病活动度；5.根据结果明确诊断，进行风险分层：低风险（骨量正常，FRAX<20%，无脆性骨折）、中风险（骨量减少，FRAX<20%）、高/极高风险（骨质疏松、或骨量减少FRAX≥20%、或合并脆性骨折）。三、治疗风湿病合并骨质疏松的治疗原则为：早期控制原发病炎症，减少骨丢失的源头因素，结合基础治疗、抗骨质疏松治疗、康复管理，分层干预，降低骨折风险，改善预后。3.1基础治疗1.生活方式干预：推荐维持体重指数（BMI）≥19kg/m²，戒烟限酒，避免过量饮用咖啡（每日咖啡摄入超过400mg）、碳酸饮料，保证每日适量蛋白质摄入（1.0~1.2g/kg体重），多食用富含钙的食物（如牛奶、豆制品、深色蔬菜）。规律运动，推荐每周进行至少3次、每次30分钟的承重运动（快走、慢跑、跳舞）和抗阻运动（哑铃、弹力带训练），运动可刺激骨形成，维持骨密度，降低跌倒风险。针对关节炎症稳定的风湿病患者，个体化运动方案可使腰椎骨密度年下降速率降低0.1~0.3个百分点。同时需采取防跌倒措施，包括改造家居环境（加装扶手、防滑地板）、穿防滑鞋、平衡训练，必要时使用助行器，补充维生素D可降低跌倒风险约20%。2.钙与维生素D补充：钙和维生素D是骨质疏松基础治疗，所有风湿病合并骨质疏松/骨量减少患者均需常规补充。我国营养学会推荐：50岁以下人群每日钙推荐摄入量为800mg，50岁及以上人群为1000~1200mg。我国人群日常膳食钙摄入量约为400mg/d，因此不足部分需补充元素钙，每日元素钙补充总剂量不宜超过2000mg，避免增加肾结石、心血管事件风险。维生素D补充：推荐所有风湿病患者维持血清25(OH)D水平≥30ng/ml（75nmol/L），维生素D每日推荐摄入量为800~1000IU，对于25(OH)D<20ng/ml的维生素D缺乏患者，前3个月给予每日2000~4000IU负荷补充，之后改为维持剂量。对于老年人、合并肾功能不全（eGFR<60ml/min/1.73m²）的患者，推荐选择活性维生素D（骨化三醇0.25~0.5μg/d、阿法骨化醇0.25~1μg/d），不需要肝肾活化，更适合风湿病患者长期使用。3.2原发病治疗慢性炎症是风湿病患者骨丢失的核心驱动因素，因此达标治疗控制原发病活动是减少骨丢失的根本措施。推荐所有活动期风湿病患者按照对应疾病指南达标治疗，尽快达到低疾病活动度或临床缓解。研究证实，控制风湿病活动可使骨转换标志物水平下降30%~50%，骨丢失速率降低50%以上。靶向抗炎药物不仅可控制炎症，还可直接改善骨代谢：meta分析显示，TNF-α抑制剂治疗活动期RA患者12个月，腰椎骨密度增加1.1%，髋部骨密度增加0.6%，而甲氨蝶呤单药治疗组腰椎骨密度下降0.9%，髋部下降0.5%，TNF-α抑制剂可降低RA患者脆性骨折风险约25%；IL-17A抑制剂治疗AS可显著降低骨转换标志物水平，延缓全身骨量丢失。因此对于活动期风湿病合并骨质疏松患者，在无禁忌证的情况下优先选择靶向抗炎药物控制疾病活动。GC的管理：GC是风湿病骨丢失最重要的药物危险因素，因此推荐遵循“最小有效剂量”原则，诱导缓解后尽快减量，尽早停用不必要的GC，避免长期大剂量使用GC。对于必须长期维持GC治疗的患者，维持剂量尽量控制在每日7.5mg泼尼松当量以下。3.3抗骨质疏松药物分层治疗根据风险分层选择治疗方案：①低风险：仅给予基础治疗，每年随访监测骨密度与BTMs；②中风险：给予基础治疗，每6个月监测，若骨转换标志物持续升高、骨密度进行性下降，启动抗骨质疏松药物治疗；③高/极高风险：在基础治疗和原发病治疗基础上，立即启动抗骨质疏松药物治疗。目前临床常用抗骨质疏松药物分类及应用：1.骨吸收抑制剂（高骨折风险一线用药）（1）双膦酸盐：通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，是目前首选的一线抗骨质疏松药物，可降低椎体骨折风险40%~50%，髋部骨折风险约40%。常用方案：阿仑膦酸钠70mg每周1次，晨起空腹服用，饮用200ml白开水，服药后保持站立或坐位至少30分钟，避免进食，减少食管炎不良反应；唑来膦酸5mg每年1次静脉滴注，依从性更好，适合不能耐受口服双膦酸盐、存在胃肠疾病的风湿病患者。禁忌证：eGFR<35ml/min/1.73m²，对双膦酸盐过敏，低钙血症。不良反应：口服主要为胃肠道刺激，静脉给药可出现一过性流感样症状（发热、肌肉酸痛），发生率约10%~15%，多在3天内自行缓解。（2）RANKL抑制剂（地舒单抗）：通过结合RANKL抑制破骨细胞活化，60mg每6个月皮下注射1次，可降低椎体骨折风险68%，非椎体骨折风险20%，髋部骨折风险40%，其增加骨密度的效果优于阿仑膦酸钠，适合不能耐受双膦酸盐、eGFR<35ml/min/1.73m²的肾功能不全患者、老年患者。不良反应轻微，低钙血症风险低于双膦酸盐，下颌骨坏死、非典型股骨骨折发生率与双膦酸盐相当。需要注意的是，地舒单抗停药后会出现骨转换快速反弹，骨密度快速下降，新发椎体骨折风险升高，因此停药后需要序贯双膦酸盐或其他抗骨质疏松药物维持疗效。（3）降钙素：主要作用为缓解骨质疏松骨痛，适合合并急性骨痛、椎体脆性骨折后的短期治疗，一般连续使用不超过3个月，不推荐长期使用。常用方案：鲑降钙素鼻喷剂200IU每日1次，或依降钙素10U每周1次肌肉注射。（4）选择性雌激素受体调节剂（雷洛昔芬）：60mg每日1次口服，可降低绝经后女性椎体骨折风险，适合合并乳腺癌高危风险的绝经后风湿病患者，不良反应为增加静脉血栓风险，因此长期卧床、有血栓病史的患者禁用。2.骨形成促进剂（极高骨折风险首选）特立帕肽（重组人甲状旁腺激素氨基端1-34片段）：20μg每日1次皮下注射，通过促进成骨细胞活性增加骨形成，可降低椎体骨折风险65%，非椎体骨折风险53%，推荐最长使用不超过2年，停药后序贯双膦酸盐维持骨密度。禁忌证：Paget骨病、既往接受过骨骼放射治疗、高钙血症、有骨肉瘤家族史。不良反应轻微，轻度恶心、头晕，多可耐受。3.双重作用药物硬骨抑素抗体（罗莫佐单抗）：通过抑制硬骨抑素发挥促进骨形成、同时抑制骨吸收的双重作用，210mg每4周皮下注射1次，疗程12个月，可快速增加骨密度，降低骨折风险。研究显示，对于糖皮质激素诱导的骨质疏松，罗莫佐单抗治疗12个月后腰椎骨密度增加4.8%，显著高于阿仑膦酸钠的2.4%，降低椎体骨折风险约40%，适合极高骨折风险、糖皮质激素诱导的骨质疏松患者，停药后序贯双膦酸盐维持疗效。3.4特殊类型风湿病合并骨质疏松的治疗1.糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）：GIOP是风湿病最常见的继发性骨质疏松，本指南推荐：无论骨密度结果如何，对于每日使用GC≥5mg泼尼松当量、疗程≥3个月的患者，均需立即启动基础治疗（钙+维生素D）；对于FRAX评估为高骨折风险、T值≤-2.5、合并脆性骨折的患者，立即启动抗骨质疏松药物治疗；一线用药首选双膦酸盐，不能耐受双膦酸盐的患者选择地舒单抗，极高骨折风险患者选择罗莫佐单抗或特立帕肽。研究证实，早期干预GIOP可降低椎体骨折风险约70%。2.强直性脊柱炎合并骨质疏松：AS治疗的核心是控制炎症活动，推荐TNF-α抑制剂或IL-17A抑制剂控制炎症，可显著延缓骨丢失，改善骨密度。抗骨质疏松治疗同一般骨质疏松，由于AS腰椎DXA测量假阴